疏風(fēng)解毒膠囊輔助治療急性上呼吸道感染的有效性和安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)

李聰穎，杜廣清，楊 昆，劉 博

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京康復(fù)醫(yī)院康復(fù)藥學(xué)中心，北京 100144；2.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院循證醫(yī)學(xué)中心，北京 100053；3.北京市小湯山醫(yī)院藥劑科，北京 102211)

急性上呼吸道感染(acute upper respiratory tract infection，AURTI)是一組疾病的總稱(chēng)，包括咽喉部、鼻腔的急性炎癥[1]。其病原體大多數(shù)為病毒，包括流感病毒、腺病毒、鼻病毒和風(fēng)疹病毒等[2]。AURTI中，細(xì)菌感染約占20%～30%。AURTI的臨床癥狀表現(xiàn)為鼻塞、發(fā)熱、咳嗽和咽部紅腫等上呼吸道感染癥狀，治療不及時(shí)會(huì)誘發(fā)支氣管炎甚至肺炎等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致全身感染性疾病[3]。在常態(tài)化新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情防控的環(huán)境下，一些中成藥在COVID-19的治療中脫穎而出。疏風(fēng)解毒膠囊為《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)》[4]中乏力伴發(fā)熱患者的推薦用藥，其具有疏風(fēng)解熱、利咽消腫的功效。有Ⅳ期臨床研究納入了2 031例AURTI患者，結(jié)果顯示，疏風(fēng)解毒膠囊在中醫(yī)癥候和退熱時(shí)間方面的療效顯著，且安全性好[5]。本研究在前期研究基礎(chǔ)上，采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，客觀評(píng)價(jià)疏風(fēng)解毒膠囊在AURTI治療中的安全性和有效性，以期為臨床提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)。

1.1.2 研究對(duì)象：符合《內(nèi)科學(xué)》(第8版)[6]和《急性上呼吸道感染基層診療指南(2018年)》[7]中AURTI診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。

1.1.3 干預(yù)措施：研究組患者采用疏風(fēng)解毒膠囊聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療；對(duì)照組患者采用常規(guī)西醫(yī)治療，即明確治療方案為常規(guī)抗病毒治療和對(duì)癥治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：包括臨床總有效率、退熱時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、咽部紅腫消失時(shí)間和不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非臨床RCT研究，如個(gè)案研究、綜述及病例系列研究等；(2)研究組干預(yù)措施為單純西醫(yī)治療；(3)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(4)結(jié)局指標(biāo)獲取不全或無(wú)法進(jìn)行數(shù)據(jù)提取的文獻(xiàn)；(5)涉及危重癥患者的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

文獻(xiàn)來(lái)源：計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang Data)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、PubMed、the Cochrane Library、Embase和Web of Science中有關(guān)疏風(fēng)解毒膠囊治療AURTI的隨機(jī)對(duì)照研究，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2021年4月24日。檢索詞：為保證全面檢索文獻(xiàn)，中文檢索詞為“疏風(fēng)解毒”O(jiān)R“疏風(fēng)解毒膠囊”；英文檢索詞為“shufeng jiedu”O(jiān)R “shufengjiedu”O(jiān)R “shufeng jiedu capsule”。以CNKI和PubMed為例，CNKI的檢索策略為“TKA=風(fēng)解毒 OR TKA=疏風(fēng)解毒膠囊”；PubMed的檢索策略為“((shufeng jiedu)OR (shufengjiedu)OR (shufeng jiedu capsule)OR (shufengjiedu capsule))”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選，嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，如遇到分歧，則通過(guò)其他研究員討論決定。提取的文獻(xiàn)信息包括：(1)研究基本信息，包括研究題目、發(fā)表時(shí)間、第一作者信息和研究樣本量；(2)研究設(shè)計(jì)類(lèi)型；(3)干預(yù)措施及時(shí)間，包括兩組患者性別、年齡、納入病例數(shù)和干預(yù)措施等；(4)研究的主要結(jié)局指標(biāo)及數(shù)據(jù)；如有必要，對(duì)缺失的數(shù)據(jù)與原作者聯(lián)系。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者根據(jù)Cochrane評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]對(duì)納入的RCT研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，包括：(1)研究是否為隨機(jī)分配方法；(2)分配方案的隱藏；(3)實(shí)施者與參與者是否為盲法；(4)研究結(jié)果評(píng)估是否為盲法；(5)研究數(shù)據(jù)的完整性；(6)選擇性報(bào)告研究結(jié)果；(7)其他偏倚。當(dāng)2名研究者意見(jiàn)不一時(shí)，通過(guò)討論或交由第3名研究者評(píng)價(jià)，直至達(dá)成共識(shí)。納入低至中度偏倚風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)行薈萃分析(Meta分析)。采用改良Jadad量表，通過(guò)隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化過(guò)程、盲法和撤出與退出4個(gè)方面對(duì)研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 15.0軟件對(duì)納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料(總有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率)以相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及95%置信區(qū)間(CI)表示，計(jì)數(shù)資料(退熱時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間和咽部紅腫消失時(shí)間)用加權(quán)平均差(MWD)及95%CI表示。首先對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，P>0.1或I2≤50%表明研究之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性好，采用固定模型進(jìn)行Meta分析；P≤0.1或I2>50%表明研究之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。根據(jù)研究對(duì)象所患疾病或治療措施或其他特征進(jìn)行亞組分析，Meta回歸分析亞組間差異，采用Begg’s檢驗(yàn)和漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索出文獻(xiàn)558篇，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，逐層篩選，最終納入11篇文獻(xiàn)[9-19]，均為中文研究，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

共納入11篇文獻(xiàn)[9-19]，所有研究均在國(guó)內(nèi)進(jìn)行，共涉及1 481例患者(其中研究組患者742例，對(duì)照組患者739例)。其中7項(xiàng)研究[9-15]的對(duì)照組所用抗病毒藥為利巴韋林，2項(xiàng)研究[17-18]的對(duì)照組所用抗病毒藥為奧司他韋，1項(xiàng)研究[16]的對(duì)照組所用抗病毒藥為更昔洛韋，另有1項(xiàng)研究[19]未提及確切的抗病毒藥。在研究對(duì)象方面，有兒童和成人的區(qū)別，因此可對(duì)上述2類(lèi)人群進(jìn)行亞組分析。11項(xiàng)研究均以治療有效率作為臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，其余指標(biāo)包括退熱時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、咽部紅腫消失時(shí)間及不良反應(yīng)發(fā)生情況；但有2項(xiàng)研究[9，18]未提及不良反應(yīng)發(fā)情況。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的11項(xiàng)研究[9-19]均為低至中度偏倚風(fēng)險(xiǎn)；所有研究均采用隨機(jī)分配原則，4項(xiàng)研究[12，14，17，19]根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生，但隨機(jī)化過(guò)程不清楚；所有研究均未提及盲法；僅1項(xiàng)研究[11]未提到撤出與退出。其中，有1項(xiàng)研究[11]的Jadad評(píng)分為2分，6項(xiàng)研究[9-10，13，15-16，18]的Jadad評(píng)分為3分，4項(xiàng)研究[12，14，17，19]的Jadad評(píng)分為4分。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率：11項(xiàng)研究[9-19]均報(bào)告了臨床治療總有效率。每項(xiàng)研究評(píng)定治愈、有效、好轉(zhuǎn)和顯效之間存在不同標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)無(wú)效定義一致，因此，將治愈、有效、好轉(zhuǎn)和顯效統(tǒng)一為總有效進(jìn)行Meta分析。根據(jù)研究對(duì)象的不同，分為成人組和兒童組進(jìn)行亞組分析，其中7項(xiàng)研究[10-14，16，18]的研究對(duì)象為兒童，4項(xiàng)研究[9，14，17，19]的研究對(duì)象為成人。11項(xiàng)研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=0.683，I2=0，研究之間無(wú)異質(zhì)性，采用固定模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者的總有效率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.14，95%CI=1.10～1.19，P<0.01)，表明在常規(guī)西醫(yī)抗病毒治療的基礎(chǔ)上加用疏風(fēng)解毒膠囊能夠提高AURTI患者的臨床療效，見(jiàn)圖2。亞組分析結(jié)果顯示，研究組成人患者(RR=1.16，95%CI=1.10～1.24，P<0.01)、兒童患者(RR=1.13，95%CI=1.08～1.18，P<0.01)的總有效率均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖2。經(jīng)Meta回歸分析得到，成人與兒童患者的總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.241)，進(jìn)一步表明疏風(fēng)解毒膠囊的適應(yīng)人群廣，不局限于成人AURTI的治療。

圖2 兩組患者總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis of comparison of total effective rate between two groups

2.4.2 退熱時(shí)間：8項(xiàng)[9-10，12-13，16-19]研究報(bào)告了退熱時(shí)間，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=0.000，I2=93.4%，研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的退熱時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-1.37，95%CI=-1.70～-1.05，P<0.01)，表明在常規(guī)西醫(yī)抗病毒治療的基礎(chǔ)上加用疏風(fēng)解毒膠囊能夠縮短AURTI患者的退熱時(shí)間，見(jiàn)圖3。

圖3 兩組患者退熱時(shí)間比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of duration of fever between two groups

2.4.3 咳嗽消失時(shí)間：6項(xiàng)[9-10，12，17-19]研究報(bào)告了咳嗽消失時(shí)間，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=0.010，I2=67.0%，研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的咳嗽消失時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-1.21，95%CI=-1.40～-1.02，P<0.01)，表明在常規(guī)西醫(yī)抗病毒治療的基礎(chǔ)上加用疏風(fēng)解毒膠囊能夠縮短AURTI患者的咳嗽消失時(shí)間，見(jiàn)圖4。

2.4.4 咽部紅腫消失時(shí)間：7項(xiàng)研究[9-10，12，16-19]報(bào)告了咽部紅腫消失時(shí)間，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=0.000，I2=97.1%，研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的咽部紅腫消失時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-1.39，95%CI=-1.93～-0.85，P<0.01)，表明在常規(guī)西醫(yī)抗病毒治療的基礎(chǔ)上加用疏風(fēng)解毒膠囊能夠縮短AURTI患者的咽部紅腫時(shí)間，見(jiàn)圖5。

圖5 兩組患者咽部紅腫消失時(shí)間比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of disappearance time of pharyngeal swelling between two groups

2.4.5 安全性：8項(xiàng)研究[9，11-14，16-17，19]報(bào)告了安全性。其中6項(xiàng)研究[9，11-12，16-17，19]報(bào)告出現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=0.984,I2=0，研究之間無(wú)異質(zhì)性，采用固定模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.32，95%CI=0.14～0.73，P=0.007)；在亞組分析中，兩組成人患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.40，95%CI=0.08～2.02，P=0.268)，兩組兒童患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.30，95%CI=0.11～0.78，P=0.014)，見(jiàn)圖6。

圖6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of adverse drug reactions between two groups

2.4.6 敏感性分析：本研究納入11篇文獻(xiàn)，樣本量較少，基于各項(xiàng)指標(biāo)的Meta分析結(jié)果，逐一排除某項(xiàng)研究后，再重新進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示，與未排除前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明Meta分析結(jié)果可靠。

2.4.7 發(fā)表偏倚：對(duì)總有效率的Begg’s檢驗(yàn)結(jié)果顯示，bias(Coef.)=2.41，95%CI=1.08～3.74，P=0.003；針對(duì)總有效率繪制漏斗圖，圖中頂端比較集中，但整體分布并不均勻，提示對(duì)于陰性結(jié)果的研究并未發(fā)表，見(jiàn)圖7。因此，納入的研究可能存在一定的發(fā)表偏倚。

圖7 納入研究的總有效率的漏斗圖Fig 7 Funnel plots of total effective rate of included literature

3 討論

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入11項(xiàng)RCT研究，研究組干預(yù)措施為疏風(fēng)解毒膠囊聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療，對(duì)照組為常規(guī)西醫(yī)治療。Meta分析結(jié)果顯示，疏風(fēng)解毒膠囊輔助治療AURTI的臨床療效優(yōu)于單獨(dú)使用西醫(yī)治療，并且在緩解臨床癥狀方面，能夠縮短發(fā)熱時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間和咽部紅腫時(shí)間。AURTI多為病毒引發(fā)，治療上主要以抗病毒為主。疏風(fēng)解毒膠囊屬于清熱解毒類(lèi)中成藥，主要成分有連翹、柴胡、板藍(lán)根、虎杖和馬鞭草等，研究結(jié)果表明，疏風(fēng)解毒膠囊具有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)及抗炎等作用，對(duì)于發(fā)熱、咳嗽和咽部腫痛等癥狀具有較好的療效[20-21]。另外，對(duì)于不良反應(yīng)的Meta分析結(jié)果顯示，疏風(fēng)解毒膠囊組患者的不良反應(yīng)率為1.37%(7/512)，對(duì)照組為4.32%(22/509)，疏風(fēng)解毒膠囊的使用降低了患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，表明疏風(fēng)解毒膠囊在提高臨床療效、改善臨床癥狀的同時(shí)，不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

本研究存在一定局限性：(1)缺少?lài)?guó)外臨床研究，納入的11篇文獻(xiàn)均為國(guó)內(nèi)發(fā)表的文獻(xiàn)，未檢索出相關(guān)研究的英文文獻(xiàn)，提示可能存在一定的偏倚；(2)所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量相對(duì)較低，并沒(méi)有明確隨機(jī)研究的具體方法，所有研究均未提及盲法，因此在一定程度上影響了對(duì)結(jié)果的評(píng)價(jià)；(3)納入的研究對(duì)療效的判定不一致，標(biāo)準(zhǔn)并未統(tǒng)一；(4)用藥療程方面，10項(xiàng)研究的療程為5 d，1項(xiàng)研究為7 d，由AURTI存在一定的自愈性，故療程不同亦會(huì)影響對(duì)結(jié)果的判斷。

綜上所述，疏風(fēng)解毒膠囊輔助治療AURTI具有良好的臨床療效，能夠明顯改善患者的臨床癥狀。但由于本研究納入的文獻(xiàn)較少，在研究的數(shù)量和質(zhì)量上存在一定的局限性，因此，上述結(jié)論需要更多高質(zhì)量的研究進(jìn)行驗(yàn)證。