血脂異常對乳腺癌患者首次化療后肝功能的影響

李曉爽，馬飛，孫曉瑩，劉暢，郝景宏

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤［1］。隨著乳腺癌早期篩查、診斷以及綜合治療的實施，乳腺癌患者總生存時間逐漸延長?；瘜W(xué)治療是乳腺癌的主要治療方法之一，由于大多數(shù)化療藥物是通過肝臟代謝的，肝臟毒性是最常見的不良反應(yīng)之一［2］。其臨床表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為輕度肝功能異常、嚴(yán)重的中毒性肝炎或暴發(fā)性肝衰竭。肝臟毒性通常是可逆的，但仍可能引起肝纖維化或肝硬化，影響患者預(yù)后。乳腺癌患者血脂異常的發(fā)生率高于健康人［3］。研究表明，血脂異常是乳腺癌患者化療后發(fā)生肝功能異常的獨立危險因素之一［4］。有關(guān)乳腺癌患者血脂異常與化療后肝臟毒性相關(guān)性的研究較少。本研究通過評估首次化療的乳腺癌患者化療前后的血脂、肝功能情況，觀察血脂異常對化療患者肝功能的影響，為臨床提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018 年1 月—2020 年1 月就診于北京市朝陽區(qū)桓興腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科首次接受化療的乳腺癌女性患者為研究對象。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲。（2）經(jīng)組織病理學(xué)確診為浸潤性乳腺癌，需要進(jìn)行化學(xué)治療。（3）無肝轉(zhuǎn)移。（4）無飲酒史、病毒性肝炎史、藥物性肝病史、化學(xué)治療史。（5）首次化療前肝功能正常［丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≤40 U/L］。（6）預(yù)計生存時間≥3個月。（7）化療藥物均為靜脈給藥，同一化療方案完成至少4個周期。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠期。（2）合并嚴(yán)重心肺疾病。（3）合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤。最終納入患者814 例，平均年齡（49.0±10.8）歲。根據(jù)患者首次化療前血脂情況分為血脂異常組（n=456）和血脂正常組（n=358）；根據(jù)首次化療前血脂情況，將化療后出現(xiàn)肝功能異常的患者（n=268）分為混合性血脂異常組（n=16）、非混合性血脂異常組（n=157）和血脂無異常組（n=95），非混合性血脂異常組包括存在血脂異常但不符合混合性血脂異常診斷的患者；根據(jù)患者化療前、后各血脂指標(biāo)變化情況分為血脂不平穩(wěn)組（n=723）和血脂平穩(wěn)組（n=91），血脂不平穩(wěn)指化療后總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高或高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平下降（其中至少發(fā)生一項）。

1.2 研究方法 記錄患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、手術(shù)史、化療方案、聯(lián)用曲妥珠單抗等情況，以及各周期化療時間。采用貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀檢測首次化療前及每周期化療前患者TC、TG、LDL-C、HDL-C 等血脂指標(biāo)以及肝功能指標(biāo)ALT?；颊哂跈z測前3 d 正常進(jìn)食，檢測前1 d 晚上維持禁食10 h，檢測當(dāng)天清晨空腹抽取外周靜脈血。若化療期間肝功能異常，暫停化療并予保肝治療，每5～7 d 評估肝功能情況，待肝功能恢復(fù)正常后繼續(xù)化療?；煼桨浮⒂盟巹┝亢陀梅ň鶇⒖肌吨袊拱﹨f(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》（2019 版）。治療方案包括：（1）AC 方案（蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺）。（2）AC-T 方案（蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺序貫紫杉類）。（3）AT方案（蒽環(huán)類+紫杉類）。（4）單藥T方案（紫杉類）。（5）TC 方案（紫杉類+環(huán)磷酰胺）。（6）TCb 方案（紫杉類+卡鉑）。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識》2014 版［5］選擇ALT 作為肝功能異常的評價指標(biāo)，肝功能不良反應(yīng)分級參照美國國家綜合癌癥網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）的抗腫瘤藥物常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)（The Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）4.0版，分為Ⅰ～Ⅳ級。Ⅰ級：正常值上限（ULN）＜ALT≤3倍ULN；Ⅱ級：3倍ULN＜ALT≤5倍ULN；Ⅲ級：5倍ULN＜ALT≤20倍ULN；Ⅳ級：ALT＞20倍ULN。血脂異常的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］為：（1）TC≥5.18 mmol/L。（2）TG≥3.5 mmol/L。（3）HDL-C≤1.04 mmol/L。（4）LDL-C≥3.37 mmol/L。滿足上述4項中的1項即可診斷為血脂異常?；旌闲匝惓榭崭寡錞C和TG水平同時升高。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，2 組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，2 組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血脂異常組和血脂正常組一般資料及治療方案比較 所有患者首次化療前ALT 均在正常范圍。血脂異常組中 281 例（61.6%）TC 升高，204 例（44.7%）TG 升高，87 例（19.1%）HDL-C 下降，200 例（43.8%）LDL-C 升高；138 例（30.3%）單純一項血脂指標(biāo)異常，318例（69.7%）2項及以上血脂指標(biāo)異常，其中125 例（27.4%）為混合型血脂異常。2 組間年齡、BMI、手術(shù)史、化療方案、聯(lián)合曲妥珠單抗及首次化療前ALT水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。血脂異常組首次化療前TC、TG、LDL-C 水平明顯升高，HDL-C水平明顯降低（P＜0.01），見表1。

2.2 血脂異常組和血脂正常組化療后肝功能情況比較 血脂異常組化療后肝功能異常的發(fā)生率為37.9%（173/456），其中Ⅰ級肝功能異常 166 例（36.4%），Ⅱ級肝功能異常5 例（1.1%），Ⅲ級肝功能異常2例（0.4%）。血脂正常組化療后肝功能異常的發(fā)生率為26.5%（95/358），其中Ⅰ級肝功能異常91例（25.4%），Ⅱ級肝功能異常3 例（0.8%），Ⅲ肝功能異常1 例（0.3%）。2 組均無Ⅳ級肝功能異常發(fā)生。血脂異常組化療后肝功能異常的發(fā)生率較高（χ2=11.807，P＜0.01）。血脂異常組患者出現(xiàn)肝功能異常的時間為2（1，4）個周期后，血脂正常組患者出現(xiàn)肝功能異常的時間為2（1，3）個周期后，2 組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0.638，P＞0.05）。所有肝功能異常的患者經(jīng)保肝治療5～10 d 后肝功能均恢復(fù)正常，無一例因肝功能異常而終止化療。

2.3 混合性血脂異常組、非混合性血脂異常組與血脂無異常組化療后肝功能情況比較 混合性血脂異常組患者化療后ALT水平為76.0（53.5，92.8）U/L，明顯高于非混合性血脂異常組［57.0（48.0，73.0）U/L］及血脂無異常組［56.0（48.0，66.0）U/L］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（H=7.309，P＜0.05），而非混合性血脂異常組與血脂無異常組ALT 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 血脂不平穩(wěn)組和血脂平穩(wěn)組一般資料、治療方案及化療后肝功能結(jié)果的比較 血脂不平穩(wěn)組和血脂平穩(wěn)組年齡、BMI，化療前ALT、TC、TG、LDL-C、HDL-C，手術(shù)史、化療方案、聯(lián)合曲妥珠單抗比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。血脂不平穩(wěn)組化療后ALT水平為28.0（15.0，49.0）U/L，明顯高于血脂平穩(wěn)組 18.0（13.0，47.0）U/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.691，P＜0.05）。

3 討論

研究表明，女性藥物性肝損傷的發(fā)生率高于男性，血脂異常與藥物性肝損傷的發(fā)病顯著相關(guān)［7］。乳腺癌患者絕大多數(shù)為女性，其血脂異常的發(fā)生率高于健康人［3］?；熕幬锉旧砭哂懈闻K毒性，因此乳腺癌化療藥物相關(guān)肝損傷的發(fā)生率較高。目前其機制尚不完全明確，可能與藥物直接損傷肝細(xì)胞、激活免疫反應(yīng)及藥物代謝有關(guān)［8］。

在本研究中，與血脂正常組相比，血脂異常組患者化療后肝功能異常的發(fā)生率較高，而混合型血脂異常的患者可能更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能異常，與Sun 等［9］研究結(jié)果相同。血脂異常影響化療后肝功能的機制尚不完全明確，可能與直接和間接影響有關(guān)。（1）直接影響，即血脂異常時，肝臟無法及時轉(zhuǎn)運脂肪，導(dǎo)致脂肪蓄積在肝細(xì)胞中，直接影響肝功能、破壞肝細(xì)胞，甚至可導(dǎo)致結(jié)締組織增生、肝硬化［10］。（2）間接影響，包括①藥物代謝因素：大多數(shù)化學(xué)治療藥物為細(xì)胞毒性和抗代謝類藥物，本身即可導(dǎo)致肝損傷［11］；血脂異常的患者存在慢性肝損害，導(dǎo)致藥物代謝能力下降，肝臟代償功能減弱，從而加重肝損傷。②氧化應(yīng)激反應(yīng)：血脂異常可增強氧化應(yīng)激，影響慢性炎癥反應(yīng)過程；過量攝入的游離脂肪酸會導(dǎo)致肝細(xì)胞線粒體的氧化超負(fù)荷，產(chǎn)生更多的活性氧。為減少活性氧的產(chǎn)生，解偶聯(lián)蛋白2 代償性表達(dá)增加，此過程消耗了大量的腺苷三磷酸，導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡甚至壞死［12］。③炎性細(xì)胞因子：化療可導(dǎo)致多種細(xì)胞因子釋放增加，如腫瘤壞死因子（TNF）是導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，甚至肝壞死的主要原因之一［13］。LDLC 可以促進(jìn)白細(xì)胞介素（IL）-6 的產(chǎn)生，加重肝臟炎癥反應(yīng)；而混合型血脂異?？赡芡ㄟ^以上多種途徑引起更加嚴(yán)重的肝損害。

Tab.1 Comparison of general data and treatment options between the dyslipidemia group and the normal blood lipid group表1 血脂異常組及血脂正常組一般資料和治療方案比較

Tab.2 Comparison of general condition and treatment plan between the unstable blood lipid group and the stable blood lipid group表2 血脂不平穩(wěn)組和血脂平穩(wěn)組間一般情況及治療方案比較

研究顯示，血脂異常不僅增加乳腺癌患者罹患心血管疾病風(fēng)險，且脂質(zhì)代謝與乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，乳腺癌患者傾向于患有脂代謝紊亂［14-16］。許多乳腺癌患者接受化療后會出現(xiàn)或加重血脂異常［17-18］。本研究也觀察到與血脂平穩(wěn)的患者比較，化療后血脂不平穩(wěn)患者ALT水平更高，說明血脂異常對于肝功能的影響可能貫穿整個化療過程。部分患者在治療后肝功能異?？赏耆孓D(zhuǎn)，但因肝功能異常所導(dǎo)致的化療減量、延遲或終止，會極大影響患者預(yù)后，甚至間接增加腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和死亡的風(fēng)險［19］。嚴(yán)重病例還可能會發(fā)展為黃疸、腹水、凝血異常、肝性腦病,甚至肝功能衰竭，如果不進(jìn)行有效治療，將導(dǎo)致患者死亡［20］。

綜上所述，存在血脂異常的乳腺癌患者化療后更易出現(xiàn)肝功能異常。化療期間應(yīng)常規(guī)監(jiān)測血脂和肝功能，適當(dāng)應(yīng)用藥物調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝并及時保護(hù)肝功能，減少肝損害的發(fā)生，提高患者的臨床獲益。