瞬時納米制備技術(shù)在高效、經(jīng)濟制備納米農(nóng)藥中的運用

邵川華， 朱正曦

（揚州大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，江蘇揚州 225002）

發(fā)展高效低毒農(nóng)藥對于實現(xiàn)農(nóng)藥的減施增效、降低環(huán)境污染、促進農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)可持續(xù)發(fā)展具有重要意義。在當(dāng)前的農(nóng)藥研發(fā)中，新型農(nóng)藥化合物的創(chuàng)制日趨艱難，而采用先進的劑型加工技術(shù)以提高藥效、充分發(fā)揮有效成分的活性，已成為實現(xiàn)農(nóng)藥減施增效的重要途徑之一[1]。納米技術(shù)在20 世紀(jì)八九十年代快速崛起，此技術(shù)致力于研究尺度在1 μm 以下的物質(zhì)聚集態(tài)結(jié)構(gòu)及其性能。納米材料具有小尺寸及高比表面積的特點，展現(xiàn)出異于常規(guī)材料的性能及高效用。納米農(nóng)藥因受成本及發(fā)展新創(chuàng)制手段能力的制約，起步較晚。近10 多年來，迫于環(huán)保、健康以及社會和經(jīng)濟可持續(xù)發(fā)展的壓力，納米農(nóng)藥的開發(fā)受到國際學(xué)術(shù)界及工業(yè)界的高度關(guān)注，取得了較快的發(fā)展。在實際應(yīng)用中，納米農(nóng)藥不僅使用濃度低、農(nóng)殘少、對環(huán)境污染小，而且還能降低病蟲害抗性的產(chǎn)生幾率。2019 年，國際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(IUPAC)將納米農(nóng)藥列為能改變世界的10 大化學(xué)新興技術(shù)之首，美國環(huán)保署(EPA)、歐盟以及聯(lián)合國經(jīng)濟合作與發(fā)展組織(OECD)等也曾先后頒布了關(guān)于納米農(nóng)藥生產(chǎn)、使用及安全性能評價的規(guī)定或標(biāo)準(zhǔn)[2-3]。但由于農(nóng)藥產(chǎn)品需求量大、單位利潤率較低，而傳統(tǒng)制備方法，如機械球磨、高壓均質(zhì)、超聲、滴加攪拌等，存在耗時長、耗能高、能量利用率低，或設(shè)備相對昂貴等缺點，因此納米農(nóng)藥的高效、經(jīng)濟制備存在技術(shù)瓶頸，越來越受到研究者和開發(fā)者的關(guān)注。本綜述介紹一種有望解決這一難題的納米制備技術(shù)?瞬時納米制備（Flash nanoformation, FNF）技術(shù)，為納米農(nóng)藥的高效、經(jīng)濟生產(chǎn)開辟新途徑。

1 納米農(nóng)藥

根據(jù)人們對納米材料的廣義認(rèn)識，納米農(nóng)藥顆粒至少在某一維度上的尺度在1 μm 以下，有學(xué)者將含特定“納米”前綴物質(zhì)微粒的農(nóng)藥制劑，如納米復(fù)合物、納米負(fù)載體、納米顆粒等，都稱作納米農(nóng)藥制劑。

1.1 農(nóng)藥劑型及納米農(nóng)藥

1.1.1 農(nóng)藥常規(guī)劑型 根據(jù)農(nóng)藥分子的不同物理化學(xué)性質(zhì)，以及農(nóng)藥的不同施用場景，其原藥會被加工成不同劑型。如表1 所示，常見劑型包括：水劑、粉劑、煙劑、粒劑、乳油、水懸浮劑、水乳劑等。隨著人們環(huán)保意識的日益增強，部分劑型被大幅減供或逐漸淘汰，如易導(dǎo)致?lián)P塵的粉劑和煙劑，含有大量有毒易揮發(fā)溶劑的乳油等。而以水作為分散媒介的水懸浮劑和水乳劑，憑借其良好的環(huán)保性能，受到市場的一致認(rèn)可。此外，因納米水分散顆粒具有納米級的小尺寸和高的比表面積，普遍能展現(xiàn)出較高的藥效和較好的病蟲害防治效果。

表1 傳統(tǒng)農(nóng)藥劑型及其特點Table 1 Conventional dosage forms of pesticides and their characteristics

1.1.2 納米水懸浮劑 懸浮劑是現(xiàn)代農(nóng)藥中十分重要的劑型之一，是聯(lián)合國糧農(nóng)組織（FAO）推薦的4 種環(huán)保劑型之一。懸浮劑是由固態(tài)物質(zhì)分散在液態(tài)媒介中所形成的分散體系，在農(nóng)藥應(yīng)用中常以水作為分散媒介，常規(guī)通過機械球磨、高壓均質(zhì)細化、超聲波破碎、滴加攪拌沉淀等方法制備。納米水懸浮液中被分散的固體顆粒粒徑在納米級，具有大的比表面積和滲透性，常表現(xiàn)出高藥效。

納米水懸浮劑以水為分散介質(zhì)，被分散的顆粒粒徑小，具有下列特效：

（1）能有效改善難溶性農(nóng)藥在水中的分散度，具有較好的懸浮穩(wěn)定性；

（2）具有較大的比表面積，有利于增強農(nóng)藥在植物葉面的滲透性與黏附性，提高農(nóng)藥的生物利用度，有助于農(nóng)藥的減施增效，降低農(nóng)藥對環(huán)境的污染；

（3）主要成分為水，大大降低甚至可避免有毒有害溶劑的使用，臭味低，田間調(diào)配及施用簡單，施用過程更安全、對人畜更友好、對環(huán)境影響較??；

（4）不易揮發(fā)，不易燃易爆，在運輸和存儲過程中具有較好的安全性。

1.1.3 納米水乳劑 水乳劑是將不溶于水的液態(tài)原藥或溶有原藥的油狀溶液分散于水中所形成的一種制劑，與水懸浮劑一樣也是以水為分散媒介，是一種綠色環(huán)保的安全劑型。水乳劑常通過機械細化的方式制備，如高速剪切、高壓均質(zhì)等。而納米水乳液具有納米級的細小液滴，比表面積大，常規(guī)制備途徑需要更高的機械能輸入或添加大量的表面活性劑。

納米水乳液以水為分散介質(zhì)，有效成分液滴的粒徑小，具有如下特性：

（1）液滴的布朗運動劇烈，能較有效地克服液滴的沉降或漂浮，體系具有更好的存儲穩(wěn)定性；

（2）比表面積大，有助于藥物在靶標(biāo)表面的附著、沉積、滲透，從而提高藥物利用率；

（3）更小的液滴具有更高的擴散速率及滲透能力，易于穿透動植物組織及細胞半透膜，縮短起效時間、提高藥效，有助于農(nóng)藥的減施增效；

（4）以水為主要成分，有機溶劑添加量大幅降低，揮發(fā)性低、異味小，田間調(diào)配及施用簡單，施用過程更安全、對人畜和環(huán)境更友好；

（5）與常規(guī)乳液相比，相同濃度的納米乳液對光散射的程度大大降低，可呈透明或半透明狀。

1.2 納米農(nóng)藥的性質(zhì)

1.2.1 比表面積 水難溶性農(nóng)藥的分散是制約其被有效利用的最重要因素之一。與傳統(tǒng)劑型相比，納米農(nóng)藥制劑具有粒徑小、比表面積大、黏附能力強等特性，可以改善水難溶性農(nóng)藥的分散穩(wěn)定性和藥力，增大農(nóng)藥在植物葉面或有害生物表面的覆蓋率，確保農(nóng)藥在靶標(biāo)表面的均勻沉吸，降低農(nóng)藥因顆粒粒徑過大而發(fā)生脫落、被風(fēng)雨吹移或洗脫的幾率[4]，從而提高農(nóng)藥在田間施用的利用率。

1.2.2 界面親和效應(yīng) 作物及昆蟲等生物表面因存在蠟質(zhì)層、氣孔、絨毛和表皮細胞等結(jié)構(gòu)而具有一定程度的疏水性，使得所噴施農(nóng)藥易被水沖刷而大量流失。通過對納米農(nóng)藥顆粒進行修飾或改性，可改善藥物對靶標(biāo)面的親和性，減少農(nóng)藥的流失，提高農(nóng)藥的利用率。主要方式為：

（1）納米顆粒比表面積大，表面官能團數(shù)量較多，針對靶標(biāo)生物表面的理化特性，對納米顆粒表面進行親和性修飾改性，以增大載藥系統(tǒng)對靶標(biāo)生物的附著力；

（2）基于生物表面的微觀形貌結(jié)構(gòu)，制備具有特殊形貌結(jié)構(gòu)的納米載體，通過提高雙方微觀形貌結(jié)構(gòu)的匹配性，提高農(nóng)藥在生物表面的滯留率；

（3）生物表面常帶有負(fù)電荷，通過使納米農(nóng)藥帶上正電荷，可增加農(nóng)藥制劑與靶標(biāo)之間的靜電吸引力，以提高農(nóng)藥在靶標(biāo)表面的沉積效率。

1.2.3 緩釋能力 傳統(tǒng)劑型農(nóng)藥常以較高劑量在田間施用，由于漂移、淋溶、流失或降解等作用，其濃度常常會迅速降至有效濃度以下，在實際操作中常需反復(fù)施用，因此易導(dǎo)致農(nóng)藥的過量施用。對納米顆粒的分子及微觀結(jié)構(gòu)進行物理化學(xué)調(diào)控，構(gòu)建長效、受激、甚至智能的納米載藥緩釋系統(tǒng)，使農(nóng)藥釋放特性與有害生物的發(fā)生規(guī)律相匹配，延長持效期，降低農(nóng)藥施用劑量和施藥頻率，從而提高農(nóng)藥有效利用率[4]。

1.2.4 滲透及傳輸能力 農(nóng)藥需通過吸附、擴散、內(nèi)吸與轉(zhuǎn)運等過程，最終傳輸?shù)街参锘蚶ハx體內(nèi)發(fā)揮作用。納米載藥系統(tǒng)因具有小粒徑、強滲透性及強擴散性等特點能更快被生物體吸收和發(fā)揮作用，因此對農(nóng)藥的減施增效具有積極的作用。

1.3 納米農(nóng)藥的傳統(tǒng)制備方法

納米材料的制備方法可分為自上而下法和自下而上法兩個途徑。自上而下法是指將較大尺寸的材料通過機械方法細化成較小尺寸的納米顆粒的過程；而自下而上法是從分子或原子出發(fā)，利用化學(xué)反應(yīng)、成核生長或旋節(jié)線分解等相分離原理粗化制備納米顆粒，后者所制備的納米顆粒粒徑普遍比前者更為均一、分布更窄。

在納米農(nóng)藥的制備過程中，受到技術(shù)及傳統(tǒng)的制約，當(dāng)前大多仍采用自上而下的制備方法。常用制備方法有機械球磨法、剪切分散法、高壓均質(zhì)法、超聲乳化法等。

（1）機械球磨法 機械球磨法是制備納米水懸浮液的常用方法，通過研磨介質(zhì)與粒子、粒子與粒子間的擠壓、剪切、沖擊等作用達到碎裂細化粒子的目的。其特點是操作簡單、成本低，但產(chǎn)品純度低、顆粒分布寬、耗時較長，為間歇式制備方法。

（2）剪切分散法 剪切分散法是制備納米乳液最常用的方法，在高速旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)子所產(chǎn)生的剪切作用下，被分散液體受強烈的剪切、離心，以及液層摩擦、撞擊等作用細化形成納米乳液。

（3）高壓均質(zhì)法 高壓均質(zhì)法是在高壓條件下使液體通過狹小的通道，產(chǎn)生高剪切作用力，以達到將分散相細化的目的。傳統(tǒng)的高壓均質(zhì)器工作壓力可高達50～100 MPa，耗能較大。被消耗的能量大多轉(zhuǎn)化為熱能，使體系溫度迅速升高，因此體系常需配備降溫設(shè)備。另外在均質(zhì)前往往需要預(yù)細化的過程，均質(zhì)過程則需要將液體泵回循環(huán)數(shù)次，能量利用率及效率較低。因為是自上而下的制備途徑，且是間歇式制備方法，會存在所制備乳液粒徑拖尾嚴(yán)重，批次間質(zhì)量一致性不佳等問題。

（4）超聲乳化法 超聲乳化法能夠非常有效地減少納米乳液液滴尺寸，但它一般適合小批量生產(chǎn)。超聲乳化法能量輸入大，利用率較低，大量能量以熱能形式散失，會使體系溫度迅速升高，甚至?xí)挂后w大量揮發(fā)，因此需要配備冷卻系統(tǒng)以防過熱。該方法也為間歇式制備方法，各批次間質(zhì)量會存在較大差異。

（5）滴加攪拌法 滴加攪拌法常常在高速攪拌機的作用下，發(fā)生溶劑與水的置換，疏水化合物發(fā)生相分離而形成納米顆粒，是一種自下而上的制備方法。但由于攪拌混合的速度常常跟不上相分離的速度，導(dǎo)致粒徑分布較寬，粒徑較大。該方法也為間歇式的制備方式，因此各批次的質(zhì)量較難控制一致。

綜上，這些納米農(nóng)藥的傳統(tǒng)制備方法均存在較大的局限性，在制藥行業(yè)中對于少量昂貴藥劑的制備，采取一定對策較易克服。但在農(nóng)藥行業(yè)，將上述方法用于快速、大量制備納米農(nóng)藥時存在下列共性問題：

（1）制備出的納米農(nóng)藥粒徑不均一，分布較寬，容易發(fā)生奧氏熟化和重結(jié)晶，導(dǎo)致納米顆粒的團聚、上浮或沉降而不穩(wěn)定；

（2）部分設(shè)備相對昂貴，體積較大，壓力高，存在安全隱患，也增加了納米農(nóng)藥的生產(chǎn)成本；

（3）為保證納米農(nóng)藥的穩(wěn)定性，在制備過程中通常需要加入大量的表面活性劑等助劑，不僅降低了納米農(nóng)藥的載藥率，還提高了納米農(nóng)藥的制備成本；

（4）這些制備方法通常需要較長的時間，同時需要較多的能量輸入，僅有少部分轉(zhuǎn)變?yōu)榧{米農(nóng)藥的界面能，絕大部分轉(zhuǎn)變?yōu)榱黧w的動能，并最終以熱能形式散失，能量利用率低，且局部過熱對納米農(nóng)藥的穩(wěn)定性也會有較大的影響；

（5）這些制備方法均為間歇式，各批次間質(zhì)量常會存在較大差異。因此，迫切需要發(fā)展納米農(nóng)藥制備新技術(shù)以解決上述技術(shù)難題。

2 FNF 技術(shù)

FNF 技術(shù)的名稱由朱正曦[5]整合眾多相關(guān)方法、技術(shù)、流程及裝置的發(fā)明，于2016 年首次提出，用于納米水分散體系的大量、經(jīng)濟、連續(xù)制備，包括（1）由Johnson 和Prud'homme[6-7]發(fā)明的瞬時納米析出(Flash nanoprecipitation, FNP)法；（2）由朱正曦和徐旭[8]發(fā)明的瞬時納米乳化(Flash nanoemulsification,FNE)法；（3）由朱正曦、Macosko等提出和發(fā)展的反應(yīng)性瞬時納米制備法，如反應(yīng)性瞬時納米析出（Reactive flash nanoprecipitation, RFNP)法[9-12]。除制備方法之外，F(xiàn)NF 技術(shù)還包括發(fā)展至今的四代微射流撞擊混合器（即CIJ[13]、MIVM[14]、CIJ-D[15]、CIJL[16]微混合器），以及相應(yīng)的制備流程與裝置[16-18]。

2.1 FNP 法

FNP 法是一種用于高效制備納米懸浮液的方法[7]，該方法具有耗能低、制備快速、裝置及流程簡單、易于操作等特點。相較于常規(guī)制備方法，該法所得納米顆粒具有粒徑小且分布窄、顆粒穩(wěn)定性較好、載藥率超高等優(yōu)勢。

普林斯頓大學(xué)化工系的Prud'homme 及其博士生Johnson 于2002 年首次提出該方法[6]，隨即與明尼蘇達大學(xué)化工系的Macosko 進行項目聯(lián)合申請，在美國自然科學(xué)基金NIRT 重大專項的資助下從2004 年起對該方法進行為期5 年的聯(lián)合開發(fā)，Macosko 的博士生朱正曦[12]在FNP 的顆粒形成機理[9,11,19-20]、藥物分子[19]及高分子穩(wěn)定劑[20-21]的篩選準(zhǔn)則、顆粒穩(wěn)定性的理論預(yù)測[19-20]、RFNP 新方法的提出[9]及流程的發(fā)展[11]、新一代便攜型CIJ-D 微混合器的設(shè)計[15]等眾多方面，為FNP 的成功建立奠定了理論基礎(chǔ)，并從技術(shù)上為FNP 在各領(lǐng)域內(nèi)的成功運用鋪平了道路。到目前為止，Prud'homme 及其合作者在實驗室已成功制備出金屬納米造影劑[22]、熒光染料納米造影劑[23]、防曬霜納米顆粒[24]、聚苯乙烯單分散納米小球[25]、金屬納米催化劑[26]、抗癌納米藥劑[27-29]等。多領(lǐng)域中外科學(xué)家也相繼開展FNP 的應(yīng)用研究，如納米食品蛋白[30]、納米色素[28]、納米農(nóng)藥[31-32]等。

FNP 法是把水難溶性化合物與表面活性劑溶于有機相，然后將其在高流速下與反溶劑水在微小的密閉腔體內(nèi)以極高的能量密度湍流共混，有機溶劑與水必須互溶，有機溶劑會迅速擴散至水相，水難溶性物質(zhì)與兩親性嵌段共聚物因過飽和而瞬時共析出，形成納米顆粒。在所形成顆粒的內(nèi)部，高分子與小分子處于無規(guī)堆積的狀態(tài)，而顆粒的部分表面仍留有未受埋覆的兩親性嵌段共聚物的親水段，可限制顆粒間因團聚而導(dǎo)致的粒徑增大問題[11,19]，從而制得粒徑小且分布窄的納米顆粒。上述納米顆粒在微混合器腔體內(nèi)的形成過程僅幾十毫秒。圖1 所示為采用FNP 法瞬時形成納米顆粒的過程演化示意圖[21]。

圖1 通過FNP 法快速射流撞擊共混及納米顆粒瞬時形成的過程演化示意圖（獲得文獻[19]允許改編后重新印刷，美國化學(xué)會版權(quán)所有2014）Fig. 1 Schematic diagram of physical process of nanoparticle formation by impinging jet mixing and flash nanoprecipitation (Adapted with permission from literature [19], Copyright 2014 American Chemical Society)

2.2 FNE 法

FNE 法是一種可用于高效制備納米乳液的方法，由本課題組于2015 年發(fā)明[8]。與納米乳液的常規(guī)制備方法相比，F(xiàn)NE 法的裝置簡單易于操作，所需輸入能量較低，所制備乳液的液滴尺寸更小、粒徑分布更窄、穩(wěn)定性更好。

通過FNE 法制備納米水乳液的過程如下：將油狀原藥溶于有機溶劑（如乙醇），在高流速下與反溶劑（如水）在微小的密閉腔體內(nèi)以極高的能量密度湍流共混，有機溶劑與水必須互溶，經(jīng)過瞬時混合有機溶劑遷移入水相，油狀原藥由于溶解度降低而與富水相發(fā)生相分離，在湍流剪切作用下，形成納米級的液滴。此外，在水中或有機溶劑中添加有表面活性劑，在混合及油水分離過程中表面活性劑會吸附在油滴表面，以阻止油滴因劇烈聚并而導(dǎo)致尺寸增大，從而制得粒徑小且分布窄的納米水乳液[8]。

FNE 法應(yīng)用前景廣泛，近年來本課題組使用FNE 法已成功高效制備出如精油納米水乳液[8,33]、礦物潤滑油納米水乳液[34]、金屬表面去污用煤油納米水乳液[34]、硅油納米水乳液[33]、殺蟲用礦物油納米水乳液[33]、日用清潔用松油納米水乳液[35]、除蟲菊素納米水乳液[36]等，在日用化學(xué)品、醫(yī)藥、化妝品、食品、機械加工、農(nóng)藥等領(lǐng)域呈現(xiàn)出巨大的應(yīng)用前景。

2.3 反應(yīng)性瞬時納米制備法

反應(yīng)性瞬時納米制備法在制備納米懸浮液時被稱為反應(yīng)性瞬時納米析出(Reactive FNP，RFNP)法[9-11]。RFNP 是指在運用FNP 進行湍流混合的過程中，被混合的物質(zhì)之間同時也發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，形成新的化合物并析出納米顆粒。我們首次運用RFNP 法制備出隨時間穩(wěn)定的β-胡蘿卜素納米顆粒[9]。此后，Pinkerton等[37]使用帶有相反電荷的小分子輔料和藥物分子形成離子對復(fù)合物，以增加藥物的疏水性，從而通過RFNP 法順利制備出有機藥物納米顆粒。Santos 等[38]在不添加任何有機溶劑的情況下，通過RFNP 法制備了聚乙烯亞胺(PEI)負(fù)載基因的納米顆粒。另外，采用RFNP 法不僅可以合成有機藥物納米顆粒，還可以快速制備無機鹽類納米顆粒，并可通過調(diào)節(jié)pH 值來實現(xiàn)納米顆粒與水的快速分離[10]。

使用RFNP 法制備納米顆粒時，反應(yīng)可發(fā)生在兩個高分子之間，也可發(fā)生于小分子之間或小分子與高分子之間。在使用RFNP 法制備聚乙二醇-聚己酸內(nèi)酯嵌段共聚物（mPEG-b-PCL）穩(wěn)定的β-胡蘿卜素納米顆粒的工作中[9,11]，我們將帶端氨基的親水聚乙二醇(mPEG-NH2)以及帶端基酰氯的疏水聚己酸內(nèi)酯(PCL-COCl)分別溶于水油兩相，在FNP 湍流共混的過程中迅速發(fā)生分子間的耦合反應(yīng)，與β-胡蘿卜素共同析出形成穩(wěn)定的β-胡蘿卜素納米顆粒。RFNP 法制備納米顆粒的原理示意圖如圖2 所示，顆粒表面所存在的親水端PEG 對顆粒的團聚起到了位阻作用，從而保證了納米顆粒的穩(wěn)定性[9]。另外，在使用RFNP 法制備無機納米顆粒的工作中[10]，我們將親疏水pH 響應(yīng)性聚電解質(zhì)作為表面穩(wěn)定劑[21]，通過調(diào)節(jié)pH 可實現(xiàn)納米顆粒與水的快速分離，即通過改變pH 值改變表面電荷，增加納米顆粒表面疏水性，使納米顆?？焖倬奂党?，通過簡單過濾便能實現(xiàn)納米顆粒與水的快速分離[10]。該項工作將RFNP 法成功擴展至無機納米顆粒的快速制備及分離中，高效制備出殼聚糖包裹的硫酸鹽納米粉末，用于電池的活性材料，大大提高了電池的使用壽命和電容量，展現(xiàn)出RFNP 法在能源電池領(lǐng)域?qū)拸V的應(yīng)用前景[10]。此外，RFNP 法在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域無機肥的制備等方面也蘊藏著眾多的應(yīng)用場景。

圖2 RFNP 法制備納米顆粒過程圖（獲得文獻[9]允許重新印刷，美國化學(xué)會版權(quán)所有2007）Fig. 2 Process of nanoparticle formation by RFNP (Reprinted with permission from literature [9], Copyright 2007 American Chemical Society)

3 FNF 技術(shù)在納米農(nóng)藥制備中的運用

3.1 FNF 技術(shù)中農(nóng)藥化合物的選擇

不是所有的農(nóng)藥原藥均可通過FNF 技術(shù)制備出穩(wěn)定的納米農(nóng)藥，納米農(nóng)藥穩(wěn)定與否主要取決于原藥分子的疏水性。以FNP 法所制備的固體顆粒懸浮液為例，Zhu[19]通過計算原藥分子的溶解度參數(shù)(δ)以及疏水性指數(shù)logP來預(yù)測其顆粒的穩(wěn)定性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)logP與納米顆粒的穩(wěn)定性有較好的正相關(guān)性(見表2)。logP是化合物在正辛醇和水中的分配濃度之比的對數(shù)值，能反映化合物分子的親疏水性，其值越大分子越疏水。給定化合物分子結(jié)構(gòu)，采用ACD軟件模型可以獲得其ACD logP值。利用FNP 法制備納米農(nóng)藥時，原藥分子的ACD logP值越大，其顆粒尺寸越穩(wěn)定。當(dāng)原藥分子的ACD logP值約大于12 時，能夠制得穩(wěn)定性較好的納米農(nóng)藥；當(dāng)原藥ACD logP值約小于2 時，農(nóng)藥分子易溶于水中，難以析出形成納米水分散體系；而當(dāng)ACD logP處于約2～9 時，容易發(fā)生奧氏熟化與重結(jié)晶現(xiàn)象，形成的納米農(nóng)藥的尺寸穩(wěn)定性較差。另外，Zhu 還針對FNE 法制備的納米乳液開展了深入的研究，認(rèn)為油的疏水性也是影響納米乳液液滴尺寸穩(wěn)定性的重要因素。

表2 各種有機化合物的δ 及ACD log P 值與納米顆粒穩(wěn)定性的相關(guān)性（獲得文獻[19]允許改編后重新印刷，美國化學(xué)會版權(quán)所有2014）Table 2 δ and ACD log P of various organic compounds against nanoparticle stability (Adapted with permission from literature [19],Copyright 2014 American Chemical Society)

3.2 納米嘧菌酯水懸浮殺菌劑

嘧菌酯是甲氧基丙烯酸酯類殺菌農(nóng)藥，它的殺菌機理是切斷真菌呼吸鏈，抑制真菌呼吸作用，因此幾乎對所有的真菌都有抑制作用。嘧菌酯在光照條件下易分解為二氧化碳和水，光解半衰期僅為14 d，噴灑后無殘留，是具有廣闊市場前景的廣譜殺菌劑[39]。經(jīng)試驗證明嘧菌酯對溫血動物的毒性僅與食鹽相當(dāng)，對人畜無害，大鼠急性經(jīng)口半數(shù)致死劑量（LD50）為5000 mg/kg，常用于防治子囊菌亞門、擔(dān)子菌亞門、鞭毛菌亞門和半知菌亞門等病害，對白粉病、銹病、穎枯病、網(wǎng)斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好的活性[39]。

本課題組[40-41]利用FNP 法（如圖3 所示），以嘧菌酯作為原藥，以安全、生物可降解的兩親性嵌段共聚物PEG-b-PLGA（PLGA 即聚乳酸-羥基乙酸共聚物）、吐溫80 或烷基糖苷作為表面活性劑，制備出平均粒徑小于100 nm 的綠色、高效嘧菌酯水懸浮劑。通過生物對比測試，該納米嘧菌酯水懸浮劑的抗菌效果顯著優(yōu)于通過滴加攪拌的傳統(tǒng)方法制備的水懸浮劑，以及先正達生產(chǎn)銷售的嘧菌酯水懸浮劑阿米西達。

圖3 FNP 法所制備的納米顆?？咕鷦┯糜谛》训目咕鶾40]Fig. 3 Preparation of fungicide nanoparticles via FNP for treating with cherry tomatoes[40]

3.3 納米λ-三氟氯氰菊酯水懸浮殺蟲劑

λ-三氟氯氰菊酯是一種人工合成擬除蟲菊酯類殺蟲劑，通過觸殺或與胃毒作用于昆蟲神經(jīng)，對棉鈴蟲、棉鈴象甲、棉葉螨、玉米螟、小菜蛾等常見害蟲均有不錯的防治效果，獲得了廣泛的應(yīng)用。λ-三氟氯氰菊酯較疏水，因此常事先將其溶于有機溶劑制備成乳油等，再加水?dāng)嚢柘♂尯筮M行施用。陳凱等[31]通過FNP 法制備兩親性嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚乳酸（PEG-b-PLA）穩(wěn)定的納米λ-三氟氯氰菊酯水懸浮劑，粒徑約150 nm，如圖4 所示。通過透析除去納米λ-三氟氯氰菊酯水懸浮劑中少量的水溶性有機溶劑四氫呋喃后，使用黑豆蚜蟲進行生物測試，并與市售水乳劑以及微乳液進行對比，表明三者的半數(shù)致死濃度（LC50）相當(dāng)，但后兩者含有相當(dāng)量的有機溶劑，因此所制備的納米λ-三氟氯氰菊酯水懸浮劑表現(xiàn)出更高的使用安全性及環(huán)境友好性。

圖4 通過FNP 制備PEG-b-PLA 穩(wěn)定的納米λ-三氟氯氰菊酯水懸浮劑（獲得文獻[31]允許重新印刷，美國化學(xué)會版權(quán)所有2018）Fig. 4 Preparation of PEG-b-PLA stabilized λ-cyhalothrin nanosuspension via FNP (Reprinted with permission from literature [31], Copyright 2018 American Chemical Society)

3.4 納米阿維菌素水懸浮殺線蟲劑

阿維菌素由鏈霉菌中阿維鏈霉菌發(fā)酵產(chǎn)生，是一種具有殺菌、殺蟲、殺螨、殺線蟲活性的十六元大環(huán)內(nèi)酯類疏水性化合物。阿維菌素毒性低、用途廣，常被用作獸藥，并可用于殺線蟲。付智楠等[32]通過FNP 法使用3 種兩親性嵌段共聚物PEG-b-PLGA、PEG-b-PLA 和PEG-b-PCL，分別制備納米阿維菌素水懸浮劑（如圖5 所示），獲得前兩者為球狀、第三者為仿錐狀的納米顆粒，粒徑分別為414、314、72 nm，24 h 殺線蟲的LC50 分別為0.42、0.37、0.28 mg/L。納米PEG-b-PCL/阿維菌素水懸浮劑顯示出了更好的殺線蟲效果，而納米PEG-b-PLGA/阿維菌素水懸浮劑顯示出了更好的粒徑穩(wěn)定性。

圖5 通過FNP 法制備由PEG-b-PLGA, PEG-b-PLA 和PEG-b-PCL 分別穩(wěn)定的納米阿維菌素水懸浮劑[32]Fig. 5 Preparation of PEG-b-PLGA, PEG-b-PLA or PEG-b-PCL stabilized abamectin nanosuspension via FNP[32]

3.5 納米除蟲菊素水乳殺蟲劑

除蟲菊素是分離自天然除蟲菊花中的油狀復(fù)方殺蟲物質(zhì)，是一種可作用于大部分害蟲的高效廣譜殺蟲劑，常用于防治蚜蟲、葉蟬、果蠅、蚊子等害蟲[42]。它的殺蟲機理是作用于昆蟲中樞神經(jīng)，由于在光照情況下可分解成水和二氧化碳，因此使用除蟲菊素配制的殺蟲劑后無殘留，且對人畜較安全，是世衛(wèi)組織和聯(lián)合國糧農(nóng)組織評定為最安全的無公害天然殺蟲劑[42]。試驗證明除蟲菊素對溫血動物的毒性僅與食鹽相當(dāng)，大鼠急性經(jīng)口LD50為2330 mg/kg（雌）和3160 mg/kg（雄），而食鹽的LD50 是3000 mg/kg。

本課題組[36]利用FNE 法，以除蟲菊素作為原藥油，以安全、生物可降解的兩親性嵌段共聚物PEG-b-PLGA 作為表面活性劑，制備了平均粒徑小于100 nm的綠色、高效納米除蟲菊素水乳液。通過對蚜蟲的生物測試對比，納米除蟲菊素水乳液的殺蟲藥力顯著優(yōu)于通過傳統(tǒng)滴加攪拌法以及云南某著名企業(yè)生產(chǎn)的暢銷除蟲菊素水乳劑。

3.6 礦物油水乳殺蟲劑

作為基礎(chǔ)油的礦物油通常也可用于制備農(nóng)用噴淋殺蟲液。在實際運用中，礦物油常被制成水包油的乳液噴灑在農(nóng)作物上，通過封閉害蟲氣孔的方式使害蟲窒息，且不會對農(nóng)作物造成毒害，是一種綠色環(huán)保的農(nóng)藥。本課題組[33-34]利用FNE 法，使用綠穎礦物油及不同種類表面活性劑（如兩親性嵌段共聚物PEG-b-PLGA、吐溫80、烷基糖苷）制備出了不同配比的納米礦物油水乳液。測試結(jié)果表明，F(xiàn)NE 法制備的納米礦物油水乳液的粒徑及時間穩(wěn)定性均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的滴加攪拌法。

4 展 望

FNF 技術(shù)作為一種納米材料的普適制備技術(shù)，所制備的顆粒具有尺寸小且分布窄、載藥率高等特點，制備過程具有速度快、可連續(xù)、能耗低、設(shè)備小、操作簡單等諸多優(yōu)勢。隨著中國對環(huán)保及社會可持續(xù)發(fā)展的日趨重視，在農(nóng)藥劑型創(chuàng)制的過程中，應(yīng)秉承農(nóng)藥高效、安全、綠色、經(jīng)濟的理念。基于這一理念，針對納米農(nóng)藥領(lǐng)域，需要致力于做到如下幾點：

（1）加大水基制劑的創(chuàng)制，減少有機溶劑的使用量，盡可能使用環(huán)境友好的有機溶劑。

（2）選用對人畜高效、低毒且易降解的綠色原藥化合物。

（3）農(nóng)藥助劑綠色且易降解。

（4）農(nóng)藥制劑具有較長緩釋時間。

（5）農(nóng)藥制備方式更高效、節(jié)能、省時、低成本。

（6）生產(chǎn)設(shè)備簡單、小型化、價格經(jīng)濟。

經(jīng)過十多年的發(fā)展，目前FNF 技術(shù)正從實驗室走向工業(yè)化應(yīng)用，作為一種可高效、經(jīng)濟制備納米農(nóng)藥的技術(shù)，秉承上述綠色理念，相信FNF 技術(shù)在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域?qū)⒋笥锌蔀椤?/p>