異甘草酸鎂與復方甘草酸苷治療非酒精性脂肪性肝病的療效比較

郭海燕, 楊皓然, 史會連, 劉麗娜, 車軍勇

(南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院/江蘇省中醫(yī)院 感染科, 江蘇 南京, 210029)

肝細胞損傷是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)進展的啟動因子，有效保護肝臟細胞、抑制肝臟炎癥有助于延緩疾病進程，提高治療效果。甘草酸制劑是保肝、抗炎的常用藥物，具有抗細胞凋亡、穩(wěn)定肝細胞膜、預防肝纖維化、抑制炎癥介質釋放、抗病毒及免疫調節(jié)等作用[1-3]。復方甘草酸苷與異甘草酸鎂作為甘草酸第2代和第4代制劑，臨床上用于治療各種肝病導致的急慢性肝損傷，而異甘草酸鎂又因其高靶向性、高親脂性及強抗炎活性等優(yōu)勢，能顯著改善病毒性肝炎、自身免疫性肝病、NAFLD等慢性肝病患者谷氨酸-丙酮酸轉氨酶(ALT)水平，促進組織學恢復[4]。NAFLD患者常合并脂質代謝紊亂，肝細胞內脂質過量沉積，導致其更易受到氧化應激、炎癥因子等“多重打擊”，多種因素對肝臟的疊加損傷加速了肝纖維化、肝硬化的進程?；A研究[5]表明，異甘草酸鎂也能夠通過調節(jié)相關脂質代謝基因的表達減少脂肪酸合成，改善肝細胞脂肪變性。本研究比較異甘草酸鎂與復方甘草酸苷治療NAFLD患者的臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2019年12月本院感染科收治的60例NAFLD患者為研究對象。NAFLD診斷標準[6]: ① 患者無飲酒史或飲酒折合乙醇量為男性<30 g/d, 女性<20 g/d; ② 患者血清轉氨酶升高，以ALT增高為主，可伴有谷氨酰轉肽酶(γ-GT)、甘油三酯(TG)等指標升高; ③ 排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、甲狀腺功能減退癥等可導致脂肪肝的特定疾病者; ④ 符合脂肪肝的影像學標準者，即B超影像檢查顯示肝前場回聲增強、遠場回聲衰減和肝內管道結構不清晰等彌漫性脂肪肝特征。納入標準: ① 符合NAFLD診斷標準者; ② 病歷資料齊全者; ③ 按照療程完成治療者。排除標準: ① 藥物過敏、禁忌者; ② 合并心、肺、腎功能障礙或伴有其他全身系統(tǒng)原發(fā)性疾病者; ③ 妊娠期或哺乳期婦女; ④ 肝癌及其他惡性腫瘤患者。將60例患者隨機分為2組，每組30例。對照組男18例，女12例，平均年齡(42.37±6.31)歲; 觀察組男20例，女10例，平均年齡(43.77±4.30)歲。2組性別、年齡、肝功能、血脂等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 具有可比性。

1.2 方法

2組住院期間均對生活方式予以干預: ① 制訂科學膳食方案，定時、定量攝入糖類及飽和脂肪酸，適量補充膳食纖維及維生素; ② 指導科學運動鍛煉，采取慢跑、競走、打乒乓球等中等運動量的有氧運動，每天鍛煉時間約30 min。對照組在此基礎上接受復方甘草酸苷注射液(日本米諾發(fā)源制藥株式會社，注冊證號H20181051)治療, 160 mg復方甘草酸苷注射液加入250 mL 5%葡萄糖注射液中靜脈滴注, 1次/d, 療程為2周。觀察組在此基礎上接受異甘草酸鎂注射液(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20051942)治療, 150 mg異甘草酸鎂注射液加入250 mL 5%葡萄糖注射液中靜脈滴注, 1次/d, 療程為2周。

1.3 觀察指標

① 臨床癥狀改善情況; ② 肝功能、血脂及電解質鎂離子[7]變化; ③ 治療過程中患者出現(xiàn)的藥物不良反應。根據(jù)患者的臨床癥狀及實驗室檢查結果評估臨床療效: 治療后癥狀消失且ALT下降≥70%判定為顯效; 治療后癥狀好轉且ALT下降30%～<70%判定為有效; 治療后癥狀及ALT無明顯改善判定為無效?？傆行?(有效例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 2組治療前后肝功能、血脂及鎂離子等指標比較

治療后, 2組ALT、天門冬氨酸轉氨酶(AST)、γ-GT、堿性磷酸酶(ALP)、總膽固醇(TC)及TG水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05); 觀察組治療后ALT、AST、TC及TG水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1、2。

表1 2組治療前后肝功能指標比較 U/L

2.2 2組患者治療前后癥狀改善比較

2組患者治療后肝區(qū)不適、疲倦乏力、食欲減退、腹部脹滿癥狀均較治療前改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 但2組組間治療前后差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表2 2組治療前后血脂指標及鎂離子水平比較 mmol/L

表3 2組患者治療前后癥狀改善情況比較[n(%)]

表4 2組患者臨床療效比較[n(%)]

2.3 2組患者臨床療效比較

對照組總有效率80.00%, 觀察組總有效率96.67%, 差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

2.4 2組不良反應比較

觀察組發(fā)生1例眼瞼水腫, 1例心悸; 對照組發(fā)生1例皮疹, 1例心悸。經對癥處理后均能緩解，且患者耐受性良好。

3 討 論

復方甘草酸苷由甘草酸、甘氨酸及鹽酸半胱氨酸組成，其主要結構與腎上腺皮質激素類似，因而可通過調節(jié)膽堿能神經興奮、調節(jié)物質代謝及激活或抑制酶的活性等機制發(fā)揮抗炎作用[8]。甘草酸類制劑因在保護肝細胞、對抗肝臟炎癥等方面的廣泛作用而備受關注，其中的α體甘草酸雖然含量較少，卻有高肝臟靶向性、強抗炎活性及高親脂性等優(yōu)點。異甘草酸鎂為甘草酸的立體異構體，為天然甘草酸經過堿催化、異構化成鹽并精制而成的18-α異構體甘草酸。基礎研究[9-10]表明，在各種肝毒劑誘導的肝損傷模型中，異甘草酸鎂能顯著抑制ALT、AST等指標的升高，逆轉肝細胞的變性、壞死及纖維化程度，減輕炎性細胞浸潤。異甘草酸鎂的藥物組織分布較少，易與受體蛋白結合，靜脈給藥后能夠迅速分布并集中于肝臟，且體內消除半衰期較甘草酸、甘草酸氨更長，臨床給藥更為便利[11]。與以往的甘草酸制劑相比，異甘草酸鎂避免了非活性異構引起的不良反應，并在抗炎癥、抗氧化、膜穩(wěn)定及調節(jié)免疫等功能方面表現(xiàn)出更強大的療效。此外，轉錄組測序結果[12]表明，異甘草酸鎂能夠降低Toll樣受體4的表達來調節(jié)肝脂肪變性中的能量穩(wěn)態(tài)和炎癥，提示其抗炎作用與抑制脂化存在密切聯(lián)系。

NAFLD作為一種多系統(tǒng)受累的代謝應激性肝損傷疾病，與肥胖、2型糖尿病及高脂血癥密切相關[13]。NAFLD的發(fā)生、發(fā)展可能涉及多種機制，包括但不限于胰島素抵抗、脂質代謝紊亂、線粒體功能障礙和腸道菌群失調，由此引發(fā)的外周脂肪組織轉運會加速肝臟對游離脂肪酸的攝取，促進甘油三酯合成，導致肝臟脂質過量堆積[14-15]。目前對NAFLD患者的治療仍以改變生活方式為主，合理膳食、適當鍛煉及糾正不良生活習慣等基礎治療即可減少肝臟脂肪含量，阻止肝病進展及預防心腦血管疾病[16-18]。但部分NAFLD患者的基礎治療療效有限，且不能改善肝臟組織學異常[19]。本研究結果顯示，2組患者治療后肝功能、血脂指標及臨床癥狀均有顯著改善，且未見嚴重不良反應; 觀察組治療后ALT、AST、TC及TG水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 提示觀察組降酶、降脂的功效優(yōu)于對照組[20-21]; 2組臨床癥狀改善無顯著差異，與茅益民等[4]研究結果一致，分析原因可能是綜合治療加速了肝臟炎癥的消除，而肝臟本身的代償能力較強，臨床癥狀消失更快。本研究初步表明，異甘草酸鎂具有保肝、降酶、調節(jié)脂質代謝的作用，其對于肝臟慢性炎癥及肝臟脂質堆積具有協(xié)同治療作用或可有效降低NAFLD進展為肝硬化、原發(fā)性肝癌的風險[22]。

一項關于健康和營養(yǎng)的全國性隊列研究[23]表明，鎂攝入量的增加能夠顯著降低NAFLD患者肝病死亡風險。王松[24]通過增加NAFLD模型小鼠外源性鎂離子攝入發(fā)現(xiàn)，鎂離子參與了脂代謝基因的調控和抗炎癥、促炎癥因子的平衡，有效緩解模型小鼠肝細胞的脂肪變性。本研究發(fā)現(xiàn), 2組治療前后鎂離子水平并無顯著變化，鎂離子的穩(wěn)態(tài)受到腎臟的嚴格調節(jié)，因此短時間的干預尚不能有效升高血清鎂離子水平，考慮鎂在相關脂質代謝酶促反應中的重要作用[25], 可以選擇其特異性靶點深入探討異甘草酸鎂中鎂離子對NAFLD患者的潛在療效。目前，不同甘草酸類制劑的使用尚無明確標準，臨床療效的比較缺少嚴格的隨機對照研究，由于住院期間使用單一保肝藥物的患者較少，因此樣本量較少，但本研究初步揭示了異甘草酸鎂不僅改善了NAFLD患者的炎癥狀態(tài)，而且能夠通過調節(jié)脂質代謝逆轉肝臟脂質堆積，效果優(yōu)于復方甘草酸苷。此外，鑒于兩種藥物的療效及價格差異，臨床醫(yī)生應綜合考慮NAFLD患者的脂質代謝紊亂程度和經濟情況，權衡利弊后合理用藥。