溫陽通絡(luò)方對(duì)痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變患者Hs-CRP水平、PKC活性影響*

河北中醫(yī)學(xué)院附屬滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌糖尿病科

呂樹泉 王振強(qiáng) 李華君 劉 莉 蘇秀海 王元松 孫文娟 胡馨元△(滄州 061001)

提要 目的： 探究溫陽通絡(luò)方聯(lián)合加巴噴丁對(duì)痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)患者超敏C反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)水平、蛋白激酶C(PKC)活性影響。方法： 選取2018年4月至2019年4月在我院接受治療的痛性DPN患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為加巴噴丁治療組與聯(lián)合治療組，各30例。在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上，加巴噴丁治療組使用加巴噴丁對(duì)患者進(jìn)行治療，聯(lián)合治療組在加巴噴丁治療組的基礎(chǔ)上給予溫陽通絡(luò)方進(jìn)行治療。4周為1個(gè)療程，治療周期為3個(gè)療程。觀察對(duì)比2組患者在治療前后的空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、中醫(yī)證候評(píng)分、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SCV)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、血清一氧化氮(NO)，檢測(cè)患者治療前后Hs-CRP水平、PKC活性，對(duì)比2組治療有效率。結(jié)果： 治療后2組患者FBG、HbA1c值對(duì)比治療前有明顯下降(P<0.05)。治療后2組患者主癥評(píng)分及中醫(yī)證候總分均明顯降低(P<0.05)。治療后2組患者的SCV有所改善，但結(jié)果顯示2組患者治療前后的差異無顯著性(P>0.05)；治療后聯(lián)合治療組患者TNF-α值低于加巴噴丁治療組(P<0.05)、NO值高于加巴噴丁治療組(P<0.05)；治療后聯(lián)合治療組患者PKC、Hs-CRP值低于加巴噴丁治療組(P<0.05)。聯(lián)合治療組患者治療總有效率93.33%，高于加巴噴丁治療組的73.33%(P<0.05)。結(jié)論： 使用溫陽通絡(luò)方聯(lián)合加巴噴丁對(duì)痛性DPN患者進(jìn)行治療，能夠降低患者FBG、HbA1c、TNF-α水平值，改善患者的Hs-CRP水平和PKC活性，治療效果顯著。

糖尿病是一種由遺傳基因決定的全身慢性代謝性疾病，糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一[1]。DPN的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，取決于多種因素，目前公認(rèn)的是以高糖參與的異常代謝通路為基礎(chǔ)，長期慢性高血糖狀態(tài)導(dǎo)致氧化應(yīng)激被激活，一系列復(fù)雜的反應(yīng)終致神經(jīng)組織損傷[2]。神經(jīng)元自身抵抗氧化應(yīng)激的防御系統(tǒng)可以在一定程度上解毒活性氧(ROS)，如各種酶抗氧化劑和非酶抗氧化劑、各種維生素等，但體內(nèi)的慢性高血糖狀態(tài)將這種氧化還原平衡打破，導(dǎo)致蛋白質(zhì)、DNA和細(xì)胞膜的損傷，最終導(dǎo)致神經(jīng)元功能的損害[3]。在治療上，目前多用西醫(yī)治療，如抗氧化應(yīng)激、改善微循環(huán)及代謝等，但使用西醫(yī)治療的效果并不十分理想[4]。

中醫(yī)學(xué)中并無確切的對(duì)應(yīng)病名，但在我國古代醫(yī)學(xué)家早已有對(duì)此病的認(rèn)知。如:《素問·通評(píng)虛實(shí)論》有“凡治消癉、仆擊、偏枯、痿厥、氣滿發(fā)逆，肥貴人，則高粱之疾也”的記載；明代《普濟(jì)方》有“腎消口干，眼澀陰癢，手足煩疼”；清朝《王旭高臨證醫(yī)案》曰：“消渴日久，但見手足麻木，肢體冰涼?！庇秩纭督饏T要略》中所述，血痹“外證身體不仁”，與DPN所表現(xiàn)的異物感以及肢體的疼痛、麻木、發(fā)涼等癥狀亦是相吻合的。結(jié)合眾多醫(yī)家及相關(guān)古籍中關(guān)于消渴病的論述，可認(rèn)為，DPN屬“麻木”“血痹”“絡(luò)病”等中醫(yī)病名范疇。本研究使用溫陽通絡(luò)方聯(lián)合加巴噴丁對(duì)痛性DPN患者進(jìn)行治療，旨在探究兩者聯(lián)合治療對(duì)患者超敏C反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)水平及對(duì)蛋白激酶C(PKC)活性影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取我院2018年4月至2019年4月在我院接受治療的痛性DPN患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為加巴噴丁治療組與聯(lián)合治療組，各30例。(1)一般資料：加巴噴丁治療組包括男性18例，女性12例;年齡50～65歲，平均年齡(57.3±6.1)歲;病程2～5年，平均(3.4±1.2)年。聯(lián)合治療組患者包括男性16例，女性14例;年齡52～64歲，平均年齡(57.1±5.5)歲;病程2～6年，平均(3.1±1.5)年。2組患者一般資料差異無顯著性(P>0.05)，具有可比性。(2)納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2013年發(fā)布的《中國2型糖尿病防治指南》[5]中DPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者無意識(shí)障礙，體征平穩(wěn)；③患者有確切的糖尿病史。(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：①病歷資料不全者；②病情惡化者；③患者有精神障礙無法配合；④合并有心、腦等嚴(yán)重原發(fā)病患者。所有患者及家屬對(duì)本研究均知情，簽署知情通知書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法： 2組患者均采用相應(yīng)的降糖藥物或者注射胰島素治的常規(guī)治療，同時(shí)服用依帕司他膠囊 50 mg，3次/d。(1)加巴噴丁治療組,在常規(guī)治療的前提下使用加巴噴丁治療，1次口服300 mg，第1 d 1次，第2 d 2次，第3 d 3次，如果劑量未達(dá)到效果可進(jìn)一步增加，最高每日可服用3 600 mg[6-7]。(2)聯(lián)合治療組,在常規(guī)治療與加巴噴丁組的治療下加入溫陽通絡(luò)方對(duì)患者進(jìn)行治療，本方由麻黃10 g,附子15 g，細(xì)辛3 g，桂枝12 g，炙甘草、生姜、全蝎各10 g，蜈蚣3 g，白芍、黃芪各30 g，當(dāng)歸15 g，蒲黃、五靈脂各10 g，延胡索30 g，生黃地12 g等組成，早晚2次水煎服。2組患者均以4周為1療程，共治療3個(gè)療程。

1.2.2 2組患者空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)比較： 統(tǒng)計(jì)在整個(gè)治療過程中，2組患者FBG、HbA1c水平值的變化情況。

1.2.3 中醫(yī)證候評(píng)分： 參照《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)防治指南》[8]做為中醫(yī)DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)。(1)主癥：①肢端刺痛；②肢軟無力；③手足麻木。(2)次癥：①氣短乏力；②遇寒加重；③腰膝痠耎。本文對(duì)患者肢端刺痛、手足麻木、氣短乏力、腰膝痠耎4項(xiàng)中醫(yī)證候進(jìn)行評(píng)分。把氣短乏力、腰膝痠耎表現(xiàn)記為0、2、4、6分，肢端刺痛、手足麻木表現(xiàn)計(jì)分為0、3、6、9分，評(píng)分越高患者癥狀越嚴(yán)重。

1.2.4 2組患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度進(jìn)行比較： 采用丹麥丹迪肌電圖機(jī)(keypoint 9033A07)對(duì)患者感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SCV)進(jìn)行測(cè)試。肌電圖測(cè)定由專人操作。

1.2.5 2組患者血清腫瘤壞死因子(TNF-α)、血清一氧化氮(NO)比較： 采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)TNF-α、NO表達(dá)量進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.6 2組患者蛋白激酶C(PKC)活性、超敏C反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)水平比較： 免疫透射比濁法檢測(cè)PKC、Hs-CRP水平。

1.2.7 總有效率統(tǒng)計(jì)： 將2組患者治療效果分為顯效、有效、無效3種標(biāo)準(zhǔn)。顯效：患者結(jié)束治療后病情基本穩(wěn)定，手足麻木、氣短乏力等癥狀有明顯改善。有效：患者結(jié)束治療后病情有所好轉(zhuǎn)，但手足麻木、氣短無力等現(xiàn)象未完全恢復(fù)。無效：結(jié)束治療后患者臨床癥狀沒有變化甚至加重?？傆行?顯效率+有效率。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后FBG、HbA1c情況比較 治療前2組患者FBG、HbA1c比較對(duì)比，差異無顯著性(P>0.05)。治療后2組患者FBG、HbA1c值對(duì)比治療前有明顯下降，差異具有顯著性(P<0.05)。詳見表1。

表1 2組患者治療前后FBG、HbA1c比較

2.2 中醫(yī)證候評(píng)分 治療前2組患者的主癥評(píng)分及中醫(yī)證候總分對(duì)比，差異無顯著性(P>0.05)。治療后2組患者主癥評(píng)分及中醫(yī)證候總分均明顯降低，且聯(lián)合治療組患者的中醫(yī)證候評(píng)分值明顯低于加巴噴丁治療組，差異具有顯著性(P<0.05)。詳見表2。

表2 2組患者中醫(yī)主癥及證候評(píng)分情況比較 (分，

2.3 2組患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較 2組患者正中神經(jīng)、脛后神經(jīng)的SCV治療前對(duì)比，差異無顯著性(P>0.05)。治療后2組患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度有所改善，但結(jié)果顯示患者治療前后的差異無顯著性(P>0.05)。詳見表3。

表32組患者治療前后正中神經(jīng)與脛后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

2.4 2組患者治療前后TNF-α、NO比較 治療前2組患者TNF-α、NO進(jìn)行對(duì)比，差異無顯著性(P>0.05)。治療后患者TNF-α值低于治療前，且聯(lián)合治療組患者TNF-α低于加巴噴丁治療組，差異具有顯著性(P<0.05)。治療后患者NO值高于治療前，且聯(lián)合治療組患者NO值明顯高于加巴噴丁治療組，差異具有顯著性(P<0.05)。詳見表4。

表4 2組患者治療前后TNF-α、NO比較

2.5 2組患者治療前后PKC、Hs-CRP水平情況比較 2組患者治療前PKC、Hs-CRP值水平比較，差異無顯著性(P>0.05)。治療后2組患者PKC、Hs-CRP值均低于治療前，差異具有顯著性(P<0.05)。詳見表5。

表5 2組患者治療前后PKC、Hs-CRP水平情況比較

2.6 2組患者治療有效率情況比較 聯(lián)合治療組患者治療總有效率(93.33%)顯著高于加巴噴丁治療組(73.33%)，差異具有顯著性(P<0.05)。詳見表6。

表6 2組患者治療有效率比較 (例)

3 討論

糖尿病是由遺傳因素、免疫功能紊亂、毒素、自由基毒素、神經(jīng)因素等各種致病因子作用于肌體導(dǎo)致胰島素功能減退、胰島素抵抗等而引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征[9]。糖尿病性周圍神經(jīng)病是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，是一組以感覺和自主神經(jīng)癥狀為主要臨床表現(xiàn)的周圍神經(jīng)病，它與糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變共同構(gòu)成糖尿病三聯(lián)癥，嚴(yán)重影響糖尿病人的生活質(zhì)量[10-11]。DPN的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，除上述因素外，國外最新研究表明[12]，血神經(jīng)屏障(BNB)的破壞是DPN發(fā)育和加重的關(guān)鍵因素，可通過多種途徑引起軸突變性，但關(guān)于DPN從發(fā)病機(jī)制到結(jié)果的研究仍不完善，因此在治療效果上尚不滿意。

痛性DPN為目前臨床治療的難點(diǎn)，既往應(yīng)用院內(nèi)制劑治療本病在一定程度上改善了患者的癥狀，但仍有部分患者訴疼痛未能明顯緩解，嚴(yán)重者有致殘的風(fēng)險(xiǎn)?？偨Y(jié)以往的治療經(jīng)驗(yàn)，可推測(cè)痛性DPN不單純由瘀血阻絡(luò)所致，再結(jié)合國醫(yī)大師李士懋教授總結(jié)出的寒凝證臨床辨識(shí)要點(diǎn)，即脈沉弦拘緊、疼痛、惡寒，可認(rèn)為，痛性DPN亦可歸于寒凝證范疇。頑固性痛性DPN疼痛部位為肢體末端尤其是足部，多于夜間明顯，遇寒加重，其脈多弦，符合寒凝證表現(xiàn)?；诖耍瑧?yīng)用汗法結(jié)合益氣活血通絡(luò)，在李士懋教授“寒痙湯”基礎(chǔ)上，合黃芪桂枝五物湯、失笑散加減，形成溫陽通絡(luò)方，并于近年來用在治療痛性DPN取得了較好的臨床療效。溫陽通絡(luò)方是應(yīng)用汗法結(jié)合益氣活血通絡(luò)，以溫陽散寒通絡(luò)，改善寒凝證癥狀[13]。

加巴噴丁又稱做奎利汀，由美國研發(fā)的一種抗癲癇的藥物，是一種鈣離子拮抗劑，或者說是離子通道的阻斷劑，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)上面的蛋白，偶聯(lián)蛋白相關(guān)的一些離子通道進(jìn)而發(fā)揮它的作用[14]，目前國外將其用于痛性DPN的治療，可緩解患者的疼痛。

空腹血糖是指在隔夜(至少8～10 h未進(jìn)任何食物，飲水除外)后，早餐前采取的血液，所檢測(cè)的血糖值為糖尿病最常用的檢測(cè)指標(biāo)[15]。糖化血紅蛋白是紅細(xì)胞中的血紅蛋白與血清中的糖類相結(jié)合的產(chǎn)物。糖化血紅蛋白由HbA1a、HbA1b、HbA1c組成，其中HbA1c約占70%，且結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，因此被用為糖尿病控制的檢測(cè)指標(biāo)[9]。本文研究結(jié)果顯示，使用加巴噴丁配合溫陽通絡(luò)方對(duì)DPN患者進(jìn)行治療，患者體內(nèi)血糖和HbA1c水平值均明顯下降。說明使用加巴噴丁配合溫陽通絡(luò)方治療DPN對(duì)患者體內(nèi)血糖和HbA1c改善效果明顯。

正中神經(jīng)是在腋部由臂叢外側(cè)束與內(nèi)側(cè)束共同形成的一脈神經(jīng)[16]。在臂部沿肱二頭肌內(nèi)行走，降至肘窩后，穿旋前圓肌二頭之間行于前臂正中指淺、深屈肌之間達(dá)腕管，穿掌腱膜深面至手掌，分成數(shù)支指掌側(cè)總神經(jīng)。脛后神經(jīng)損傷是脛神經(jīng)自坐骨神經(jīng)分出后垂直下行，在腘窩中線下行至腘肌下緣，進(jìn)入比目魚肌的深面，成為脛后神經(jīng)[17]。本文研究結(jié)果顯示，使用加巴噴丁配合溫陽通絡(luò)方對(duì)DPN患者進(jìn)行治療，患者治療后正中神經(jīng)與脛后神經(jīng)的傳導(dǎo)速度有略微的改善。

TNF-α是一種主要由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子，并參與正常炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)[18]。NO是一種化學(xué)性質(zhì)比較活潑的氣體分子，NO在調(diào)節(jié)心血管、神經(jīng)系統(tǒng)和免疫功能起著重要作用[19]。本文研究結(jié)果顯示，加巴噴丁配合溫陽通絡(luò)方對(duì)DPN患者治療，患者體內(nèi)的TNF-α降低，NO增加。說明患者在接受治療后TNF-α、NO有明顯的改善。

PKC廣泛分布于多種組織、器官和細(xì)胞，靜止細(xì)胞中PKC主要存在于胞漿中，PKC的活性依賴于鈣離子和磷脂的存在[20]。Hs-CRP是血漿中的一種c反應(yīng)蛋白，它的臨床指導(dǎo)作用主要表現(xiàn)對(duì)心血管疾病，感染等方面。Hs-CRP是由肝臟功能合成的一種全身性炎癥反應(yīng)的非特異性標(biāo)志，是心血管事件危險(xiǎn)最強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子之一[21]。本文研究結(jié)果顯示，使用加巴噴丁配合溫陽通絡(luò)方對(duì)DPN患者進(jìn)行治療，患者體內(nèi)PKC、Hs-CRP均有明顯下降，說明患者在接受治療后體內(nèi)PKC、Hs-CRP得到明顯改善。

綜上所述，溫陽通絡(luò)方聯(lián)合加巴噴丁對(duì)痛性DPN患者的治療效果顯著，并能改善患者體內(nèi)Hs-CRP水平與PKC活性。