臨床試驗(yàn)用藥品的中心化管理

黃義昆 毛曉麗 李紅梅 謝 玲 鐘曉燕

廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳州市人民醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室，廣西柳州 545006

試驗(yàn)用藥品是指用于臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)藥物、對(duì)照藥品，對(duì)照藥品包括臨床試驗(yàn)中用于與試驗(yàn)藥物參比對(duì)照的其他研究藥物、已上市藥品或者安慰劑[1]。目前我國藥物臨床試驗(yàn)（GCP）機(jī)構(gòu)對(duì)試驗(yàn)用藥品的管理，一般存在著兩種管理模式：一是試驗(yàn)用藥品存放在臨床各科室的分散式管理模式；二是把試驗(yàn)用藥品存放在GCP中心藥房的集中化（也稱中心化）管理模式。近年來，隨著試驗(yàn)用藥品分散式管理模式的弊端愈加顯現(xiàn)[2-3]，一些GCP機(jī)構(gòu)對(duì)試驗(yàn)用藥品開始采取中心化管理的模式[4-6]。2019年國家藥監(jiān)局頒布的《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理規(guī)定》[7]，要求建立GCP藥房；衛(wèi)健委《關(guān)于印發(fā)重大新藥創(chuàng)新科技重大專項(xiàng)示范性藥物臨床評(píng)價(jià)技術(shù)平臺(tái)建設(shè)課題工作要求的通知》[8]，明確要求承接國家新藥重大專項(xiàng)課題的示范性GCP機(jī)構(gòu)，必須建立GCP中心藥房。建設(shè)GCP中心藥房，由專職的GCP藥師對(duì)試驗(yàn)用藥品實(shí)施專業(yè)的管理。本院結(jié)合試驗(yàn)用藥品實(shí)際管理工作的需要，并參照《臨床研究藥物中心化管理現(xiàn)場(chǎng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)》[9]，近年建成GCP中心藥房，實(shí)現(xiàn)試驗(yàn)用藥品由分散式管理到中心化管理的轉(zhuǎn)變，進(jìn)一步規(guī)范了試驗(yàn)用藥品的管理，取得了較好的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 硬件設(shè)施與人員

1.1 空間條件

隸屬于機(jī)構(gòu)辦公室的GCP中心藥房，專屬建設(shè)總面積接近100 m2，分別設(shè)置有藥品庫、藥品驗(yàn)收間、藥品回收間、發(fā)藥間、辦公室，以及生物樣品處理和儲(chǔ)存間，功能區(qū)各自獨(dú)立。

1.2 設(shè)備及設(shè)施

試驗(yàn)用藥品庫配備有確保達(dá)到陰涼庫標(biāo)準(zhǔn)（低于20 ℃）的空調(diào)系統(tǒng)，2～8 ℃醫(yī)用冰箱、恒溫箱、大功率除濕機(jī)、加濕器，溫濕度監(jiān)控系統(tǒng)，可24 h不間斷連續(xù)記錄溫濕度監(jiān)控情況，并可與藥物管理員的手機(jī)綁定，接收超溫預(yù)警信息，有條件滿足藥物存儲(chǔ)對(duì)溫濕度的要求。生物樣本間配備有低溫離心機(jī)、-80 ℃超低溫冰箱，確保生物樣本處理和儲(chǔ)存符合要求。GCP中心藥房配備有滅火器、安全視頻監(jiān)控系統(tǒng)等，滿足了防火、防盜等的需要。

1.3 人員資質(zhì)

機(jī)構(gòu)辦公室為GCP中心藥房配備2名專職的藥師負(fù)責(zé)管理，1名主管藥師職稱，1名藥師職稱，均接受過多次國家和省級(jí)的GCP培訓(xùn)，并獲得培訓(xùn)證書，有參與過多項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目管理經(jīng)驗(yàn)，熟悉藥物臨床試驗(yàn)各項(xiàng)管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，人員資質(zhì)符合試驗(yàn)用藥品管理要求。

2 管理制度及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

2.1 建立管理制度

GCP中心藥房建成投入使用時(shí)，增加或修訂了《試驗(yàn)用藥品管理制度》《GCP中心藥房管理制度》等多項(xiàng)管理制度或應(yīng)急預(yù)案，以適應(yīng)試驗(yàn)用藥品由分散式管理到中心化管理的轉(zhuǎn)變，在新的集中化管理模式下指導(dǎo)和規(guī)范試驗(yàn)用藥品的管理工作。

2.2 建立標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）

建立試驗(yàn)用藥品管理的SOP，并遵照SOP嚴(yán)格執(zhí)行，是確保管理質(zhì)量的關(guān)鍵。本文制訂了試驗(yàn)用藥品管理的SOP，包含了試驗(yàn)用藥品管理的接收-保存-發(fā)放-使用-回收-返還-銷毀的全過程，以及GCP中心藥房其他管理工作。累計(jì)制定了21項(xiàng)SOP，規(guī)范試驗(yàn)用藥品和GCP中心藥房的管理。

3 管理流程

試驗(yàn)用藥品管理與普通藥品管理的主要區(qū)別是普通藥品管理是一個(gè)開放式的管理，而試驗(yàn)用藥品的管理是閉環(huán)式的管理。試驗(yàn)用藥品的管理流程見圖1。

圖1 試驗(yàn)用藥品的管理流程圖

3.1 試驗(yàn)前啟動(dòng)準(zhǔn)備階段

試驗(yàn)項(xiàng)目立項(xiàng)，GCP中心藥房藥師需要熟悉試驗(yàn)方案，了解本中心是否滿足試驗(yàn)用藥品的儲(chǔ)存條件，必要時(shí)參與試驗(yàn)方案的討論。試驗(yàn)啟動(dòng)時(shí)，機(jī)構(gòu)辦公室秘書通知中心藥房藥師參加啟動(dòng)會(huì)，GCP藥師接受主要研究者的分工授權(quán)，建立藥物管理文件夾，與申辦方聯(lián)系藥物接收的事宜。

3.2 試驗(yàn)進(jìn)行階段

3.2.1 試驗(yàn)用藥品的接收 試驗(yàn)藥物有“僅供臨床試驗(yàn)使用”特殊標(biāo)簽，注明以下內(nèi)容：研究方案名稱、藥物編號(hào)、規(guī)格（具體到最小包裝）、用法用量、儲(chǔ)存條件、批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期、生產(chǎn)廠家、申辦方等內(nèi)容，有藥物運(yùn)送單，并簽名和簽日期，有藥物運(yùn)輸過程的溫度記錄，開箱需記錄開箱時(shí)溫度，拍照留存，并導(dǎo)出運(yùn)送途中連續(xù)溫度記錄，若在藥物運(yùn)送過程超溫，藥物管理員及時(shí)與申辦方溝通處理，并做好記錄。

3.2.2 試驗(yàn)用藥品的儲(chǔ)存保管 依據(jù)試驗(yàn)方案中規(guī)定的試驗(yàn)用藥品的保管溫濕度條件，儲(chǔ)存保管藥品，每天記錄藥庫環(huán)境和儲(chǔ)藥冰箱溫度，從溫濕度監(jiān)控系統(tǒng)中調(diào)出打印連續(xù)溫濕度監(jiān)控記錄，留存?zhèn)洳椤Ｋ幤钒纯剖曳诸惙謪^(qū)存放，制作藥物標(biāo)簽，標(biāo)記項(xiàng)目編號(hào)、藥品名稱、規(guī)格、失效期等，近效期藥物實(shí)施黃牌管理，并與申辦方聯(lián)系及時(shí)更換新批號(hào)藥物，定期（1月）盤點(diǎn)，清點(diǎn)實(shí)物，檢查效期，檢查冰箱和溫濕度監(jiān)控系統(tǒng)是否處于正常工作狀態(tài)。

3.2.3 試驗(yàn)用藥品的發(fā)放 憑試驗(yàn)項(xiàng)目授權(quán)的醫(yī)師開具的處方領(lǐng)藥單進(jìn)行試驗(yàn)用藥品的發(fā)放，內(nèi)容包括臨床試驗(yàn)項(xiàng)目名稱、受試者姓名及編號(hào)、藥物名稱、藥物編號(hào)、數(shù)量、規(guī)格、用法用量、簽字、日期等信息齊全、清晰，發(fā)藥時(shí)核對(duì)處方中的內(nèi)容，雙人核對(duì)，核對(duì)人可以是藥師、護(hù)士或臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）。對(duì)非常溫保管的試驗(yàn)用藥品，在中心藥房轉(zhuǎn)運(yùn)到臨床科室的過程中，需使用專用的低溫藥物轉(zhuǎn)運(yùn)箱，內(nèi)置連續(xù)記錄溫度計(jì)，記錄轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的溫度，確保轉(zhuǎn)運(yùn)溫度在試驗(yàn)方案規(guī)定的試驗(yàn)用藥品保存溫度范圍內(nèi)。

3.2.4 試驗(yàn)用藥品的回收、返還與銷毀 由研究護(hù)士或CRC將剩余的藥物以及已用藥物空包裝等，退回中心藥房，藥師清點(diǎn)、核對(duì)無誤后進(jìn)行回收，并有相關(guān)記錄，聯(lián)系申辦方返還與銷毀，并有完整的返還或銷毀記錄。藥物若在醫(yī)院銷毀，需有申辦方的銷毀授權(quán)書。

3.3 試驗(yàn)結(jié)束階段

試驗(yàn)結(jié)束后，藥師整理項(xiàng)目的試驗(yàn)用藥品文件夾，包括試驗(yàn)用藥品的接收/退回貨運(yùn)單及運(yùn)輸溫度記錄、試驗(yàn)用藥品的交接記錄、試驗(yàn)用藥品的發(fā)放-回收-返還-銷毀記錄、藥品庫存領(lǐng)用登記表、儲(chǔ)存溫濕度記錄表及試驗(yàn)用藥品使用的相關(guān)說明等。藥品資料進(jìn)行整理核對(duì)完整后歸檔至機(jī)構(gòu)辦公室。

4 衛(wèi)星藥房的管理

臨床科室設(shè)立衛(wèi)星藥房，有利于臨床的用藥管理[10-11]。臨床試驗(yàn)科室設(shè)立衛(wèi)星藥房，是試驗(yàn)用藥品中心化管理的有力補(bǔ)充，在不確定時(shí)間的急性用藥、手術(shù)期間（包括手術(shù)前后）用藥、1 d多次用藥、夜間/節(jié)假日用藥，藥物需要在病房臨時(shí)存放。需要配備合格帶鎖的藥柜或冰箱，專人負(fù)責(zé)保管，按照試驗(yàn)方案規(guī)定的試驗(yàn)用藥品儲(chǔ)存條件保管和存儲(chǔ)藥品，記錄儲(chǔ)存溫度，專人負(fù)責(zé)發(fā)放和回收藥品等。

5 質(zhì)量管理

5.1 試驗(yàn)用藥品質(zhì)量管理

GCP中心藥房藥師需嚴(yán)格執(zhí)行和落實(shí)制訂的管理制度和SOP，機(jī)構(gòu)辦公室制訂藥師工作的負(fù)面清單，施行基于SOP的工分制績(jī)效考核。自從GCP中心藥房建立和運(yùn)行一年多來，沒有出現(xiàn)過重大藥品管理質(zhì)量問題，試驗(yàn)用藥品的中心化管理較過去的分散管理，藥品管理的規(guī)范性得到了大大的提高。

5.2 項(xiàng)目質(zhì)量管理

項(xiàng)目的質(zhì)量管理，從項(xiàng)目立項(xiàng)開始，審核試驗(yàn)用藥品以及生物樣本的保管儲(chǔ)存條件，達(dá)不到保管條件的不立項(xiàng)；項(xiàng)目啟動(dòng)后由GCP藥師負(fù)責(zé)藥物的管理，藥物管理的規(guī)范性得到保障，對(duì)住院受試者單劑量發(fā)放試驗(yàn)用藥品，能夠檢查、監(jiān)督每次用藥是否遵從試驗(yàn)方案；對(duì)門診受試者發(fā)放藥物，能夠指導(dǎo)、督促受試者按方案用藥和督促報(bào)告不良事件。針對(duì)一段時(shí)間以來門診受試者用藥依從性不理想，GCP藥師對(duì)提高門診受試者用藥依從性實(shí)施了干預(yù)措施，如加強(qiáng)對(duì)研究者合理管理藥物的培訓(xùn)、密切受試者的聯(lián)系與關(guān)懷，加強(qiáng)CRC督促、指導(dǎo)受試者正確使用藥物等。本機(jī)構(gòu)對(duì)14個(gè)項(xiàng)目的用藥施行了干預(yù)措施，結(jié)果干預(yù)前后低于80%的用藥依從性占比從8.0%下降到1.1%，干預(yù)效果明顯。見表1。

表1 GCP藥師對(duì)門診受試者用藥依從性干預(yù)前后比較

6 討論

臨床試驗(yàn)用藥品的中心化管理，符合當(dāng)前規(guī)范化、高標(biāo)準(zhǔn)管理試驗(yàn)用藥品的要求[12]。GCP藥師全流程直接統(tǒng)一管理試驗(yàn)用藥品，充分發(fā)揮藥師管理藥品的專業(yè)優(yōu)勢(shì)，不但能規(guī)范和提高藥品管理質(zhì)量，而且可以將藥師的工作深深融入到試驗(yàn)項(xiàng)目的質(zhì)量管理當(dāng)中，增強(qiáng)了藥師在臨床試驗(yàn)工作中的地位和作用[13]，臨床試驗(yàn)的整體質(zhì)量也得到了提高。隨著臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的增多，GCP藥房的信息化管理將有助于進(jìn)一步提高試驗(yàn)用藥品的管理質(zhì)量與效率[14-15]，使試驗(yàn)用藥品的管理更趨完善和高效。