基因性兒童癲癇的外科治療*

梁樹立，陳峰，劉婷紅

[國家兒童醫(yī)學(xué)中心（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院）功能神經(jīng)外科，北京100045]

癲癇病因主要包括結(jié)構(gòu)性、基因性、代謝性、感染性、免疫性和不能確定等方面[1]。隨著全外顯子和全基因組測序等新的基因檢測技術(shù)的進(jìn)步，越來越多的兒童癲癇被證實(shí)與基因相關(guān)[2-3]。目前已有部分單基因相關(guān)癲癇可以利用特異性藥物獲得精準(zhǔn)治療，如應(yīng)用大劑量維生素B6治療吡哆醇依賴性癲癇發(fā)作有效，而進(jìn)行生酮飲食可較好控制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子1 缺乏。但是大部分基因性兒童癲癇缺乏精準(zhǔn)治療方案，仍需抗癲癇藥物治療[3-4]。近年來癲癇外科對基因性兒童癲癇進(jìn)行了研究和探索，取得長足的進(jìn)步，但同時也存在許多問題[4]。本文就基因性兒童癲癇的手術(shù)適應(yīng)證、基因異常與癲癇的關(guān)系評估及手術(shù)方式選擇、切除性手術(shù)方式、神經(jīng)調(diào)控手術(shù)方式及其他手術(shù)方式進(jìn)行總結(jié)和述評。

1 基因性兒童癲癇的手術(shù)適應(yīng)證

兒童癲癇相關(guān)的基因異常包括單基因異常、多基因異常、染色體異常等，本文所述的基因異常目前主要是指單基因異常。診斷基因性兒童癲癇需要符合癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時檢測到異常基因，并確定基因異常與癲癇相關(guān)，即異?；?yàn)橹虏⌒曰虍惓?、符合遺傳學(xué)特征和患者臨床癥狀[3-4]?；蛐蛢和d癇的手術(shù)適應(yīng)證主要包括病變相關(guān)性癲癇和耐藥性癲癇[5]。

1.1 病變相關(guān)性癲癇

病變相關(guān)性癲癇主要包括結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）和腦皮質(zhì)發(fā)育不良。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路基因異?？梢鹉X部結(jié)構(gòu)性病變。其中性腺細(xì)胞來源的基因主要是mTOR、TSC1、TSC2、Gator1基因等，Gator1復(fù)合體包括DEPEC5、NPRL2、NPRL3基因，這些基因異常與局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良（FCD）和半側(cè)巨腦回畸形（HME）相關(guān)，占局灶性癲癇的10%，其中以DEPEC5 異常最為常見[7]。性腺細(xì)胞來源的TSC1/TSC2基因異常與TSC 相關(guān)，其中75%為TSC2基因異常，TSC1基因異常約占13%[8]。大部分腦皮質(zhì)發(fā)育不良僅表現(xiàn)為體細(xì)胞嵌合體的基因異常，只能通過病變組織的基因檢測才能確定相關(guān)異常基因，常見的基因包括PI3KCA、Akt3、RHEB、mTOR、PTEN、TSC1、TSC2和STRADA等mTOR 通路相關(guān)的基因[2，7]。另外一些非mTOR 通路相關(guān)的基因異常（ACTB、ARX、DCX、DYNC1H1、KIF5C、LIS1、TUBA1A、TUBA8、TUBB3、TUBG1）也可以導(dǎo)致其他廣泛性腦皮層發(fā)育不良，如光滑腦、多微小腦回等。

1.2 耐藥性癲癇

耐藥性癲癇又稱藥物難治性癲癇，是指經(jīng)過正確選擇且能耐受的兩種或以上（單藥或聯(lián)合）抗癲癇藥物正規(guī)治療，患者仍未能達(dá)到持續(xù)無發(fā)作[6]。所以，判斷耐藥性基因性兒童癲癇要符合以下幾點(diǎn)：①“正確選擇”，是選擇不加重癲癇且證實(shí)對其發(fā)作類型有效的抗癲癇藥物，同時劑量達(dá)到合理范圍；②“能耐受”，是指無過敏反應(yīng)、急性白細(xì)胞減少或者肝壞死等導(dǎo)致早期停藥的副作用，而服藥較長時間后出現(xiàn)的慢性副作用，無論是否停藥都應(yīng)當(dāng)判定為“能耐受”；③“兩種藥物”，是指先后單藥或者聯(lián)合應(yīng)用兩種抗癲癇藥物；④耐藥性癲癇的診斷中沒有限定病程和癲癇發(fā)作形式及頻率。

常見的基因性兒童癲癇基因異常的類型及手術(shù)方式選擇見圖1。兒童癲癇相關(guān)的基因異常本身也可以導(dǎo)致癲癇的耐藥性，如電壓門控性鈉離子通道（SCN1A、SCN2A、SCN8A等）、電壓門控性鉀離子通道（KCNA1、KCNA2、KCNB1等）、ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ABCB1、ABCC2等）、線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)家族成員（SLC2A1、SLC6A1、SLC35A2等）、藥物代謝酶（CYP2C1、CYP2C9、CYP2C19等）、CDKL5、GABA受體等[2]。此外，上述基因異常相關(guān)的結(jié)構(gòu)性病變也提示耐藥性癲癇的可能性。

圖1 常見的基因性兒童癲癇基因異常的類型及手術(shù)方式選擇

2 基因異常與癲癇的關(guān)系評估及手術(shù)選擇

術(shù)前檢查僅能確定性腺細(xì)胞來源的基因異常，而難以發(fā)現(xiàn)mTOR 相關(guān)的體細(xì)胞嵌合體基因異常。術(shù)前未發(fā)現(xiàn)致病性基因異常和明確的致病性基因異常與癲癇的關(guān)系評估如下。

2.1 術(shù)前未發(fā)現(xiàn)致病性基因異常

2.1.1 體細(xì)胞嵌合體基因異常MRI 陽性的腦皮質(zhì)發(fā)育不良（如FCD-II 型、HME 等）或者可疑腦皮質(zhì)發(fā)育不良（如FCD-I 型）均可存在體細(xì)胞嵌合體基因異常，所以術(shù)前抽取血液進(jìn)行基因檢測，結(jié)果多提示無明確致病性基因異常[9]。這些患者術(shù)前評估時多數(shù)不需要考慮基因因素[4]。

2.1.2 現(xiàn)有技術(shù)無法診斷的基因異常由于基因檢測技術(shù)、檢測方式的限制和一些致病性基因異常未被報道等原因，一些基因性兒童癲癇未被證實(shí)有基因異常，這時要全面結(jié)合臨床特征和相關(guān)腦電圖與影像學(xué)等特點(diǎn)進(jìn)行分析，不能單獨(dú)依據(jù)未發(fā)現(xiàn)基因異常排除手術(shù)治療或者限定癲癇治療的方式[3，8]。例如，約12%的TSC 患者不能發(fā)現(xiàn)明確的基因異常，但臨床可以確診為TSC，理論上存在TSC 復(fù)合體的基因異常，這些患者的癲癇診療與基因檢測陽性的TSC 相關(guān)癲癇患者相同[10]。

2.2 明確的致病性基因異常

2.2.1 性腺細(xì)胞mTOR 相關(guān)基因異常由于二次打擊出現(xiàn)了腦內(nèi)局灶病變，主要包括TSC 復(fù)合體和Gator1復(fù)合體相關(guān)基因，這些患者的癲癇常與病變相關(guān)，可行切除性手術(shù)治療。另外，Gator1復(fù)合體相關(guān)的基因存在外顯率不全可能，一些患者的父輩攜帶相關(guān)異?；?，但并不致病，此時并不代表患者攜帶的相同異?；?yàn)榉侵虏⌒曰颍ㄒ妶D1）。如果與臨床病變及相關(guān)癥狀吻合，特別是相關(guān)基因異常已經(jīng)被證實(shí)或被預(yù)測為致病性異常時，仍應(yīng)考慮為致病基因[4，7]。

2.2.2 非mTOR 基因的致病性基因異常往往表現(xiàn)為無影像學(xué)異?；螂p側(cè)彌漫性結(jié)構(gòu)異常（光滑腦、雙側(cè)對稱性腦裂畸形、雙皮層異常等）的基因性兒童癲癇[11]，此類患者不應(yīng)當(dāng)推薦切除性手術(shù)治療，如果藥物治療效果差，可以考慮神經(jīng)調(diào)控治療[4]。

2.2.3 腦皮質(zhì)發(fā)育不良等局限性病灶可合并病灶無關(guān)的單基因性兒童癲癇[12]這種情況下，是否行手術(shù)治療要明確癲癇主要與病灶相關(guān)，還是與基因異常相關(guān)，如果癲癇發(fā)作主要與病灶相關(guān)，也可以考慮切除性手術(shù)治療，但如果主要與基因異常相關(guān)，必要時可以考慮進(jìn)行神經(jīng)調(diào)控手術(shù)治療。

3 基因性兒童癲癇的切除性手術(shù)

切除性手術(shù)是兒童癲癇治療的最常用方法，也是病灶相關(guān)性基因性兒童癲癇的重要治療手段[4，13]。

3.1 術(shù)前評估

基因性兒童癲癇切除性手術(shù)的術(shù)前評估與其他病因相關(guān)癲癇的切除性手術(shù)的評估相類似，需要確定致癇灶的位置與范圍及與功能區(qū)的關(guān)系。主要包括無創(chuàng)評估和有創(chuàng)評估兩個階段。無創(chuàng)評估主要是癥狀學(xué)分析、神經(jīng)科查體、MRI 檢查、頭皮腦電圖檢查、PET/CT 檢查和神經(jīng)心理評估6 個方面[10，14]。癥狀學(xué)分析重點(diǎn)關(guān)注先兆或首發(fā)癥狀、癥狀演變和發(fā)作后遺留癥狀等。兒童癲癇患者神經(jīng)科查體多無明顯局灶特征，但如果出現(xiàn)局灶性特征對致癇灶的定位有重要指導(dǎo)價值。MRI 推薦以3.0 T 設(shè)備進(jìn)行3D-T1、3D-T2、3D-T2Flair 掃描，并結(jié)合2D-T1和2D-T2Flair 掃描，一般不需要增強(qiáng)掃描。頭皮腦電圖應(yīng)當(dāng)包括至少一個完整的清醒-睡眠周期和3 次慣常性癲癇發(fā)作期腦電圖，同時包括視頻記錄、心電和肌電檢查。發(fā)作間期PET/CT 應(yīng)當(dāng)進(jìn)行常規(guī)檢查，掃描前要求素食24 h，禁食12 h，血糖在正常值范圍，與癲癇發(fā)作間隔12～24 h。PET/MRI 融合已成為致癇區(qū)定位的常規(guī)技術(shù)，同時，建立了兒童頭顱MRI 模板的中心可利用基于體素的形態(tài)學(xué)分析指導(dǎo)定位病灶。神經(jīng)心理評估對于致癇灶的定位有一定的提示作用，對手術(shù)預(yù)后的預(yù)測和判斷手術(shù)意義有重要價值，常規(guī)至少應(yīng)包括發(fā)育評估、智商、記憶商、生活質(zhì)量，合并精神異常的應(yīng)該進(jìn)行精神科評估。病變可能累及功能區(qū)時需行功能MRI 檢查（低齡或低智商患者難以完成任務(wù)態(tài)功能MRI 檢查）和MRI 彌散張量成像，明確病變與功能區(qū)及傳導(dǎo)束的位置關(guān)系。有創(chuàng)檢查主要應(yīng)用于多病灶、病灶范圍廣泛，且腦電圖與癥狀學(xué)或病灶位置不一致的患者，目前常用的有創(chuàng)檢查是立體定位腦電圖（Stereoelectroencephalogram,SEEG）。有創(chuàng)檢查前需根據(jù)無創(chuàng)檢查結(jié)果對致癇區(qū)提出2、3 種假設(shè)，通常植入5～15 根SEEG 電極來覆蓋這些假設(shè)相關(guān)的腦區(qū)，如果電極數(shù)量過少提示SEEG 的必要性不足。如果電極數(shù)量過大，說明無創(chuàng)檢查定位信息尚不足，需要完善腦磁圖等檢查或再次進(jìn)行無創(chuàng)檢查[15]。

3.2 手術(shù)方法

切除性手術(shù)包括致癇（?。┰钋谐g(shù)、腦葉切除術(shù)、多腦葉切除術(shù)和大腦半球切除術(shù)，大腦半球離斷術(shù)、多腦葉離斷術(shù)和部分腦葉離斷術(shù)的手術(shù)目的、病例選擇、術(shù)前評估等與切除性手術(shù)相似，往往也納入切除性手術(shù)。目前對于大腦半球性病變或者多腦葉病變的患者，離斷術(shù)相對切除性手術(shù)創(chuàng)傷小、出血小、并發(fā)癥少、恢復(fù)快，所以優(yōu)先選擇離斷術(shù)。腦葉性或亞腦葉的病變切除性手術(shù)應(yīng)用更普遍。致癇（?。┰畹娜谐ɑ螂x斷）是癲癇術(shù)后無發(fā)作的關(guān)鍵影響因素，切除或離斷的范圍應(yīng)當(dāng)包括T2Flair 顯示的病變區(qū)域，同時參考PET 顯示的明顯低代謝區(qū)域及病變與功能區(qū)的關(guān)系確定病變范圍，當(dāng)病變不與初級運(yùn)動區(qū)或語言區(qū)重疊時，通常應(yīng)當(dāng)切除或離斷病變所累及的相應(yīng)腦回[13]。切除以腦皮質(zhì)為主，對于白質(zhì)內(nèi)異常信號不一定要求全切除，以避免發(fā)生不必要的傳導(dǎo)束損害等并發(fā)癥。建議應(yīng)用影像導(dǎo)航、圖像導(dǎo)航或術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測等措施，保障病變的全切除（或離斷）和功能區(qū)的保護(hù)[14]。

3.3 手術(shù)效果

基因性兒童癲癇的手術(shù)效果與基因的遺傳方式有一定的關(guān)系。源于性腺細(xì)胞的基因異常存在全身性改變，同時由于二次打擊而形成了腦內(nèi)局灶病變，這些患者的癲癇往往是基因異常與結(jié)構(gòu)性病變聯(lián)合作用的結(jié)果，理論是切除性手術(shù)效果可以會低于其他局灶性癲癇。不過，多中心研究顯示TSC 相關(guān)癲癇切除性手術(shù)后1年的無發(fā)作率為71%，4年為60%，10年為50%，其中有顯著結(jié)節(jié)和致癇結(jié)節(jié)全切除是術(shù)后無發(fā)作的獨(dú)立影響因素[13]。目前關(guān)于Gator1基因異常相關(guān)兒童癲癇和其他皮質(zhì)發(fā)育不良相關(guān)兒童癲癇的手術(shù)治療效果尚無大宗病例對照研究，其預(yù)后是否存在差異尚不明確。而體細(xì)胞嵌合體基因異常相關(guān)的FCD-1 型、FCD-II 型或HME 等病變是否與無體細(xì)胞嵌合體相關(guān)的病變術(shù)后癲癇控制存在差異也尚不明確。隨著基因檢測技術(shù)的進(jìn)步，越來越多的腦皮質(zhì)發(fā)育不良性的組織標(biāo)本中可能會發(fā)現(xiàn)異常的體細(xì)胞嵌合體基因異常。所以體細(xì)胞嵌合體基因異常對兒童病灶性癲癇的手術(shù)效果的影響應(yīng)該不明顯[4]。

4 基因性兒童癲癇的神經(jīng)調(diào)控手術(shù)治療

DCX、LIS1、TMTC3等基因異?？梢砸鸸饣X、雙皮質(zhì)異常等無法手術(shù)切除的病變。另外，離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)、激酶、蛋白轉(zhuǎn)錄和修飾等相關(guān)基因異?？梢砸鸢d癇發(fā)作，但并不引起結(jié)構(gòu)性病變[2，4，11]。這些患者都無法準(zhǔn)確定位致癇（?。┰?，符合耐藥性癲癇診斷的患者，特別是出現(xiàn)癲癇性腦病表現(xiàn)時，可考慮神經(jīng)調(diào)控手術(shù)治療。

4.1 術(shù)前評估

神經(jīng)調(diào)控手術(shù)的術(shù)前評估與切除性手術(shù)評估的方法存在一定差異。與切除性手術(shù)術(shù)前評估需要確定致癇區(qū)或致癇病灶及其與功能區(qū)的關(guān)系不同，神經(jīng)調(diào)控手術(shù)術(shù)前評估的目標(biāo)是明確有無神經(jīng)調(diào)控手術(shù)的禁忌證、排除局灶性病理灶和局灶性癲癇發(fā)作。術(shù)前評估一般僅進(jìn)行無創(chuàng)檢查，而且PET 檢查也非必須檢查項(xiàng)目。其他的檢查與分析方法同切除性手術(shù)的術(shù)前評估。同時，神經(jīng)調(diào)控手術(shù)要更重視神經(jīng)心理評估，應(yīng)完成全面的神經(jīng)心理評估（發(fā)育評估、智商、記憶商、生活質(zhì)量、情緒等評估）。

4.2 手術(shù)方法

目前常用的神經(jīng)調(diào)控手術(shù)主要包括迷走神經(jīng)刺激術(shù)、腦深部電刺激術(shù)、反應(yīng)式神經(jīng)刺激術(shù)。腦深部電刺激術(shù)需將電極植入腦內(nèi)，而青春期前兒童頭顱的增大會引起靶點(diǎn)移位，費(fèi)用較高等問題限制了其在兒童癲癇的應(yīng)用。反應(yīng)式神經(jīng)刺激也存在未獲得臨床批準(zhǔn)、青春期前兒童有靶點(diǎn)移位風(fēng)險和需定位致癇區(qū)等缺點(diǎn)。迷走神經(jīng)刺激術(shù)是目前基因性兒童癲癇的最主要神經(jīng)調(diào)控手術(shù)方法，主要適應(yīng)于不可治療的基因異?；蜥槍虍惓Ｖ委煟òㄡ槍Σ∽兊那谐允中g(shù)）失敗后的耐藥性基因性兒童癲癇患者[16]。

4.3 手術(shù)預(yù)后

目前尚無專門針對基因性兒童癲癇的迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療效果結(jié)果分析。包括101 項(xiàng)、平均2.5年隨訪的Meta 分析結(jié)果[17]顯示，迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療兒童癲癇的無發(fā)作率為11.6%，有效率為56.4%，而未發(fā)現(xiàn)病因與療效有相關(guān)性。而另外一項(xiàng)包括了3 321 例患者的Meta 分析結(jié)果[18]顯示，迷走神經(jīng)刺激術(shù)有效率為50%，兒童癲癇、全面性癲癇、創(chuàng)傷性癲癇和TSC 相關(guān)癲癇的療效優(yōu)于其他病因。有研究報道[14]52 例TSC 相關(guān)癲癇迷走神經(jīng)刺激術(shù)后無發(fā)作率為7.7%，有效率為75%；68 例Dravet綜合征迷走神經(jīng)刺激術(shù)后有效率為52.9%[19]；此外，這兩項(xiàng)研究中均有部分患者出現(xiàn)明顯的功能改善[14，19]。研究結(jié)果顯示，迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療基因性兒童癲癇有良好預(yù)后。

5 其他手術(shù)方式

基于SEEG 電極的熱凝毀損、MRI 引導(dǎo)下的激光熱凝毀損、胼胝體切開等也用于治療基因性兒童癲癇。其中SEEG 熱凝毀損主要針對體積較?。ê撩准墸┑哪X深部灰質(zhì)異位等病變，而激光熱凝毀損主要適用于直徑不超過2 cm 的FCD、TSC、灰質(zhì)異常位等病變。初步觀察臨床效果良好，但長期療效及其與切除性手術(shù)的差異仍需要進(jìn)一步研究[20]。胼胝體切開術(shù)在基因性Lennox-Gastuat 綜合征等應(yīng)用較多，而在其他基因性兒童癲癇治療中更多被迷走神經(jīng)刺激術(shù)替代。

綜上所述，隨著人類對基因認(rèn)識的深入和基因檢測技術(shù)的進(jìn)步，基因性兒童癲癇在兒童癲癇中的比例會進(jìn)一步提升。同時，基因異常不會成為癲癇外科治療的禁忌證，只是癲癇術(shù)前評估中一個重要的考慮因素。此外，分子顯像技術(shù)的提高可以提高體細(xì)胞嵌合體基因異?；颊叩男g(shù)前診斷率，更好地指導(dǎo)相關(guān)癲癇外科手術(shù)的抉擇與實(shí)施。切除性手術(shù)和迷走神經(jīng)刺激術(shù)是當(dāng)前基因性兒童癲癇最常用的手術(shù)方案。正確評估基因異常與癲癇的關(guān)系，合理選擇治療方法，慎重選擇難治性基因性兒童癲癇手術(shù)病例，通過癲癇外科手術(shù)治療可以取得良好效果。