氧化芳樟醇合成及應(yīng)用的研究進(jìn)展*

霍鎮(zhèn)永，黎金鳳，楊迪雅，陳穎琪，李炫霖, 林燕純，吳詠怡，徐嘉美，鄒春慧，程永剛，朱守記

(韓山師范學(xué)院化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，廣東 潮州 521041)

黃樟，又名：南安、香湖、香喉等，屬毛茛目，樟科常綠喬木。產(chǎn)于廣東、廣西、福建、江西、湖南、貴州、四川、云南。云南南部有利用野生喬木辟為栽培的樟茶混交林。巴基斯坦、印度經(jīng)馬來西亞至印度尼西亞也有。黃樟是我國重要的工業(yè)原料樹種，目前對(duì)其葉子的研究較為深入，并已發(fā)展到工業(yè)生產(chǎn)的規(guī)模[1]。黃樟葉精油成分主要以芳樟醇為主，其中湖北產(chǎn)黃樟葉中的精油主要含左旋-芳樟醇，含量達(dá)81.41%。廣東產(chǎn)的主要以右旋-芳樟醇為主，含量高達(dá)95.08%。

芳樟醇，別名里那醇，屬于天然鏈狀萜烯醇類化合物。由于萜類化合物具有的特殊性質(zhì)，近幾年芳樟醇已被廣泛開發(fā)并應(yīng)用于食品、醫(yī)學(xué)藥理、生物活性等方面[2-8]；并且由于其具有α-和β-兩種異構(gòu)體，用不同的催化氧化條件得到的產(chǎn)物[9-10]大不相同。但目前對(duì)于氧化芳樟醇合成研究較少，催化氧化體系還比較單一。氧化芳樟醇得到的產(chǎn)物通常是由氧雜環(huán)化合物組成的混合物[11-12]，提純得到的氧化芳樟醇產(chǎn)物多為順或反式的呋喃型芳樟醇氧化物和吡喃型芳樟醇氧化物[13-16]，還有少部分為環(huán)氧氧化芳樟醇。本文綜述了氧化芳樟醇的4種制備方法以及在不同領(lǐng)域的應(yīng)用，以期為芳樟醇深加工利用提供參考。

1 氧化芳樟醇的合成

1.1 化學(xué)催化氧化

1.1.1 脂肪酸催化氧化法

脂肪酸是一類重要的酸催化劑，可有效催化雙氧水氧化芳樟醇的不飽和碳碳雙鍵形成相應(yīng)的環(huán)氧化合物，并進(jìn)一步進(jìn)行水解、脫水閉環(huán)后形成呋喃型或吡喃型氧化芳樟醇。如楊海寬等往三口燒瓶中加入芳樟醇和雙氧水(30%)，充分?jǐn)嚢璨⒄{(diào)節(jié)體系溫度，再緩慢滴加脂肪酸(乙酸或甲酸)于反應(yīng)體系中；采用草酸時(shí)，按設(shè)定比例向三口燒瓶中加入芳樟醇和草酸，充分?jǐn)嚢韬蟛⒄{(diào)節(jié)體系溫度，再緩慢滴加雙氧水于反應(yīng)體系中[17]。滴加過程，要控制反應(yīng)體系的溫度以及滴加速度。滴畢后，在60 ℃條件下反應(yīng)3 h。反應(yīng)結(jié)束后，先用 25% 氫氧化鈉溶液堿洗，再水洗，洗至 pH=7～8。靜置分層后，分出水相，有機(jī)相經(jīng)減壓蒸餾，收集氧化芳樟醇組分，得231.27 g，產(chǎn)率為45.35%。反應(yīng)如圖1所示。

圖1 脂肪酸催化氧化法合成氧化芳樟醇Fig.1 Synthesis of linalool oxide with fatty acids as catalyst

賈春曉[18]將芳樟醇及甲酸，水浴控制反應(yīng)溫度60～65 ℃，后滴加 30% 的過氧化氫水溶液，30 min滴完.滴加過程溫度控制子在65～70 ℃，滴加完后保溫?cái)嚢? h，冷卻后，加入飽和氯化鈉水溶液，用 苯分3次萃取，合并萃取液，萃取液用10%碳酸鈉水溶液及水洗滌至中性，用無水硫酸鈉干燥；干燥后先通過蒸發(fā)去除苯殘留物，然后減壓蒸餾，在799.8 Pa下，收集到以下沸程的餾分：70～74 ℃ (Ⅰ)，6. 32 g；75～79 ℃ (Ⅱ)，34. 12 g；80～84 ℃ (Ⅲ)，6. 52 g；85～102 ℃ (Ⅳ)，7.68 g。其中出較優(yōu)品質(zhì)為餾份 (Ⅱ)，主導(dǎo)產(chǎn)品是由呋喃型氧化芳樟醇 (占 57. 22%)和吡喃型氧化芳樟醇 (占 32. 05%)組成。同時(shí)，采用正交試驗(yàn)對(duì)氧化芳樟醇的合成進(jìn)行工藝優(yōu)化，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明雙氧水用量對(duì)反應(yīng)的影響大，該反應(yīng)的最佳工藝條件為：雙氧水濃度為30%，滴加速度為40滴/min，反應(yīng)溫度保持在65～70 ℃之間。該方法反應(yīng)條件較為溫和，反應(yīng)步驟簡單，但后處理較為麻煩，所用的有機(jī)酸如果大量向環(huán)境中釋放，易對(duì)環(huán)境造成污染。

1.1.2 季銨鹽催化氧化法

季銨鹽是一類相轉(zhuǎn)移催化劑，在非均相反應(yīng)中能夠發(fā)揮重要的作用。雙氧水氧化芳樟醇的反應(yīng)屬于非均相反應(yīng)體系。季銨鹽在該反應(yīng)體系中，能夠使水相中雙氧水和有機(jī)相中的芳樟醇充分接觸，從而使反應(yīng)速度加快。如馬建強(qiáng)等[19]將芳樟醇、HCOOH、三甲基十六烷基溴化銨的混合液pH調(diào)至0.5，滴入30%的H2O2溶液，此過程中保持溫度60～70℃不變，并攪拌反應(yīng)。反應(yīng)只需2 h，即可完成。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，加入飽和NaCl溶液，并用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相。有機(jī)相分別用10%Na2CO3水溶液、蒸餾水洗滌至中性。經(jīng)無水Na2SO4干燥后，蒸出乙酸乙酯，獲得氧化芳樟醇，產(chǎn)率為77.92%(呋喃型和吡喃型氧化芳樟醇總產(chǎn)率)，反應(yīng)如圖2所示。該方法由芳樟醇經(jīng)一步就可合成氧化芳樟醇，但所使用的催化劑三甲基十六烷基溴化銨不易回收。

圖2 季銨鹽催化氧化法合成氧化芳樟醇Fig.2 Synthesis of linalool oxide with quaternary ammonium as catalyst

1.1.3 對(duì)甲苯磺酰氯催化氧化法

對(duì)甲苯磺酰氯易與醇反應(yīng)生成相應(yīng)的磺酸酯，磺酸酯易脫除，脫除后即可將C-C轉(zhuǎn)化為C=C。利用這一原理，可將4H-5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-甲基-2-呋喃乙醇轉(zhuǎn)化為氧化芳樟醇。如楊始剛等[20]將4H-5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-甲基-2-呋喃乙醇、對(duì)甲苯磺酰氯和無水吡啶混合攪拌反應(yīng)，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至中性，經(jīng)萃取、干燥、過濾、蒸發(fā)濃縮后得磺酸酯。在磺酸酯中加叔丁醇鉀和叔丁醇，于70～80 ℃下反應(yīng)6 h。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液分別經(jīng)鹽酸水溶液和乙酸乙酯萃取、有機(jī)相經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、濃縮后得呋喃型氧化芳樟醇，經(jīng)氣相色譜分析，其純度為98%，得率為72.28%，順式與反式兩者質(zhì)量比為1:1，反應(yīng)如圖3所示。該方法需要經(jīng)兩步反應(yīng)才能得到目標(biāo)產(chǎn)物，操作較為繁瑣，原料4H-5-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-甲基-2-呋喃乙醇較芳樟醇難獲得且貴。

圖3 對(duì)甲苯磺酰氯催化氧化法合成氧化芳樟醇Fig.3 Synthesis of linalool oxide with p-toluenesulfonyl chloride as catalyst

1.2 生物催化氧化

1.2.1 酶催化法

在合成氧化芳樟醇方面，利用常規(guī)的化學(xué)合成方法，得到的往往是不同異構(gòu)體的混合物。由于酶具有高效性和專一性，在手性合成中應(yīng)用廣泛，特別是合成特定的立體異構(gòu)體。采用酶催化法可以解決上述問題，合成特定構(gòu)型的氧化芳樟醇。如Matthijs等[10]使用環(huán)氧水解酶，在溫和的條件下催化芳樟醇類似物(rac-13c)合成反式呋喃型氧化芳樟醇，ee值高達(dá)97%(對(duì)映體過量百分?jǐn)?shù))，反應(yīng)式如圖4所示。該方法將酶促對(duì)映體選擇性水解與立體選擇性Tsuji-Trost反應(yīng)相結(jié)合，使非對(duì)映體獲得高選擇性的反式呋喃型氧化芳樟醇。但該方法需要多步反應(yīng)，易導(dǎo)致氧化芳樟醇總產(chǎn)量不高，且所用的酶和原料(rac-13c)均較難獲得。

圖4 酶催化氧化法合成氧化芳樟醇Fig.4 Synthesis of linalool oxide with enzyme as catalyst

2 氧化芳樟醇的應(yīng)用

2.1 香精香料領(lǐng)域

氧化芳樟醇具有強(qiáng)烈的甜香、木香和花香香氣，其常作為高級(jí)香料應(yīng)用在食品、日用品、煙草等領(lǐng)域。

目前提純得到的氧化芳樟醇主要有呋喃型和吡喃型兩種。其中，在食品香精中應(yīng)用主要是呋喃型氧化芳樟醇。在很多食品香精中，氧化芳樟醇與芳樟醇的組合使用能使加工后的食品香精產(chǎn)品具有更好的效果。通常推薦氧化芳樟醇和芳樟醇的起始配比為2:1，但最佳的比例還是要看該食品香精要達(dá)到何種程度的香氣特征。

氧化芳樟醇廣泛用于日用香精及精油的配制。呋喃型芳樟醇具有花香特征，是紅茶香精的成分之一。此外，呋喃型芳樟醇還可與雜薰衣草油和穗薰衣草油配合，并大量用于皂用香精，起到遮蓋成品中原料的異味，同時(shí)可以使得成品肥皂可以長期保存。目前在我國公開的專利中，有利用氧化芳樟醇制作紅茶、綠茶香精，其成品的香氣更加突出[21-27]。

呋喃型氧化芳樟醇可與吡喃型的氧化芳樟醇一起用于煙草制品的調(diào)香技術(shù)領(lǐng)域，促進(jìn)卷煙整體抽吸品質(zhì)的提升。目前在我國公開的專利中，已有將氧化芳樟醇運(yùn)用于煙草的氣味改善的專利技術(shù)，通過對(duì)香煙氣味的改善，使得煙氣更加柔軟細(xì)膩，提升香煙抽吸的舒適感[28-29]。

2.2 生物防治領(lǐng)域

一定濃度的氧化芳樟醇能起到驅(qū)趕草地貪夜蛾的作用。貪夜蛾的幼蟲是蛀食植物花葉的害蟲。鐘永志[30]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)不同濃度的氧化芳樟醇均能引起草地貪夜蛾的生理反應(yīng)。一定濃度的氧化芳樟醇能夠吸引草地貪夜蛾雌雄成蟲，但濃度過高時(shí)則對(duì)草地貪夜蛾成蟲具有排斥作用。該發(fā)現(xiàn)為氧化芳樟醇作為生物防治奠定了一定的理論基礎(chǔ)。

氧化芳樟醇還可作為蚊蟲的誘餌。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，氧化芳樟醇是為瘧疾媒介開發(fā)的一種植物誘餌，用于誘捕裂谷熱媒介[31]。

2.3 醫(yī)學(xué)藥理領(lǐng)域

氧化芳樟醇可能是抵消焦慮的一種有用的方法。在Negromonte實(shí)驗(yàn)[32]中，利用兩種不同的小鼠焦慮模型對(duì)氧化芳樟醇的抗焦慮性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)氧化芳樟醇在兩種動(dòng)物模型中均具有抗焦慮的特性，且不會(huì)引起任何的運(yùn)動(dòng)缺陷。故氧化芳樟醇的測(cè)試劑量是安全的，沒有運(yùn)動(dòng)障礙，并且顯示出明顯的抗傷害性和抗驚厥性，因此氧化芳樟醇在生物抗焦慮等方面具有重要的研究價(jià)值。

后來Negromonte等[33]再次對(duì)氧化芳樟醇的抗驚厥作用進(jìn)行研究。首先將氧化芳樟醇對(duì)小鼠進(jìn)行急性毒性測(cè)試， LD50作為急性毒性的指標(biāo)，這一步有助于避免或防止實(shí)驗(yàn)動(dòng)物治療過程中的器官損傷。確定氧化芳樟醇的LD50指標(biāo)，也為后續(xù)試驗(yàn)使用藥品劑量標(biāo)準(zhǔn)化提供安全邊際。其次，小鼠在使用氧化芳樟醇后，經(jīng)輪桿測(cè)試、醋酸引起的扭體測(cè)試、福爾馬林測(cè)試、誘導(dǎo)性癲癇發(fā)作最大電擊耳機(jī)測(cè)試、PTZ誘導(dǎo)性癲癇發(fā)作等一系列測(cè)試。結(jié)果顯示：氧化芳樟醇不會(huì)引起小鼠肌肉松弛或運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)障礙，并且具有抗扭活性。氧化芳樟醇還可以有效地減少最大電擊誘發(fā)的癲癇發(fā)作時(shí)間，并延長PTZ誘發(fā)癲癇發(fā)作的潛伏期。此外還觀察到氧化芳樟醇在福爾馬林試驗(yàn)中表現(xiàn)出一種抗傷害性感受，并證實(shí)氧化芳樟醇在中樞水平起作用，類似于嗎啡，但仍需要進(jìn)一步研究來闡明可能的作用機(jī)制。

3 結(jié) 語

氧化芳樟醇應(yīng)用于多個(gè)領(lǐng)域，尤其是在香精香料方面應(yīng)用已經(jīng)相當(dāng)成熟。近幾年的研究方向，國內(nèi)主要在找尋最優(yōu)的合成方法以及氧化芳樟醇研究應(yīng)用，國外主要拓寬其的應(yīng)用領(lǐng)域。氧化芳樟醇在生物防治方面取得較好成果。由于氧化芳樟醇具有鮮花和草本的芳香，它經(jīng)常被添加到香水或者作為食品香精添加到食品里。氧化芳樟醇具有抵消焦慮、抗驚厥的作用，可應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)。

雖然目前氧化芳樟醇的合成及其應(yīng)用的研究比較多，但是芳樟醇固有的一些特性也在一定程度上限制了氧化芳樟醇的產(chǎn)量，距離大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)還有較大差距。并且人們對(duì)于氧化芳樟醇的合成研究相對(duì)比較少，所以市面上的氧化芳樟醇也比較貴。我們可以結(jié)合前人的研究，對(duì)合成氧化芳樟醇進(jìn)行進(jìn)一步研究和優(yōu)化。而這項(xiàng)研究可以旨在找出一個(gè)更為安全、便宜、有效率的合成氧化芳樟醇的方法。

總體來說，氧化芳樟醇這個(gè)領(lǐng)域市場(chǎng)廣闊，這就需要研究者們開發(fā)出更多適用于氧化芳樟醇的創(chuàng)新方法和技術(shù)。