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    SGLT2抑制劑在心房顫動(dòng)發(fā)生中作用的研究進(jìn)展

    2021-12-06 01:22:58邵清淼張濤劉彤李廣平
    天津醫(yī)藥 2021年10期
    關(guān)鍵詞:氧化應(yīng)激研究

    邵清淼,張濤,劉彤,李廣平△

    糖尿病已成為重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。據(jù)統(tǒng)計(jì),2019年全球糖尿病患病率約9.3%,預(yù)計(jì)2030年將上升至10.2%,2045年會(huì)高達(dá)10.9%[1]。超過(guò)三分之一的糖尿病患者來(lái)自中國(guó),其中2型糖尿?。═2DM)占糖尿病總數(shù)的98%以上[1]。糖尿病及其并發(fā)癥與心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后密切相關(guān)。既往研究表明,大部分傳統(tǒng)降糖藥物的降糖作用機(jī)制是胰島素增敏劑或促泌劑,因此不能明顯改善心血管疾病的發(fā)生和預(yù)后,甚至可能增加心血管不良事件的發(fā)生[2]。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑(sodiumglucose cotransporter-2 inhibitors,SGLT2i)作為一種新型T2DM 降糖藥物,通過(guò)阻斷腎臟近曲小管上皮細(xì)胞鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)受體,抑制葡萄糖重吸收,促進(jìn)尿糖排泄,從而發(fā)揮降糖作用[3]。SGLT2i除降糖作用外,還具有降血壓、減輕體質(zhì)量、降血尿酸、減輕蛋白尿等效應(yīng),并對(duì)心血管系統(tǒng)具有顯著保護(hù)作用[4-5]。近些年,越來(lái)越多的研究關(guān)注SGLT2i 對(duì)T2DM 患者或動(dòng)物模型心房顫動(dòng)(atrial fibrillation,AF)發(fā)生發(fā)展的影響[6-7]。本文就SGLT2i 對(duì)T2DM 患者或動(dòng)物模型AF 的發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

    1 T2DM與心房顫動(dòng)

    T2DM 不僅是心血管疾病發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素,而且還增加心血管不良事件及死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。T2DM 與 AF 常伴隨存在,兩者互為促動(dòng)因素[8,10-11]。T2DM 患者會(huì)出現(xiàn)胰島素抵抗、動(dòng)脈粥樣硬化和血管內(nèi)皮功能障礙等代謝性改變,從而促進(jìn)氧化應(yīng)激發(fā)生,引起心房重構(gòu)和電生理改變,增加AF 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。與非 T2DM 患者相比,T2DM 患者AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加34%[12]。此外,T2DM合并AF患者房顫并發(fā)癥(如腦卒中、全身栓塞性疾病及心力衰竭)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[13]。因此,亟需新型降糖藥物來(lái)減輕或延緩T2DM患者心房重構(gòu),從而減少AF及其并發(fā)癥的發(fā)生。

    2 SGLT2i對(duì)T2DM患者及動(dòng)物模型AF發(fā)生的影響

    SGLT2i 作為一種新型降糖藥,已被證明不僅可以降低T2DM患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及心血管不良事件發(fā)生率,而且能夠發(fā)揮靶器官保護(hù)作用[14-16]。目前已在我國(guó)上市并用于臨床的SGLT2i 有達(dá)格列凈、卡格列凈和恩格列凈3 種。有研究發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈組與安慰劑組AF發(fā)生率無(wú)明顯差異[17]。同樣,在針對(duì)卡格列凈[15]和恩格列凈[18]的研究中也發(fā)現(xiàn)其用藥組較安慰劑組AF 發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上研究只是以AF 發(fā)生作為次要終點(diǎn)事件進(jìn)行的病例對(duì)照研究,結(jié)果均顯示SGLT2i 并不能降低AF發(fā)生率。Usman 等[19]通過(guò)對(duì) SGLT2i 與 T2DM 患者AF 發(fā)生關(guān)系研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn),SGLT2i 與T2DM患者AF 發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性(OR=0.61,95%CI:0.31~1.19,P=0.15),其中卡格列凈(OR=1.19,95%CI:0.34~4.11,P=0.79)、恩格列凈(OR=0.60,95%CI:0.17~2.10,P=0.43)、達(dá)格列凈(OR=0.38,95%CI:0.13~1.08,P=0.07)。隨后,Li 等[20]共納入16 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),其中11項(xiàng)研究將AF作為次要終點(diǎn)事件,其余5 項(xiàng)研究是將AF 作為藥物不良反應(yīng)事件觀(guān)察的,結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,SGLT2i可顯著降低AF 發(fā) 生 風(fēng) 險(xiǎn)(RR=0.76,95%CI:0.65~0.90,P=0.001);亞組分析顯示達(dá)格列凈能夠降低AF和(或)心房撲動(dòng)(AFL)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.73,95%CI:0.60~0.89,P=0.02),然而卡格列凈和恩格列凈并不能降低AF和(或)AFL的發(fā)生,推測(cè)達(dá)格列凈可能更易降低T2DM易感人群AF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外,薈萃分析還發(fā)現(xiàn)SGLT2i可以減少心力衰竭的發(fā)生(RR=0.73,95%CI:0.64~0.84,P<0.001),但回歸分析發(fā)現(xiàn),心力衰竭的改善與AF 和(或)AFL 發(fā)生率的降低沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(回歸系數(shù)=0.034,P=0.751),考慮SGLT2i 減少AF 和(或)AFL 發(fā)生的作用不能全部歸功于心力衰竭的改善[20]。

    Li 等[20]薈萃分析的納入標(biāo)準(zhǔn)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),沒(méi)有納入最新發(fā)表的DECLARE-TIMI 58[6]研究。在DECLARE-TIMI 58 研究中,共納入了17 160 例T2DM 患者,包括10 186 例合并心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)因素的T2DM 患者和6 974 例已確診心血管疾病的T2DM患者,以AF和(或)AFL作為次要研究終點(diǎn),研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比,達(dá)格列凈能夠降低T2DM患者AF 和(或)AFL 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.81,95%CI:0.68~0.95,P=0.009)。根據(jù)有無(wú)陣發(fā) AF 和(或)AFL、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病或心力衰竭病史進(jìn)行的亞組分析顯示,與安慰劑組比較,無(wú)論有無(wú)陣發(fā)AF和(或)AFL史、合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病或心力衰竭,達(dá)格列凈均能夠降低T2DM 患者AF和(或)AFL發(fā)生率[6]。同樣,在T2DM動(dòng)物模型也發(fā)現(xiàn)SGLT2i能夠降低AF發(fā)生率。筆者前期研究結(jié)果提示恩格列凈能夠減輕心房重構(gòu),改善線(xiàn)粒體功能,降低T2DM大鼠AF發(fā)生率[7]。Usman等[19]薈萃分析研究結(jié)果與上述研究結(jié)果不一致的原因可能是由于其入選的一些研究樣本量較小且隨訪(fǎng)時(shí)間較短,從而得出陰性結(jié)果。

    此外,SGLT2i 還能夠降低AF 患者不良心血管病事件的發(fā)生。EMPA-REG OUTCOME 研究[21]發(fā)現(xiàn),與安慰劑組相比,恩格列凈可降低AF 患者心血管疾病死亡及心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.58,95%CI:0.36~0.92,P=0.021)。

    3 SGLT2i降低AF發(fā)生的機(jī)制

    目前的觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)性重構(gòu)是AF產(chǎn)生和持續(xù)的主要機(jī)制。此外,近年研究表明氧化應(yīng)激和炎癥激活在A(yíng)F 的發(fā)生和維持中發(fā)揮重要作用[22-23]。然而,SGLT2i對(duì)T2DM患者AF的作用機(jī)制尚未明確。SGLT2i 對(duì)心血管的保護(hù)作用可能獨(dú)立于其降糖作用之外[24]。減輕體質(zhì)量、降低糖化血紅蛋白和血壓水平均可以作為SGLT2i 降低AF 和(或)AFL 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的因素。除此之外,SGLT2i 降低AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制可能還包括平衡心肌細(xì)胞Na+和Ca2+紊亂,改善心房肌細(xì)胞線(xiàn)粒體功能,SGLT2i作為治療AF新方向的潛在作用機(jī)制闡述如下。

    3.1 平衡心肌細(xì)胞Na+和Ca2+紊亂 心肌細(xì)胞內(nèi)外間隙中Na+和Ca2+水平的平衡是保證正常心臟收縮和節(jié)律的關(guān)鍵。越來(lái)越多證據(jù)表明,AF發(fā)生發(fā)展與心房肌細(xì)胞Ca2+與Na+失調(diào)有關(guān)[25]。Ca2+處理障礙可能促進(jìn)延遲后除極等觸發(fā)活動(dòng),導(dǎo)致傳導(dǎo)異常和心房重構(gòu),從而加速AF的發(fā)生[26]。胞漿內(nèi)Ca2+水平升高可能促進(jìn)炎癥反應(yīng),加速AF 的形成[27]。當(dāng)缺血、缺氧等外界刺激會(huì)使Na+延遲電流增加,然后會(huì)反向模式驅(qū)動(dòng)Na+/Ca2+交換體(NCX),進(jìn)而增加胞漿內(nèi)Ca2+水平[28]。Na+的超載是 AF 發(fā)展的基礎(chǔ)。Na+/H+交換體(NHE)活性上調(diào)可導(dǎo)致Na+超載,誘發(fā)AF[29]。

    SGLT2i 能夠促進(jìn)尿糖和尿鈉排泄。Karg 等[30]研究表明達(dá)格列凈顯著降低皮膚中Na+含量。Baartscheer 等[31]報(bào)道,恩格列凈能夠在 10 min 內(nèi)顯著降低心室肌細(xì)胞內(nèi)Na+和Ca2+水平,而且不受細(xì)胞外葡萄糖水平影響。Uthman 等[32]研究證實(shí)恩格列凈、卡格列凈和達(dá)格列凈均能直接抑制心肌NHE,從而降低胞漿內(nèi) Na+和Ca2+水平。Ye 等[33]研究顯示達(dá)格列凈可增加腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)活性,降低心肌成纖維細(xì)胞中NHE1 的mRNA 表達(dá)。SGLT2i 可能通過(guò)阻止NHE 下游信號(hào)異常傳導(dǎo)抑制NHE,進(jìn)而減少Na+超載引起的觸發(fā)活動(dòng),逆轉(zhuǎn)心房電重構(gòu)。以上研究結(jié)果表明SGLT2i 可能通過(guò)直接影響心肌離子通道水平,逆轉(zhuǎn)心房電重構(gòu),從而降低AF發(fā)生率。

    3.2 改善線(xiàn)粒體功能 AF 與線(xiàn)粒體代謝紊亂引起的活性氧(ROS)累積和氧化應(yīng)激增加密切相關(guān)。線(xiàn)粒體功能障礙通過(guò)心房肌細(xì)胞的Ca2+信號(hào)依賴(lài)途徑參與 AF 發(fā)生[34]。Ca2+超載加速 ROS 的產(chǎn)生,隨后,增加的ROS 導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子/鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)過(guò)度活躍,從而磷酸化蘭尼堿受體2(RyR2)等一些Ca2+處理蛋白,加速鈣離子從肌漿網(wǎng)泄漏,破壞Ca2+穩(wěn)態(tài),導(dǎo)致Ca2+超載[35];Ca2+超載進(jìn)一步促進(jìn)線(xiàn)粒體內(nèi)ROS的產(chǎn)生,導(dǎo)致惡性循環(huán)。

    AF 與線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)異常有關(guān)。線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)分為分裂和融合。線(xiàn)粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是Ca2+保持穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ),線(xiàn)粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)(MAM)在細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)調(diào)節(jié)中起至關(guān)重要的作用。Ca2+信號(hào)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜受到線(xiàn)粒體融合蛋白Mfn2 調(diào)控,引起胞漿內(nèi)Ca2+局部變化。如果缺血、缺氧等急性外界刺激和氧化應(yīng)激持續(xù)存在,線(xiàn)粒體異常分裂和細(xì)胞凋亡會(huì)啟動(dòng),這可能是預(yù)防AF的一個(gè)靶標(biāo)[36]。如果線(xiàn)粒體融合被阻止,物質(zhì)轉(zhuǎn)移無(wú)法在線(xiàn)粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)間交換,將導(dǎo)致線(xiàn)粒體代謝紊亂[37]。線(xiàn)粒體融合減少或分裂增加會(huì)引起與AF相關(guān)的線(xiàn)粒體功能障礙[38]。

    SGLT2i具有改善線(xiàn)粒體功能的作用。例如,在對(duì)高脂飲食誘發(fā)的代謝綜合征小鼠模型中發(fā)現(xiàn),卡格列凈能夠通過(guò)改善脂肪組織、脂肪細(xì)胞線(xiàn)粒體功能和脂肪酸氧化從而改善高脂飲食誘發(fā)的肥胖及肥胖相關(guān)的代謝紊亂[39]。Durak 等[40]研究發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈可以抑制線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激,逆轉(zhuǎn)心室復(fù)極延長(zhǎng),同時(shí)減輕線(xiàn)粒體異常融合和分裂。恩格列凈通過(guò)抑制線(xiàn)粒體分裂,減少ROS產(chǎn)生,從而減輕糖尿病心肌微血管損傷[41]。筆者前期的研究結(jié)果表明,恩格列凈能夠改善線(xiàn)粒體呼吸功能,恢復(fù)線(xiàn)粒體膜電位,調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體融合、分裂和促進(jìn)線(xiàn)粒體生物合成,減輕心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu),降低 T2DM 大鼠 AF 發(fā)生率[7]。線(xiàn)粒體是ROS產(chǎn)生也是ROS攻擊的雙向靶標(biāo),針對(duì)線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激的藥物可能是抗氧化劑治療房顫的重要方向。以上研究結(jié)果表明SGLT2i 可能通過(guò)拮抗線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激,維持線(xiàn)粒體穩(wěn)態(tài)重構(gòu),從而改善糖尿病患者的心房重構(gòu)。

    3.3 其他方面 Nattel 等[42]研究發(fā)現(xiàn),心肌纖維化在A(yíng)F 病理生理過(guò)程中起重要作用,而SGLT2i 能夠顯著改善心肌纖維化和心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)[43-44]。此外,Byrne 等[45]研究發(fā)現(xiàn),恩格列凈能夠降低心肌 NOD樣受體家族含pyrin 結(jié)構(gòu)域蛋白3(NOD-like receptor family, pyrin domain containing protein 3,NLRP3)炎癥小體水平。抑制NLRP3 炎癥小體不僅能夠減少固有免疫細(xì)胞白細(xì)胞介素(IL)-1β 和IL-18的釋放,還能夠抑制心肌肌漿網(wǎng)鈣離子異常釋放和改善心房肥大,從而逆轉(zhuǎn)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)[46]。Sato 等[47]觀(guān)察到達(dá)格列凈能夠減少T2DM 患者心外膜脂肪組織,改善全身代謝紊亂,降低AF 發(fā)生率。Cheng 等[48]對(duì)高脂飲食誘發(fā)的兔肥胖模型研究發(fā)現(xiàn)肥胖可引起心房重構(gòu),上調(diào)鈣調(diào)蛋白,加速心肌纖維化,而SGLT2i 可阻止心房重構(gòu),降低房性心律失常發(fā)生率??梢?jiàn)SGLT2i可能通過(guò)抗炎、抗纖維化減輕心房重構(gòu),降低AF發(fā)生率。

    4 小結(jié)

    SGLT2i最初被認(rèn)為是一類(lèi)新型降糖藥物,但深入研究后發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越降糖作用。除了降低血壓、減輕體質(zhì)量、降低血尿酸、減輕蛋白尿等作用外,SGLT2i 還具有心血管保護(hù)作用,能夠降低T2DM患者AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于SGLT2i降低AF的作用是類(lèi)效應(yīng),還是不同的SGLT2i 間有差異效應(yīng),仍需要更多的基礎(chǔ)和臨床研究來(lái)證實(shí)。

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