利拉魯肽注射液對2型糖尿病患者血糖的改善及對炎癥因子和微循環(huán)的影響

周廣舉 楊艷 彭雅茗 崔佳樂 李宜臻 王艷 彭茜 劉蓮

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,四川 南充 637000)

糖尿病是多發(fā)病、常見病。2型糖尿病占糖尿病總數(shù)的90%～95%，其特點是從以胰島素抵抗為主伴胰島素進(jìn)行性分泌不足到以胰島素進(jìn)行性分泌不足為主伴胰島素抵抗[1-2]。引發(fā)2型糖尿病的因素較多，包括環(huán)境、遺傳、飲食習(xí)慣及生理老化等，均存在一定的相關(guān)性[3]。利拉魯肽作為胰高血糖素樣肽-1類藥物，是臨床治療2型糖尿病的新型藥物之一，能夠抑制胰高血糖素分泌，促進(jìn)胰島素分泌，對人體血糖穩(wěn)態(tài)具有顯著的調(diào)節(jié)作用[4]。有相關(guān)研究證明，利拉魯肽對胰島β細(xì)胞功能具有一定的修復(fù)作用，同時可降低發(fā)生低血糖的風(fēng)險，并可減輕體重[5]。本研究探討2型糖尿病患者應(yīng)用利拉魯肽注射液，并分析其藥理作用，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為前瞻性、隨機(jī)、標(biāo)準(zhǔn)治療對照的非劣效性臨床試驗，納入2016年3月～2019年2月我院診斷為2型糖尿病患者190例，隨機(jī)分為對照組與觀察組，每組各95例。在研究過程中，觀察組失訪2人，因血糖控制不佳，改用胰島素控制者3人，最終90人納入后續(xù)分析。對照組失訪1人，因血糖控制不佳，改用胰島素控制者4人，最終90人納入后續(xù)分析(圖1)。所有納入患者中，男性100例(55.6%)，女性80例(44.4%)。2型糖尿病平均病程(10.28±3.19)年。兩組年齡、性別、2型糖尿病病程、合并癥等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

圖1 參與者選擇流程圖Figure 1 Flow chart of participants

表1 兩組一般資料比較Table 1 Baseline data of patients

1.2 診斷及納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)WHO糖尿病專家委員會的建議，2型糖尿病被定義為：有2型糖尿病的臨床癥狀，伴有隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L,或者OGTT試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L。主要的納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18歲以上。②研究開始前90天內(nèi)未應(yīng)用胰島素。③治療依從性良好的患者。④ECOG評分0～1分。⑤同意參加此次研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對本研究所應(yīng)用的任一藥物存在禁忌癥或不耐受。②伴有尚未有效控制的高血壓、高脂血癥、慢性腎臟病、長期激素治療，以及其他影響研究干預(yù)的合并疾病。③需要全身治療的感染性疾病。④孕期及哺乳期。⑤嚴(yán)重精神疾病。⑥不同意參加本研究或未簽署知情同意。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.3 樣本量計算 基于既往的文獻(xiàn)，二甲雙胍治療2型糖尿病后，糖化血紅蛋白改變量為1.61%[6]，因此，我們采用1.61%作為對照組均值，0.20%作為對照組標(biāo)準(zhǔn)差。我們預(yù)先認(rèn)為觀察組療效不低于對照組，因此，同樣采用1.61%和0.20%作為觀察組均值和標(biāo)準(zhǔn)差。采用單側(cè)0.025作為檢驗水準(zhǔn)，0.90作為檢驗效能，非劣效性界值設(shè)定為0.1。估計失訪率約為10%。組間樣本比例為1∶1。計算得到樣本量為190例，試驗組和對照組各95例。計算采用nQuery 8(version 8.6.1.0,Statistical Solutions Ltd.Ireland)。

1.4 隨機(jī)化分組 本研究在研究開始前進(jìn)行隨機(jī)化分組，以1：1的比例進(jìn)行分層區(qū)隨機(jī)化分組，基于性別進(jìn)行分層。合格的患者納入研究后根據(jù)入組時間順序分配分組。分組由獨立的統(tǒng)計分析人員進(jìn)行。由于兩組間治療給藥方式不同，無法進(jìn)行盲法。因此，分組完成后立即由主治醫(yī)師告知患者治療措施及相應(yīng)的不良反應(yīng)。隨機(jī)化采用R V3.5.2(R Foundation for Statistical Computing)以及blockrand包進(jìn)行。

1.5 治療方法 觀察組主要給予利拉魯肽注射液(諾和諾德，規(guī)格：3 mL:18 mg)。睡前皮下注射給藥，初始皮下注射劑量為0.6 mg/d,若血糖控制不理想，增加劑量至1.2 mg/d,每日最大劑量不超過1.8 mg[7]。對照組主要給予二甲雙胍緩釋片(上藥信誼，規(guī)格：0.5 g/片)，服用劑量為0.5 g/次，tid,于早、中、晚餐后口服給藥，若血糖控制不理想，增加劑量至1.0 g/次，2次/d。治療持續(xù)3個月，同時建議患者進(jìn)行飲食控制，并進(jìn)行適當(dāng)運動。

1.6 結(jié)局 主要觀察結(jié)局指標(biāo)為治療前后糖化血紅蛋白(HbA1C)改變情況。次要觀察結(jié)局指標(biāo)：①餐后2小時血糖(2 h PG)。②血清C反應(yīng)蛋白(CRP)。③血清腫瘤壞死因子(TNF-α)。④血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)。⑤血沉。⑥血漿黏度。⑦低切變率全血黏度。⑧高切變率全血黏度。并且記錄患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。血糖檢測采用葡萄糖氧化酶法，采用同一血糖檢測儀器。血清CRP水平采用免疫比濁法試劑盒檢測(上海申能)，血清TNF-α、IL-6水平采用酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒檢測(Cenzyme)。血沉、血漿黏度、高、低切變率下全血黏度等血液流變學(xué)指標(biāo)采用同一自動生化儀檢測。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組血清炎性因子水平比較 治療前，兩組血清炎性因子CRP、TNF-α及IL-6比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清炎癥因子CRP、TNF-α以及IL-6均明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 治療前后兩組血清炎性因子水平對比Table 2 Comparison of serum inflammatory factor levels between the two groups

2.2 兩組患者血糖水平比較 治療前，兩組血糖水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血糖FPG、2 h PG以及HbA1C均明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者血糖狀況對比Table 3 Comparison of the levels of blood glucose between the two groups

2.3 兩組微循環(huán)比較 治療前，兩組微循環(huán)水平低切、高切、血漿粘度、血沉比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組低切、高切、血漿粘度、血沉均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組微循環(huán)水平對比Table 4 Comparison of microcirculation between the two groups

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 用藥后，對照組和觀察組發(fā)生惡心嘔吐、腹痛腹瀉、過敏反應(yīng)、頭暈頭痛等不良反應(yīng)情況無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，見表5。

表5 對照組和研究組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(×10-2)]Table 5 Comparison of adverse reactions between the two groups/case

3 討論

最新研究表明，我國2型糖尿病患者的β細(xì)胞功能以每年2%～5%的速度下降，并且發(fā)現(xiàn)多項因素影響著β細(xì)胞功能的進(jìn)展[8]。因此，必須對2型糖尿病進(jìn)行有效的治療，否則機(jī)體若長期處于高血糖狀態(tài)，身體的各個組織器官比如腎臟、眼底、神經(jīng)、心臟和血管等就會逐漸出現(xiàn)慢性損害，引發(fā)器官功能障礙，最終導(dǎo)致機(jī)體致殘致死[9-10]。事實上，我國糖尿病的血糖達(dá)標(biāo)率不足1/3[11]，優(yōu)化血糖管理面臨巨大挑戰(zhàn)。

胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)，屬于一種腸促胰素，是由腸道L細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性多肽，其生理作用主要包括刺激β細(xì)胞葡萄糖介導(dǎo)的胰島素合成與分泌、抑制胰高血糖素的分泌。但人體內(nèi)的天然GLP-1很快被二肽基肽酶-4(DPP-4)在短時間內(nèi)迅速降解而失去活性。因此，不能在臨床中直接應(yīng)用。而利拉魯肽屬于人體胰高血糖素樣肽-1類似物，為近年新上市2型糖尿病治療藥物，它屬于酰胺化GLP-1的一種類似物，其能夠有效的克服GLP-1被迅速降解的缺陷，為臨床中治療2型糖尿病提供全新的選擇[12]。利拉魯肽能夠通過調(diào)節(jié)凋亡基因表達(dá)，從而抑制人胰島β細(xì)胞凋亡。除此之外，利拉魯肽可以降低胰島素原/胰島素之間的比值水平，使得β細(xì)胞的功能顯著增加30%；據(jù)相關(guān)研究指出，利拉魯肽可以增加胰島素的合成，對2型糖尿病前期產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)效果，降低2型糖尿病的患病比率[13]。

本研究中，治療前兩組血糖水平均高于正常水平，且差異不顯著，治療后兩組血糖水平均有所降低，且觀察組比對照組更低，證實利拉魯肽對改善糖尿病患者的血糖濃度，具有良好對臨床療效。利拉魯肽可通過多方面對血糖產(chǎn)生調(diào)節(jié)，增加胰島β細(xì)胞的生成以及分泌，促進(jìn)胰島β細(xì)胞的功能恢復(fù)，加速胰島β細(xì)胞的增殖再生；使肝糖輸出量減少的同時，還使機(jī)體其他外周組織對葡萄糖的利用率升高，從而有效降糖[14]。利拉魯肽的血糖調(diào)節(jié)作用存在葡萄糖依賴性，幾乎不會導(dǎo)致低血糖事件出現(xiàn)，因此安全性較高。

炎癥反應(yīng)在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展過程中一直倍受關(guān)注。有研究表明，在糖尿病前期，大部分患者已存在血管炎性反應(yīng)，后者可抑制胰島素信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致胰島素抵抗產(chǎn)生[15]，促進(jìn)糖尿病的發(fā)生；另一方面胰島素抵抗通常伴隨著低等級的全身炎癥和脂肪組織炎癥，一些炎癥介質(zhì)的釋放有可能加重胰島素抵抗[16]。因此，炎癥誘發(fā)胰島素抵抗，促進(jìn)糖尿病的發(fā)生發(fā)展，血糖難以控制，反過來，高血糖會促進(jìn)各種并發(fā)癥的形成[17]。因此，預(yù)防及改善炎癥因子的產(chǎn)生將有益于改善糖尿病的血糖達(dá)標(biāo)、改善糖尿病的預(yù)后。本研究中，治療前兩組血清中CRP、TNF-α以及IL-6水平無明顯區(qū)別，治療后兩組炎性因子水平均有所降低，且觀察組CRP、TNF-α以及IL-6水平顯著低于對照組，證明利拉魯肽可促進(jìn)患者血糖的更好達(dá)標(biāo)，減輕胰島素抵抗，延緩或避免糖尿病患者的并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

2型糖尿病誘發(fā)的微循環(huán)障礙臨床上稱為糖尿病微循環(huán)障礙，一方面會促進(jìn)到血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展，另一方面也會加重胰島素抵抗[18]。此外，糖尿病引起的微循環(huán)障礙，還會使血管內(nèi)皮受損、引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致循環(huán)運動障礙。微血管當(dāng)中的血流量以及壓力增加，在異常血流動力學(xué)的影響下，會損傷微血管結(jié)構(gòu)導(dǎo)致血管壁通透性升高，發(fā)生基底膜厚度增加等問題。這就導(dǎo)致微血栓形成從而誘發(fā)缺血缺氧問題，導(dǎo)致功能器官障礙[19]。本研究結(jié)果提示，治療前兩組低切、高切、血漿粘度、血沉無明顯差異，治療后觀察組低切、高切、血漿粘度、血沉均低于對照組?？梢姡褂美旊目梢愿纳?型糖尿病患者的微循環(huán)，對于預(yù)防、延緩、治療糖尿病各種慢性并發(fā)癥具有一定的臨床意義。

4 結(jié)論

對2型糖尿病患者應(yīng)用利拉魯肽注射液進(jìn)行治療，可抑制炎性因子的高水平表達(dá)，同時可有效調(diào)節(jié)機(jī)體血糖，促進(jìn)血糖達(dá)標(biāo)，改善糖尿病患者的微循環(huán)，延緩并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，改善患者的預(yù)后，且不良反應(yīng)較輕，可在臨床推廣使用。