SGLT2抑制劑在心房顫動發(fā)生中作用的研究進(jìn)展

邵清淼，張濤，劉彤，李廣平△

糖尿病已成為重大公共衛(wèi)生問題。據(jù)統(tǒng)計，2019年全球糖尿病患病率約9.3%，預(yù)計2030年將上升至10.2%，2045年會高達(dá)10.9%［1］。超過三分之一的糖尿病患者來自中國，其中2型糖尿病（T2DM）占糖尿病總數(shù)的98%以上［1］。糖尿病及其并發(fā)癥與心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險和預(yù)后密切相關(guān)。既往研究表明，大部分傳統(tǒng)降糖藥物的降糖作用機(jī)制是胰島素增敏劑或促泌劑，因此不能明顯改善心血管疾病的發(fā)生和預(yù)后，甚至可能增加心血管不良事件的發(fā)生［2］。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2 抑制劑（sodiumglucose cotransporter-2 inhibitors，SGLT2i）作為一種新型T2DM 降糖藥物，通過阻斷腎臟近曲小管上皮細(xì)胞鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）受體，抑制葡萄糖重吸收，促進(jìn)尿糖排泄，從而發(fā)揮降糖作用［3］。SGLT2i除降糖作用外，還具有降血壓、減輕體質(zhì)量、降血尿酸、減輕蛋白尿等效應(yīng)，并對心血管系統(tǒng)具有顯著保護(hù)作用［4-5］。近些年，越來越多的研究關(guān)注SGLT2i 對T2DM 患者或動物模型心房顫動（atrial fibrillation，AF）發(fā)生發(fā)展的影響［6-7］。本文就SGLT2i 對T2DM 患者或動物模型AF 的發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 T2DM與心房顫動

T2DM 不僅是心血管疾病發(fā)生的主要危險因素，而且還增加心血管不良事件及死亡的發(fā)生風(fēng)險［8-9］。T2DM 與 AF 常伴隨存在，兩者互為促動因素［8，10-11］。T2DM 患者會出現(xiàn)胰島素抵抗、動脈粥樣硬化和血管內(nèi)皮功能障礙等代謝性改變，從而促進(jìn)氧化應(yīng)激發(fā)生，引起心房重構(gòu)和電生理改變，增加AF 發(fā)生風(fēng)險［10］。與非 T2DM 患者相比，T2DM 患者AF的發(fā)生風(fēng)險增加34%［12］。此外，T2DM合并AF患者房顫并發(fā)癥（如腦卒中、全身栓塞性疾病及心力衰竭）的發(fā)生風(fēng)險增加［13］。因此，亟需新型降糖藥物來減輕或延緩T2DM患者心房重構(gòu)，從而減少AF及其并發(fā)癥的發(fā)生。

2 SGLT2i對T2DM患者及動物模型AF發(fā)生的影響

SGLT2i 作為一種新型降糖藥，已被證明不僅可以降低T2DM患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險及心血管不良事件發(fā)生率，而且能夠發(fā)揮靶器官保護(hù)作用［14-16］。目前已在我國上市并用于臨床的SGLT2i 有達(dá)格列凈、卡格列凈和恩格列凈3 種。有研究發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈組與安慰劑組AF發(fā)生率無明顯差異［17］。同樣，在針對卡格列凈［15］和恩格列凈［18］的研究中也發(fā)現(xiàn)其用藥組較安慰劑組AF 發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。以上研究只是以AF 發(fā)生作為次要終點事件進(jìn)行的病例對照研究，結(jié)果均顯示SGLT2i 并不能降低AF發(fā)生率。Usman 等［19］通過對 SGLT2i 與 T2DM 患者AF 發(fā)生關(guān)系研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，SGLT2i 與T2DM患者AF 發(fā)生無明顯相關(guān)性（OR=0.61，95%CI：0.31～1.19，P=0.15），其中卡格列凈（OR=1.19，95%CI：0.34～4.11，P=0.79）、恩格列凈（OR=0.60，95%CI：0.17～2.10，P=0.43）、達(dá)格列凈（OR=0.38，95%CI：0.13～1.08，P=0.07）。隨后，Li 等［20］共納入16 項隨機(jī)對照試驗，其中11項研究將AF作為次要終點事件，其余5 項研究是將AF 作為藥物不良反應(yīng)事件觀察的，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，SGLT2i可顯著降低AF 發(fā) 生 風(fēng) 險（RR=0.76，95%CI：0.65～0.90，P=0.001）；亞組分析顯示達(dá)格列凈能夠降低AF和（或）心房撲動（AFL）發(fā)生風(fēng)險（RR=0.73，95%CI：0.60～0.89，P=0.02），然而卡格列凈和恩格列凈并不能降低AF和（或）AFL的發(fā)生，推測達(dá)格列凈可能更易降低T2DM易感人群AF的發(fā)生風(fēng)險。此外，薈萃分析還發(fā)現(xiàn)SGLT2i可以減少心力衰竭的發(fā)生（RR=0.73，95%CI：0.64～0.84，P＜0.001），但回歸分析發(fā)現(xiàn)，心力衰竭的改善與AF 和（或）AFL 發(fā)生率的降低沒有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)（回歸系數(shù)=0.034，P=0.751），考慮SGLT2i 減少AF 和（或）AFL 發(fā)生的作用不能全部歸功于心力衰竭的改善［20］。

Li 等［20］薈萃分析的納入標(biāo)準(zhǔn)為隨機(jī)對照試驗，沒有納入最新發(fā)表的DECLARE-TIMI 58［6］研究。在DECLARE-TIMI 58 研究中，共納入了17 160 例T2DM 患者，包括10 186 例合并心血管疾病高風(fēng)險因素的T2DM 患者和6 974 例已確診心血管疾病的T2DM患者，以AF和（或）AFL作為次要研究終點，研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，達(dá)格列凈能夠降低T2DM患者AF 和（或）AFL 的發(fā)生風(fēng)險（HR=0.81，95%CI：0.68～0.95，P=0.009）。根據(jù)有無陣發(fā) AF 和（或）AFL、動脈粥樣硬化性心血管疾病或心力衰竭病史進(jìn)行的亞組分析顯示，與安慰劑組比較，無論有無陣發(fā)AF和（或）AFL史、合并動脈粥樣硬化性心血管疾病或心力衰竭，達(dá)格列凈均能夠降低T2DM 患者AF和（或）AFL發(fā)生率［6］。同樣，在T2DM動物模型也發(fā)現(xiàn)SGLT2i能夠降低AF發(fā)生率。筆者前期研究結(jié)果提示恩格列凈能夠減輕心房重構(gòu)，改善線粒體功能，降低T2DM大鼠AF發(fā)生率［7］。Usman等［19］薈萃分析研究結(jié)果與上述研究結(jié)果不一致的原因可能是由于其入選的一些研究樣本量較小且隨訪時間較短，從而得出陰性結(jié)果。

此外，SGLT2i 還能夠降低AF 患者不良心血管病事件的發(fā)生。EMPA-REG OUTCOME 研究［21］發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，恩格列凈可降低AF 患者心血管疾病死亡及心力衰竭住院風(fēng)險（HR=0.58，95%CI：0.36～0.92，P=0.021）。

3 SGLT2i降低AF發(fā)生的機(jī)制

目前的觀點認(rèn)為心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)性重構(gòu)是AF產(chǎn)生和持續(xù)的主要機(jī)制。此外，近年研究表明氧化應(yīng)激和炎癥激活在AF 的發(fā)生和維持中發(fā)揮重要作用［22-23］。然而，SGLT2i對T2DM患者AF的作用機(jī)制尚未明確。SGLT2i 對心血管的保護(hù)作用可能獨立于其降糖作用之外［24］。減輕體質(zhì)量、降低糖化血紅蛋白和血壓水平均可以作為SGLT2i 降低AF 和（或）AFL 發(fā)生風(fēng)險的因素。除此之外，SGLT2i 降低AF發(fā)生風(fēng)險的機(jī)制可能還包括平衡心肌細(xì)胞Na+和Ca2+紊亂，改善心房肌細(xì)胞線粒體功能，SGLT2i作為治療AF新方向的潛在作用機(jī)制闡述如下。

3.1 平衡心肌細(xì)胞Na+和Ca2+紊亂 心肌細(xì)胞內(nèi)外間隙中Na+和Ca2+水平的平衡是保證正常心臟收縮和節(jié)律的關(guān)鍵。越來越多證據(jù)表明，AF發(fā)生發(fā)展與心房肌細(xì)胞Ca2+與Na+失調(diào)有關(guān)［25］。Ca2+處理障礙可能促進(jìn)延遲后除極等觸發(fā)活動，導(dǎo)致傳導(dǎo)異常和心房重構(gòu)，從而加速AF的發(fā)生［26］。胞漿內(nèi)Ca2+水平升高可能促進(jìn)炎癥反應(yīng)，加速AF 的形成［27］。當(dāng)缺血、缺氧等外界刺激會使Na+延遲電流增加，然后會反向模式驅(qū)動Na+/Ca2+交換體（NCX），進(jìn)而增加胞漿內(nèi)Ca2+水平［28］。Na+的超載是 AF 發(fā)展的基礎(chǔ)。Na+/H+交換體（NHE）活性上調(diào)可導(dǎo)致Na+超載，誘發(fā)AF［29］。

SGLT2i 能夠促進(jìn)尿糖和尿鈉排泄。Karg 等［30］研究表明達(dá)格列凈顯著降低皮膚中Na+含量。Baartscheer 等［31］報道，恩格列凈能夠在 10 min 內(nèi)顯著降低心室肌細(xì)胞內(nèi)Na+和Ca2+水平，而且不受細(xì)胞外葡萄糖水平影響。Uthman 等［32］研究證實恩格列凈、卡格列凈和達(dá)格列凈均能直接抑制心肌NHE，從而降低胞漿內(nèi) Na+和Ca2+水平。Ye 等［33］研究顯示達(dá)格列凈可增加腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）活性，降低心肌成纖維細(xì)胞中NHE1 的mRNA 表達(dá)。SGLT2i 可能通過阻止NHE 下游信號異常傳導(dǎo)抑制NHE，進(jìn)而減少Na+超載引起的觸發(fā)活動，逆轉(zhuǎn)心房電重構(gòu)。以上研究結(jié)果表明SGLT2i 可能通過直接影響心肌離子通道水平，逆轉(zhuǎn)心房電重構(gòu)，從而降低AF發(fā)生率。

3.2 改善線粒體功能 AF 與線粒體代謝紊亂引起的活性氧（ROS）累積和氧化應(yīng)激增加密切相關(guān)。線粒體功能障礙通過心房肌細(xì)胞的Ca2+信號依賴途徑參與 AF 發(fā)生［34］。Ca2+超載加速 ROS 的產(chǎn)生，隨后，增加的ROS 導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）過度活躍，從而磷酸化蘭尼堿受體2（RyR2）等一些Ca2+處理蛋白，加速鈣離子從肌漿網(wǎng)泄漏，破壞Ca2+穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致Ca2+超載［35］；Ca2+超載進(jìn)一步促進(jìn)線粒體內(nèi)ROS的產(chǎn)生，導(dǎo)致惡性循環(huán)。

AF 與線粒體動力學(xué)異常有關(guān)。線粒體動力學(xué)分為分裂和融合。線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是Ca2+保持穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)，線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)（MAM）在細(xì)胞內(nèi)鈣信號調(diào)節(jié)中起至關(guān)重要的作用。Ca2+信號在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜受到線粒體融合蛋白Mfn2 調(diào)控，引起胞漿內(nèi)Ca2+局部變化。如果缺血、缺氧等急性外界刺激和氧化應(yīng)激持續(xù)存在，線粒體異常分裂和細(xì)胞凋亡會啟動，這可能是預(yù)防AF的一個靶標(biāo)［36］。如果線粒體融合被阻止，物質(zhì)轉(zhuǎn)移無法在線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)間交換，將導(dǎo)致線粒體代謝紊亂［37］。線粒體融合減少或分裂增加會引起與AF相關(guān)的線粒體功能障礙［38］。

SGLT2i具有改善線粒體功能的作用。例如，在對高脂飲食誘發(fā)的代謝綜合征小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，卡格列凈能夠通過改善脂肪組織、脂肪細(xì)胞線粒體功能和脂肪酸氧化從而改善高脂飲食誘發(fā)的肥胖及肥胖相關(guān)的代謝紊亂［39］。Durak 等［40］研究發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈可以抑制線粒體氧化應(yīng)激，逆轉(zhuǎn)心室復(fù)極延長，同時減輕線粒體異常融合和分裂。恩格列凈通過抑制線粒體分裂，減少ROS產(chǎn)生，從而減輕糖尿病心肌微血管損傷［41］。筆者前期的研究結(jié)果表明，恩格列凈能夠改善線粒體呼吸功能，恢復(fù)線粒體膜電位，調(diào)節(jié)線粒體融合、分裂和促進(jìn)線粒體生物合成，減輕心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)，降低 T2DM 大鼠 AF 發(fā)生率［7］。線粒體是ROS產(chǎn)生也是ROS攻擊的雙向靶標(biāo)，針對線粒體氧化應(yīng)激的藥物可能是抗氧化劑治療房顫的重要方向。以上研究結(jié)果表明SGLT2i 可能通過拮抗線粒體氧化應(yīng)激，維持線粒體穩(wěn)態(tài)重構(gòu)，從而改善糖尿病患者的心房重構(gòu)。

3.3 其他方面 Nattel 等［42］研究發(fā)現(xiàn)，心肌纖維化在AF 病理生理過程中起重要作用，而SGLT2i 能夠顯著改善心肌纖維化和心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)［43-44］。此外，Byrne 等［45］研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈能夠降低心肌 NOD樣受體家族含pyrin 結(jié)構(gòu)域蛋白3（NOD-like receptor family, pyrin domain containing protein 3，NLRP3）炎癥小體水平。抑制NLRP3 炎癥小體不僅能夠減少固有免疫細(xì)胞白細(xì)胞介素（IL）-1β 和IL-18的釋放，還能夠抑制心肌肌漿網(wǎng)鈣離子異常釋放和改善心房肥大，從而逆轉(zhuǎn)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)［46］。Sato 等［47］觀察到達(dá)格列凈能夠減少T2DM 患者心外膜脂肪組織，改善全身代謝紊亂，降低AF 發(fā)生率。Cheng 等［48］對高脂飲食誘發(fā)的兔肥胖模型研究發(fā)現(xiàn)肥胖可引起心房重構(gòu)，上調(diào)鈣調(diào)蛋白，加速心肌纖維化，而SGLT2i 可阻止心房重構(gòu)，降低房性心律失常發(fā)生率?？梢奡GLT2i可能通過抗炎、抗纖維化減輕心房重構(gòu)，降低AF發(fā)生率。

4 小結(jié)

SGLT2i最初被認(rèn)為是一類新型降糖藥物，但深入研究后發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越降糖作用。除了降低血壓、減輕體質(zhì)量、降低血尿酸、減輕蛋白尿等作用外，SGLT2i 還具有心血管保護(hù)作用，能夠降低T2DM患者AF發(fā)生風(fēng)險。關(guān)于SGLT2i降低AF的作用是類效應(yīng)，還是不同的SGLT2i 間有差異效應(yīng)，仍需要更多的基礎(chǔ)和臨床研究來證實。