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    基因重組人卵泡刺激素用于非低反應(yīng)人群卵泡期長(zhǎng)效促排卵方案的療效分析

    2021-10-27 06:17:40潘莉娜黃官友黃永俐許文芳胡竹趙淑云陳卓
    天津醫(yī)藥 2021年10期
    關(guān)鍵詞:差異

    潘莉娜,黃官友,黃永俐,許文芳,胡竹,趙淑云,陳卓

    近年來(lái),隨著體外受精-胚胎移植(IVF-ET)技術(shù)的廣泛應(yīng)用,越來(lái)越多不孕患者從中受益[1]。控制性卵巢刺激(COS)是IVF-ET 過(guò)程中最重要的環(huán)節(jié),而卵泡刺激素(FSH)是最常用的促排卵藥物,基因重組人卵泡刺激素(rFSH)具有穩(wěn)定性高、純度高、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn),廣泛應(yīng)用在COS周期中[2-3]。既往臨床上多使用進(jìn)口rFSH,2015年我國(guó)成功研制生產(chǎn)rFSH 制劑,國(guó)產(chǎn)rFSH 逐漸用于國(guó)內(nèi)輔助生殖領(lǐng)域。但是,國(guó)產(chǎn)rFSH的使用療效尚缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)。本研究分析了國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口2 種rFSH 制劑用于卵泡期長(zhǎng)效促排卵方案的非低反應(yīng)人群的療效及安全性,以期為國(guó)產(chǎn)藥物的研發(fā)和改進(jìn)提供數(shù)據(jù)支持,為臨床行IVF-ET時(shí)用藥選擇提供科學(xué)依據(jù)。

    1 對(duì)象與方法

    1.1 研究對(duì)象 回顧性收集 2019 年1 月1 日—2020 年 8 月30 日在貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心首次行卵泡期長(zhǎng)效促排卵方案體外受精/胞質(zhì)內(nèi)單精子顯微注射技術(shù)(IVF/ICSI)助孕治療的非卵巢低反應(yīng)患者。本研究符合2013年修訂的《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》,所有助孕夫婦均簽署IVF/ICSI方案助孕治療知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)首次進(jìn)行IVF/ICSI 周期。(2)年齡<35 歲。(3)雙側(cè)卵巢結(jié)構(gòu)正常。(4)月經(jīng)周期規(guī)律(IVF 治療前半年月經(jīng)周期21~35 d,月經(jīng)周期波動(dòng)<7 d)。(5)卵巢儲(chǔ)備指標(biāo)基礎(chǔ)FSH<10 IU/L,基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)(AFC)≥7 個(gè)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)混合使用國(guó)產(chǎn)及進(jìn)口rFSH。(2)未取卵的促排周期、行胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)(PGT)的周期、全卵或部分卵子冷凍的促排周期。(3)合并多囊卵巢綜合征、月經(jīng)不調(diào)者。(4)合并明顯影響胚胎著床因素(如子宮畸形、宮腔中重度粘連術(shù)后等)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、經(jīng)手術(shù)診斷的子宮內(nèi)膜異位癥(含單側(cè)/雙側(cè)卵巢巧克力囊腫)。(5)既往有盆腔結(jié)核、葡萄胎妊娠史、盆腔交界性或惡性腫瘤史。將納入的507 個(gè)促排周期根據(jù)使用rFSH 制劑來(lái)源分為國(guó)產(chǎn)rFSH 組(267 個(gè)周期)和進(jìn)口rFSH 組(240 個(gè)周期)。國(guó)產(chǎn)rFSH 組在COS 全程使用國(guó)產(chǎn)rFSH 制劑(金塞恒,金賽藥業(yè),中國(guó))行卵巢刺激,進(jìn)口rFSH組患者COS全程使用進(jìn)口rFSH制劑(果納芬,默克雪蘭諾,瑞士)行卵巢刺激。2組間年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、不孕類型、不孕年限、不孕因素、基礎(chǔ)FSH及基礎(chǔ)AFC比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

    1.2 COS 方案 所有患者均使用卵泡期長(zhǎng)效促排卵方案。在月經(jīng)來(lái)潮 2~4 d 進(jìn)行降調(diào)節(jié),30~40 d 后復(fù)查 B 超及性激素,了解是否達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn),即促黃體生成素(LH)<5 IU/L,雌二醇(E2)<183.5 pmol/L,子宮內(nèi)膜厚度<5 mm,卵泡直徑<6 mm[5]。達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)后根據(jù)患者年齡、BMI、基礎(chǔ)性激素水平、啟動(dòng)日性激素水平及AFC 決定啟動(dòng)劑量(75~300 IU/d)。應(yīng)用rFSH行COS,適時(shí)行陰道B超及性激素檢查監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況,根據(jù)監(jiān)測(cè)日卵泡大小及性激素水平對(duì)rFSH用量進(jìn)行適當(dāng)增減或添加rLH-α(樂(lè)芮,默克雪蘭諾,意大利)直至HCG注射日。達(dá)到注射標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)晚,注射重組人絨毛膜促性腺激素(艾澤,默克雪蘭諾,意大利)250 μg,注射后34~36 h行經(jīng)陰道B超引導(dǎo)下取卵術(shù)。根據(jù)患者獲卵數(shù)、B超下子宮內(nèi)膜厚度及形態(tài)、人絨毛膜促性腺激素(HCG)日E2及孕酮(P)水平、胚胎質(zhì)量等決定是否行卵裂期或囊胚期胚胎移植。行鮮胚移植患者于取卵日起肌內(nèi)注射黃體酮注射液(浙江仙琚制藥,中國(guó))40 mg 及口服地屈孕酮片(達(dá)芙通,雅培,荷蘭)20 mg 行黃體支持;未行鮮胚移植患者將所有可用胚胎予以凍存。

    1.3 胚胎解凍移植 取卵術(shù)后,未行鮮胚移植或移植后未獲得活產(chǎn)且有凍胚的部分患者返院行胚胎解凍移植。移植周期內(nèi)膜準(zhǔn)備方案如下:(1)激素替代周期?;颊哂谠陆?jīng)周期第2~3 d口服雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片(芬嗎通,雅培,荷蘭)2~4 mg/d。1周后B超監(jiān)測(cè)患者子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)情況,酌情增加芬嗎通口服劑量或改變給藥方式(改為經(jīng)陰道放置)。雌激素作用≥9 d時(shí)監(jiān)測(cè)P水平,當(dāng)P≤3.18 nmol/L時(shí)進(jìn)行內(nèi)膜轉(zhuǎn)化:黃體酮注射液40 mg 肌內(nèi)注射或黃體酮陰道緩釋凝膠(雪諾同,默克雪蘭諾,瑞士)陰道給藥及地屈孕酮片2次/d口服,20 mg/次,第4天行卵裂期胚胎移植,第6天行囊胚移植。(2)自然周期。于月經(jīng)周期第10 天開(kāi)始,B 超監(jiān)測(cè)患者的卵泡發(fā)育,結(jié)合卵泡發(fā)育情況和性激素水平,當(dāng)LH 峰出現(xiàn)后24~36 h或B超監(jiān)測(cè)至排卵當(dāng)日進(jìn)行內(nèi)膜轉(zhuǎn)化。給予患者地屈孕酮片2 次/d 口服,20 mg/次,在其排卵后第3 天行卵裂期胚胎移植,第5 天行囊胚期胚胎移植。(3)降調(diào)節(jié)-激素替代周期。于患者月經(jīng)來(lái)潮2~3 d 時(shí),注射促性腺激素釋放激素類似物(GnRH-α)3.75 mg,28~30 d后B超檢測(cè)其卵巢狀態(tài),了解有無(wú)囊腫或輸卵管積水情況,無(wú)異常則開(kāi)始激素替代。

    1.4 觀察指標(biāo)及計(jì)算方法 (1)平均獲卵數(shù)、促性腺激素(Gn)使用天數(shù)、Gn總量、D3優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)囊胚數(shù)等。(2)成熟卵率,即減數(shù)分裂中Ⅱ期(MⅡ)卵率(%)=ICSI周期MⅡ卵子總數(shù)/ICSI周期獲卵總數(shù)×100%;正常受精率,IVF正常受精率(%)=[正常受精數(shù)(2PN)+受精后雙極體數(shù)(2PB)]/受精卵子數(shù)×100%;ICSI 正常受精率(%)=(2PN+2PB)/MⅡ卵子數(shù)×100%。于胚胎移植后28~30 d 行陰道B 超監(jiān)測(cè),見(jiàn)孕囊者即為臨床妊娠。臨床妊娠患者繼續(xù)給予黃體支持至孕10~12 周,孕12 周前各種非人為因素的妊娠終止則視為早期自然流產(chǎn),孕12~28周非人為因素的妊娠終止為晚期流產(chǎn)。新鮮及解凍移植周期臨床妊娠率(%)=(新鮮及解凍周期妊娠例數(shù)/新鮮及解凍移植周期數(shù))×100%;新鮮及解凍移植周期活產(chǎn)率(%)=(新鮮及解凍周期活產(chǎn)分娩數(shù)/新鮮及解凍移植周期數(shù))×100%;一次COS 累積活產(chǎn)率(%)=(經(jīng)過(guò)鮮胚和凍胚移植后獲得首次活產(chǎn)的患者數(shù)/一次COS數(shù))×100%。

    Tab.1 Comparison of general data between the two groups表1 2組患者一般資料比較

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,組間比較采用t檢驗(yàn);非正態(tài)分布資料用中位數(shù)和四分位數(shù)[M(P25,P75)]表示,組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 2 組患者COS 數(shù)據(jù)比較 2 組患者啟動(dòng)日性激素(FSH、LH、E2)、Gn 啟始劑量、Gn 使用天數(shù)、Gn 總量、平均獲卵數(shù)及取消移植率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);HCG注射日,國(guó)產(chǎn)rFSH組E2水平低于進(jìn)口 rFSH 組(P<0.05),2 組 LH 和 P 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表2。

    2.2 2組患者取卵后卵母細(xì)胞受精及胚胎發(fā)育情況比較 2 組受精方式、MⅡ卵數(shù)、IVF 正常受精率、ICSI 正常受精率、D3 優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)囊胚數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表3。

    2.3 2 組患者鮮胚移植后臨床結(jié)局比較 2 組患者共進(jìn)行了317 個(gè)鮮胚移植周期,其中國(guó)產(chǎn)rFSH 組172個(gè)周期,進(jìn)口rFSH組145個(gè)周期。2組移植日內(nèi)膜厚度、新鮮移植胚胎數(shù)、新鮮胚胎移植著床率、新鮮胚胎移植周期臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率、晚期流產(chǎn)率、持續(xù)妊娠率、新鮮移植周期活產(chǎn)率、單胎活產(chǎn)率及雙胎活產(chǎn)率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表4。截至2020年08月30日,2組共86個(gè)新鮮周期獲得活產(chǎn),共分娩118 個(gè)新生兒,其中國(guó)產(chǎn)rFSH組47 個(gè)活產(chǎn)分娩(67 個(gè)新生兒),進(jìn)口rFSH 組39 個(gè)活產(chǎn)分娩(51個(gè)新生兒)。新生兒均未見(jiàn)先天畸形,2組新生兒胎齡及單胎出生體質(zhì)量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表5。

    2.4 2組胚胎解凍移植后臨床結(jié)局及一次COS累計(jì)活產(chǎn)率比較 截至統(tǒng)計(jì)日,共有306個(gè)移植周期,其中國(guó)產(chǎn) rFSH 組 158 個(gè)周期,進(jìn)口 rFSH 組 148 個(gè)周期。2 組全胚冷凍后解凍周期比例、解凍胚胎移植類型、卵裂期/囊胚期胚胎移植比例、卵裂期/囊胚期移植胚胎數(shù)、卵裂期/囊胚期移植胚胎優(yōu)胚率、凍融移植周期臨床妊娠率、全部胚胎冷凍后首次移植臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率、宮外孕率、晚期流產(chǎn)率、持續(xù)妊娠率、凍融移植周期活產(chǎn)率、單胎活產(chǎn)率及雙胎活產(chǎn)率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表6。2組共獲得活產(chǎn)分娩56 次(共78 個(gè)新生兒,其中國(guó)產(chǎn)rFSH 組 38 個(gè),進(jìn)口 rFSH 組 40 個(gè))。所有新生兒均未見(jiàn)先天畸形,2 組新生兒胎齡及單胎出生體質(zhì)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表7。2 組患者經(jīng)一次COS 治療后獲得首次分娩142 例,其中國(guó)產(chǎn)rFSH組75例,進(jìn)口rFSH組67例,2組一次COS后累積活產(chǎn)率(χ2=0.002,P>0.05)、單胎活產(chǎn)及雙胎活產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表8。

    Tab.2 Comparison of the emission promoting indicators between the two groups of patients表2 2組患者促排指標(biāo)比較

    Tab.3 Comparison of oocyte fertilization and embryo development after oocyte retrieval between the two groups of patients表3 2組患者取卵后卵母細(xì)胞受精及胚胎發(fā)育情況比較

    Tab.4 Comparison of fresh transplantation cycle and clinical outcome between the two groups of patients表4 2組患者新鮮移植周期及臨床結(jié)局指標(biāo)比較比較

    Tab.5 Comparison of the gestational age and body weight of neonates between the two groups of patients表5 2組鮮胚移植分娩新生兒胎齡及體質(zhì)量比較

    3 討論

    FSH是卵泡生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中不可或缺的性激素之一,對(duì)于女性生殖具有極其重要的作用,其在生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域中廣泛應(yīng)用于排卵障礙患者的誘導(dǎo)排卵和(或)行輔助生殖技術(shù)患者的卵巢刺激治療中。在國(guó)產(chǎn)rFSH 問(wèn)世以前,國(guó)內(nèi)可用的rFSH 均由國(guó)外進(jìn)口。2015 年,國(guó)產(chǎn)rFSH 正式上市,作為一線促排卵藥,國(guó)產(chǎn)rFSH的療效也逐漸被國(guó)內(nèi)各生殖中心探討與研究。周遠(yuǎn)征等[6]展開(kāi)了國(guó)產(chǎn)rFSH 和進(jìn)口rFSH對(duì)世界衛(wèi)生組織(WHO)Ⅱ型排卵障礙患者的一項(xiàng)多中心、盲法、隨機(jī)、對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn),納入534例行門(mén)診誘導(dǎo)排卵后指導(dǎo)同房或?qū)m腔內(nèi)人工授精患者,結(jié)果顯示國(guó)產(chǎn)rFSH 促排卵治療有效、安全、經(jīng)濟(jì)。莊麗麗等[7]對(duì)1 284 例標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)方案患者的IVF/ICSI 周期進(jìn)行回顧性研究,發(fā)現(xiàn)在卵巢儲(chǔ)備正常及高反應(yīng)的患者中使用國(guó)產(chǎn)rFSH 的臨床妊娠結(jié)局不劣于進(jìn)口rFSH,國(guó)產(chǎn)rFSH 能達(dá)到良好的結(jié)局,且各批次間藥物穩(wěn)定性好。

    本研究排除了可能影響助孕療效的合并癥及重復(fù)COS 周期等混雜因素的干擾[8],最大限度保證研究對(duì)象均一性。既往研究表明,卵泡期長(zhǎng)效促排卵方案卵泡的募集和同步化良好,較其他方案能獲得均一性更好的卵泡,提高獲卵率及胚胎著床率,改善子宮內(nèi)膜容受性,提高臨床妊娠率[9-11]。然而,國(guó)產(chǎn)rFSH 與進(jìn)口rFSH 應(yīng)用于卵泡期長(zhǎng)效促排卵方案中療效是否有差異,國(guó)內(nèi)僅見(jiàn)1 篇報(bào)道,樣本量較?。?2]。因此,本研究通過(guò)比較在非低反應(yīng)人群中卵泡期長(zhǎng)效GnRH-α降調(diào)節(jié)方案使用國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口兩種不同rFSH制劑的臨床結(jié)局,未活產(chǎn)患者繼續(xù)行移植周期,隨訪至患者活產(chǎn),計(jì)算累積妊娠率及活產(chǎn)率,進(jìn)一步為該方案的臨床用藥選擇及安全性提供依據(jù)。

    Tab.6 Comparison of thawing transplantation and clinical outcomes between the two groups of patients表6 2組患者胚胎解凍移植情況及臨床結(jié)局比較

    Tab.8 Comparison of live birth rate after one time of COS between two groups of patients表8 2組一次COS后活產(chǎn)率比較 [例(%)]

    本研究結(jié)果顯示,COS過(guò)程中,2組患者的Gn啟始劑量、Gn用量、Gn使用天數(shù)及HCG注射日LH和P水平等指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HCG 注射日E2值國(guó)產(chǎn)rFSH組略低于進(jìn)口rFSH,但2組患者獲卵數(shù)相當(dāng),且最終2 組之間MⅡ卵數(shù)、D3 優(yōu)胚數(shù)、優(yōu)質(zhì)囊胚數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HCG 注射日E2水平是預(yù)測(cè)患者取卵后發(fā)生卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)的指標(biāo)之一[13],在2 組最終獲卵數(shù)及胚胎數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義的前提下,HCG 日相對(duì)略低的雌激素水平可一定程度上降低中重度OHSS 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),增加鮮胚移植率。在臨床結(jié)局方面,2 組行新鮮移植的患者結(jié)局良好,且各方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義??梢?jiàn)2 種rFSH 在妊娠結(jié)局方面可獲得等價(jià)效果。值得注意的是,本研究中2 組患者的胚胎取消移植率均較高,主要原因均為臨床常見(jiàn)的因素,如為預(yù)防OHSS、HCG 日孕酮水平升高等;也可能與本研究人群年輕、卵巢儲(chǔ)備良好有關(guān)。提示在日常卵巢刺激過(guò)程中,應(yīng)更注意啟動(dòng)劑量的控制并準(zhǔn)確調(diào)整用藥劑量,以進(jìn)一步降低HCG 日的孕酮水平,平衡目標(biāo)獲卵數(shù),增加該類患者的新鮮移植比例,減少患者治療周期及費(fèi)用?;颊咝信咛ソ鈨鲆浦?,在解凍胚胎移植類型的構(gòu)成比方面,2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組均100%復(fù)蘇,2組患者的凍融移植周期臨床妊娠率、全部胚胎冷凍后首次FET 臨床妊娠率、流產(chǎn)率、新生兒胎齡及單胎出生新生兒體質(zhì)量等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。截至2020年8月30日,仍有部分患者尚未返回中心行解凍胚胎移植,2 組患者至截至日期的一次COS累積活產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    國(guó)產(chǎn)rFSH 已被越來(lái)越多的生殖中心應(yīng)用于臨床,但其更廣泛的應(yīng)用依賴臨床療效和患者依從性,臨床使用中仍建議進(jìn)一步改善國(guó)產(chǎn)rFSH 注射方式[14],方便患者自行注射。筆者認(rèn)為,在非低反應(yīng)人群中使用國(guó)產(chǎn)rFSH 進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)卵泡期長(zhǎng)效促排卵方案,患者的卵巢反應(yīng)、胚胎形成情況以及臨床妊娠結(jié)局與進(jìn)口rFSH效果相當(dāng),國(guó)產(chǎn)rFSH可作為IVF卵巢刺激的常規(guī)選擇之一,可同樣獲得良好的臨床結(jié)局,安全可靠。

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