單次肌內(nèi)注射丹參酮ⅡA 磺酸鈉注射液在健康人體的藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)特征分析

趙阿靜，劉曉龍，樊曉霞

（延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西 延安 716000）

0 引言

丹參酮ⅡA 磺酸鈉注射液藥是由唇形科植物中分離出來(lái)的二萜醌類(lèi)成分丹參酮IIA，經(jīng)過(guò)磺化后而形成的一種水溶性物質(zhì)[1]。丹參酮IIA 磺酸鈉注射液是治療心腦血管和肺血管疾病的主要藥物之一，具有增加冠脈血流量，改善心肌缺血缺氧癥狀，且對(duì)血小板聚集產(chǎn)生抑制，預(yù)防血栓形成；同時(shí)能改善局部缺血缺氧造成的腦損傷，藥理活性較廣，在臨床上被廣泛使用[2]。本次研究選取60 例健康受試者作為觀察對(duì)象，分析單次肌內(nèi)注射該藥物的藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)特征，促進(jìn)該藥物的合理使用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次選取60 例健康受試者作為觀察對(duì)象，研究時(shí)間2020 年1～10 月，均進(jìn)行丹參酮ⅡA 磺酸鈉注射液?jiǎn)未渭?nèi)注射，按照不同注射量分為甲乙2 組，各30例。60 例健康受檢者中包括男34 例，女26 例；年齡為18～44 歲，平均（31.14±4.63）歲。兩組健康受檢者接受血常規(guī)、肝腎功能檢查、生化指標(biāo)檢查、心電圖檢查等檢查。所有受試者一般年齡、性別、數(shù)據(jù)對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），存在可比性。

選入標(biāo)準(zhǔn)：①屬于丹參酮ⅡA 磺酸鈉注射液?jiǎn)未渭?nèi)注射患者；②自愿參加研究，并簽署同意書(shū)；③無(wú)心臟疾?。虎芤庾R(shí)無(wú)障礙；⑤無(wú)過(guò)敏情況。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①中途退出研究；②先天疾??；③肝臟等重要器官出現(xiàn)異常；④對(duì)丹參酮ⅡA 磺酸鈉過(guò)敏；⑤認(rèn)知異常者；⑥交流有障礙。

1.2 方法

（1）藥物和試劑：藥物由上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的丹參酮ⅡA 磺酸鈉注射液（諾新康）（批準(zhǔn)文號(hào)：H31 022558；規(guī)格：2mL：10mg）；對(duì)照品為黃芩苷。色譜選擇乙腈、甲醇，水為農(nóng)夫山泉純凈水。

（2）儀器：選擇高效液相色譜系統(tǒng)、自動(dòng)進(jìn)樣器、酶標(biāo)儀、恒溫振蕩器、漩渦混合器、全自動(dòng)旋轉(zhuǎn)振蕩器。使用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定丹參酮ⅡA 磺酸鈉注射液血藥濃度[3]。

（3）色譜條件：流動(dòng)相，乙腈混合0.1%甲酸水溶液（比例為60：40，V/V），流速為每分鐘0.3mL；進(jìn)樣10μl；保護(hù)柱，C18（4.0mm×2.0mm）；分析柱，XTerraMSC18（2.1mm×150mm，5μm）；柱溫維持在40℃。

（4）制作溶液：對(duì)照品，10mL 的容量瓶?jī)?nèi)放入5mg 丹參酮ⅡA 對(duì)照品，采用甲醇溶解，隨后用50%的甲醇混合，混合均勻，制成濃度為500 mg/L 對(duì)照品儲(chǔ)備液，放入4C 冰箱中儲(chǔ)存。內(nèi)標(biāo)溶液制作，取10mg 黃芩苷放入10mL 的容量瓶中，甲醇溶解、定容后，獲得濃度為1mg/mL 的備用液，使用前用純凈水稀釋?zhuān)瑵舛葹?0μg/mL[4]。血漿樣品，在空白血漿中分別加入不同濃度的丹參酮ⅡA 對(duì)照品溶液10μL 和黃芩苷內(nèi)標(biāo)溶液10μL，分別制作成濃度為10.0μg/mL、1.56μg/mL、0.195μg/mL 的樣品，放置在零下20℃的環(huán)境中保存待用。

（5）血漿樣品預(yù)處理：取100μL 血漿樣品，加入10μL 黃芩苷內(nèi)標(biāo)溶液混合均勻后，加1.3mL 乙酸乙酯，振蕩5min，進(jìn)行10 分鐘離心處理（轉(zhuǎn)速5000r/min，半徑8cm），取上層血清1.2mL，45 ℃氮?dú)獯蹈?，?00μL 流動(dòng)相溶解殘留物，二次離心處理（轉(zhuǎn)速18000r/min，半徑8cm，時(shí)間10min）。采用丹參酮II A 與內(nèi)標(biāo)峰面積的比值分析定量。

（6）方法專(zhuān)屬性考察：經(jīng)線(xiàn)性關(guān)系、穩(wěn)定性、精密度、回收率和重復(fù)性試驗(yàn)考察，證明這種方法滿(mǎn)足生物樣測(cè)定的要求。甲乙丙三組均接受丹參酮ⅡA 磺酸鈉注射液?jiǎn)未渭?nèi)注射，用藥后4h，統(tǒng)一用餐。

1.3 觀察指標(biāo)

用抗凝收集受檢者用藥前半小時(shí)和用藥后（12h 內(nèi)，每隔半小時(shí)取靜脈血）靜脈血4mL，進(jìn)行離心處理（轉(zhuǎn)速3500r/min，時(shí)間10min），分離血漿，放置在零下20℃的環(huán)境中保存待用。并記錄用藥后0s、30s、120s 受檢者心電圖T 波長(zhǎng)、PR 間期和PP 間期數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用DAS ver2.0 分析，模型識(shí)別以AIC 為指標(biāo)，應(yīng)用梯形方法計(jì)算AUC、Cmax、Tmax 值。通過(guò)SPSS 22.0 分析研究結(jié)果，采用（）表示計(jì)量資料，以t檢驗(yàn)，P<0.05，表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 藥代動(dòng)力學(xué)

兩組T1/2 和 Tmax 較為一致，證明不同藥劑量不會(huì)影響吸收、消除速率；乙組Cmax 和AUC 比甲組高，Cmax 和AUC 和藥劑使用量呈正相關(guān)，見(jiàn)表1。

表1 藥代動(dòng)力學(xué)研究（）

表1 藥代動(dòng)力學(xué)研究（）

2.2 藥效學(xué)

兩組30s 和120s T 波長(zhǎng)、PRR 間期、PPR 間期均比0s 短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 藥效學(xué)研究（）

表2 藥效學(xué)研究（）

注：*和#與0s相比，P<0.05。

2.3 不良反應(yīng)

兩組均采用不同的藥劑量，證明不同藥劑量對(duì)其產(chǎn)生的不良反應(yīng)有所不同；甲組發(fā)生不良反應(yīng)的情況均高于乙組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 不良反應(yīng)[n（%）]

3 討論

丹參酮ⅡA 磺酸鈉是中藥丹參的提取物丹參酮ⅡA 經(jīng)磺化形成的水溶性鈉鹽，該藥物屬于磚紅色結(jié)晶性粉末，味道微苦澀，碰到高熱時(shí)，會(huì)跟隨光色的不同做出相應(yīng)變色，在熱水中會(huì)溶解，在甲醇或者乙醇時(shí)會(huì)出現(xiàn)微溶情況，在氯仿中時(shí)不會(huì)被消溶[4]。藥理作用較廣泛，具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和血管，增加冠脈血流量，促進(jìn)血液循環(huán)，預(yù)防心肌缺血缺氧，改善血管平滑肌功能，抑制心肌收縮和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，抑制血小板聚集，防止血栓形成等作用[5]。本文探討該藥物在健康人體的藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)，選擇符合生物樣本測(cè)定的要求的液相色譜法進(jìn)行測(cè)定，并使用乙腈沉淀法處理血漿樣品[6]。結(jié)果顯示：兩組受檢者分別肌內(nèi)注射該藥物40mg 和80mg 后，該藥物半衰期在52.5～63.6min，達(dá)峰時(shí)間在41.9～56.7min，時(shí)間較相近且均較短，證明該藥物起效快。大量研究證明該藥物治療冠心病、心絞痛等心血管疾病具有顯著效果，因此丹參酮ⅡA 磺酸鈉藥效學(xué)采用心電圖T 波長(zhǎng)、PR 期間和PP 間期進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示：兩組T波長(zhǎng)、PRR 間期、PPR 間期在30s 和120s 時(shí)明顯縮短，證明該藥物藥學(xué)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，且治療效果與劑量成正比。廖國(guó)輝[7]選取33 例健康受試者分20mg、40mg、80mg、100mg 四個(gè)劑量組研究丹參酮ⅡA 注射液在健康人體的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，結(jié)果顯示，肌入注射后40mg、80mg、100mg 三個(gè)劑量組T1/2和 Tmax 較為一致，Cmax 和AUC 隨著劑量增加，也相應(yīng)增加；且三個(gè)劑量組5s、10s、30s、60s、120s時(shí)T 波長(zhǎng)、PRR、PPR 間期顯著縮短（P<0.05），這和本次研究結(jié)果相似。兩組均采用不同的藥劑量，證明不同藥劑量對(duì)其產(chǎn)生的不良反應(yīng)有所不同。在中醫(yī)學(xué)上，丹參酮ⅡA 磺酸鈉具有活血調(diào)經(jīng)、祛瘀消腫等效果，對(duì)于因瘀所產(chǎn)生的病癥可對(duì)其使用，具有抗炎、抑制出血、促進(jìn)微循環(huán)等效果[8-9]。但在針對(duì)此藥物的使用時(shí)，一定要根據(jù)人體的實(shí)際情況進(jìn)行適量使用，不然會(huì)出現(xiàn)代謝減慢，血藥濃度上升，出現(xiàn)皮膚瘙癢、心律失常、咳血等不良情況[10]。

綜上所述，丹參酮ⅡA 磺酸鈉注射液達(dá)峰時(shí)間和半衰期相近，藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，分布較快，且藥劑量越高，治療效果越好，減少不良情況的出現(xiàn)。