全身麻醉下婦科手術(shù)患者術(shù)后惡心嘔吐與性激素水平的相關(guān)性

石亞平，蔣政宇，徐冰，陳春婷，侯炯，鄧小明

術(shù)后惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting，PONV)是僅次于疼痛的第2大術(shù)后并發(fā)癥，其總發(fā)生率約為30%，而婦科手術(shù)PONV發(fā)生率高達(dá)80%[1-3]。大量研究報(bào)道認(rèn)為，多模式預(yù)防措施有助于減少PONV發(fā)生率，但目前尚無(wú)確切方案可以預(yù)防PONV[4-5]。術(shù)后惡心嘔吐會(huì)嚴(yán)重影響患者術(shù)后康復(fù)，增加醫(yī)療費(fèi)用，造成心理負(fù)擔(dān)，因此預(yù)防和治療PONV具有重要意義[6-8]。導(dǎo)致術(shù)后惡心嘔吐的原因常分為患者、麻醉和手術(shù)3方面因素，其潛在機(jī)制復(fù)雜，包括心理狀態(tài)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、植物神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)等[9-11]。研究顯示女性是PONV的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，性激素如孕酮水平可能與PONV密切相關(guān)[12]。本研究探討全身麻醉下行婦科手術(shù)患者PONV與術(shù)后體內(nèi)性激素水平的相關(guān)性，為臨床預(yù)防治療PONV提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究獲得海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理號(hào)CHEC2019-033)，選擇2018年11月至2019年8月?lián)衿谌砺樽硐滦袐D科手術(shù)的患者81例，入選標(biāo)準(zhǔn)：18～65歲；美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)分級(jí)(ASA)Ⅰ～Ⅱ級(jí)；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)18.5～25.0；自愿參加并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠及哺乳期婦女；系統(tǒng)性免疫疾病、血液系統(tǒng)疾病(血液系統(tǒng)腫瘤或白血病)、移植術(shù)后、惡性腫瘤患者；入院前6個(gè)月內(nèi)接受化療者；糖尿病、酮癥酸中毒、高滲綜合征、長(zhǎng)期低血糖、痛風(fēng)等代謝性疾病患者；終末期肝功能或腎臟衰竭者；合并有嚴(yán)重的胃腸系統(tǒng)疾?。痪芙^加入此項(xiàng)研究患者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)中進(jìn)行輸血治療；術(shù)中手術(shù)方式更改，不僅限于婦科，部位擴(kuò)至其他臟器。術(shù)前1 d根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)選定受試對(duì)象，與受試對(duì)象談話，講解試驗(yàn)研究過(guò)程及意義并簽署知情同意書(shū)，并通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)因素預(yù)先評(píng)估PONV風(fēng)險(xiǎn)，包括女性、不吸煙、PONV史及術(shù)后阿片類(lèi)藥物使用。與患者溝通并簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 手術(shù)及麻醉方法 入選81例患者均為良性病變，按剔除標(biāo)準(zhǔn)最終70例入組，其中子宮部位病變29例，卵巢部位病變36例，子宮及卵巢均有病變的為5例。行腹腔鏡術(shù)式53例，開(kāi)放術(shù)式17例。術(shù)前患者常規(guī)禁飲禁食，入室后監(jiān)測(cè)無(wú)創(chuàng)血壓(NBP)、心電圖(ECG)、脈搏血氧飽和度(SpO2)。建立靜脈通道后進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，丙泊酚2～3 mg/kg、芬太尼4 μg/kg和羅庫(kù)溴胺0.6 mg/kg，可視下行氣管插管，接麻醉機(jī)行機(jī)械通氣，術(shù)中吸入氣中的氧濃度分?jǐn)?shù)(FiO2)100%，維持呼氣末二氧化碳分壓(EtCO2) 35～45 mmHg。誘導(dǎo)后超聲引導(dǎo)下行雙側(cè)腹橫筋膜神經(jīng)阻滯。術(shù)中持續(xù)泵注丙泊酚(5 mg·kg-1·h-1)、瑞芬太尼(0.2～0.3 μg·kg-1·min-1)靜脈維持，間斷靜脈注射舒芬太尼(0.2 μg·kg-1·h-1)，適時(shí)靜脈注射羅庫(kù)溴銨維持合適肌松深度。圍術(shù)期結(jié)合患者的基礎(chǔ)生命體征，根據(jù)個(gè)人病史及術(shù)中情況，必要時(shí)給予相關(guān)血管活性藥物維持生命體征相對(duì)平穩(wěn)。術(shù)后常規(guī)肌松拮抗轉(zhuǎn)運(yùn)至麻醉蘇醒室(PACU)蘇醒。術(shù)后采用患者自控靜脈鎮(zhèn)痛：舒芬太尼2 μg/kg+氟比洛芬酯200 mg，0.9%氯化鈉液稀釋至100 ml，泵注速度2 ml/h。所有患者術(shù)前與術(shù)中未預(yù)先給予防治惡心嘔吐的藥物。

1.2.2 觀測(cè)指標(biāo) 記錄患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)、吸煙史、既往PONV或暈動(dòng)病史、手術(shù)種類(lèi)、手術(shù)方式、圍術(shù)期舒芬太尼用量、瑞芬太尼用量、麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間，2組患者誘導(dǎo)前(T1)、誘導(dǎo)后5 min(T2)、手術(shù)開(kāi)始時(shí)(T3)、手術(shù)開(kāi)始后30 min(T4)、術(shù)畢(T5)各時(shí)間點(diǎn)的平均動(dòng)脈血壓(MAP)和心率變化，受試者蘇醒拔管后、術(shù)后24 h內(nèi)分2個(gè)時(shí)間段(0～ 6 h、6～24 h)由專(zhuān)人隨訪，記錄有無(wú)PONV及分級(jí)、評(píng)估疼痛的數(shù)字分級(jí)(NRS)。蘇醒后離室前抽取受試者外周血。所有標(biāo)本均靜置30 min后使用低溫高速離心機(jī)(Eppendorf centrifuge 5417R，德國(guó))離心(3 000 r/min，20 min)，取血清樣本 500 μl于80℃冰箱冰凍保存。術(shù)后送上海聚類(lèi)生物科技有限公司進(jìn)行性激素含量的測(cè)定和數(shù)據(jù)分析。

惡心定義為想嘔吐的一種不適感覺(jué)，但沒(méi)有腹肌、膈肌等收縮運(yùn)動(dòng)；嘔吐定義為有膈肌、胸肌及腹壁肌肉的收縮，可伴有或不伴有胃內(nèi)容物的嘔出[13-14]。按WHO標(biāo)準(zhǔn)將PONV分級(jí)為：Ⅰ級(jí)，無(wú)惡心嘔吐；Ⅱ級(jí)，輕微惡心、腹部不適，但無(wú)嘔吐；Ⅲ級(jí)，惡心嘔吐明顯，但無(wú)胃內(nèi)容物吐出；Ⅳ級(jí)，嚴(yán)重嘔吐，有胃內(nèi)容物嘔出，需要藥物控制[15]。術(shù)后如果患者PONV Ⅲ級(jí)或患者要求使用抗嘔吐藥物，則肌注甲氧氯普胺10 mg，如果PONV緩解則繼續(xù)觀察，如果無(wú)改善則靜脈注射昂丹司瓊4 mg。以上抗嘔吐藥物必要時(shí)可重復(fù)使用。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,組間比較結(jié)果成正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布采用U檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用單因素logistics回歸分析，篩選潛在的危險(xiǎn)因素(P<0.1)并建立多因素回歸模型。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及術(shù)中情況比較

納入擇期行全身麻醉婦科手術(shù)的患者共81例，術(shù)中因病情變化按標(biāo)準(zhǔn)剔除11例，最終有效病例70例，術(shù)后有PONV為PONV組，共40例(簡(jiǎn)稱(chēng)P組)，術(shù)后無(wú)PONV為N-PONV組，共30例(簡(jiǎn)稱(chēng)N組)。術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)相對(duì)穩(wěn)定，均未超過(guò)基礎(chǔ)值的20%，術(shù)后24 h內(nèi)PONV發(fā)生率約57%，2組患者之間的暈動(dòng)病史、麻醉時(shí)間、術(shù)中瑞芬太尼使用量存在顯著差異。其他一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 PONV組與N-PONV組全身麻醉婦科手術(shù)患者圍術(shù)期相關(guān)因素分析

2.2 術(shù)后性激素比較 術(shù)后外周血中測(cè)得11種性激素水平，其中P組患者術(shù)后孕烯醇酮平均含量高于N組(P=0.017)，而17-羥基孕烯醇酮激素水平平均值則低于N組(P=0.038)。其他9種類(lèi)固醇激素水平在2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 PONV組與N-PONV組全身麻醉婦科手術(shù)患者術(shù)后出手術(shù)室時(shí)11種性激素水平比較(x±s)

2.3 術(shù)后惡心嘔吐情況比較

術(shù)后PONV發(fā)生嘔吐情況32例(占PONV組80%)，其中≥3次的患者16人(占PONV組40%)，首次嘔吐時(shí)間(4.4±0.6)h，而惡心發(fā)生平均時(shí)間在術(shù)后(5.1±0.7)h。8名患者接受術(shù)后止吐藥治療。見(jiàn)表3。

表3 全麻婦科手術(shù)患者PONV發(fā)生情況(n=40)

2.4 單因素logistic回歸分析

對(duì)患者一般情況、手術(shù)相關(guān)因素和術(shù)后血液性激素等指標(biāo)進(jìn)行單因素logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)手術(shù)方式(病變部位，有無(wú)氣腹)與PONV無(wú)明顯相關(guān)性，而患者的年齡、暈動(dòng)病史、麻醉時(shí)間、術(shù)中瑞芬太尼用量、術(shù)后血中雄烯二、孕烯醇酮和17-羥基孕烯醇酮7個(gè)因素可能與PONV發(fā)生有相關(guān)性(P<0.1)。見(jiàn)表4。

表4 全麻婦科手術(shù)患者PONV的單因素Logistic回歸分析

2.5 多因素logistic回歸分析

基于上述因素建立多因素回歸模型，最終模型包括5個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素：年齡[HR (95%CI)=1.07 (1.00,1.15)],P=0.044]、暈動(dòng)病史[HR (95%CI)=11.69 (2.25,60.64),P=0.003]、瑞芬太尼總量 [HR (95%CI)=12.78 (1.66,98.43),P=0.014]、孕烯醇酮 [HR (95%CI)=1.01 (1.00,1.01),P=0.045]、17-羥基孕烯醇酮 [HR (95%CI)=0.99 (0.99,0.99),P=0.011]。模型預(yù)測(cè)能力較好[C指數(shù) (95%CI)=0.848 (0.756,0.941)]。見(jiàn)表5。

表5 全身麻醉婦科手術(shù)患者PONV的多因素Logistic回歸分析

3 討論

PONV是目前臨床廣受關(guān)注而又棘手的難題，高?；颊叩腜ONV發(fā)生率甚至高達(dá)80%。很多患者對(duì)PONV的不滿主訴甚至超過(guò)術(shù)后疼痛，隨著加速康復(fù)外科理念的推廣，PONV的危害也越來(lái)越受重視。目前PONV的難題在于評(píng)估不夠，預(yù)防有限，治療效果欠佳，常采用的評(píng)估方式是風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估，包括女性、不吸煙、PONV史、術(shù)后阿片類(lèi)藥物使用。當(dāng)存在0、1、2、3或4個(gè)所示獨(dú)立預(yù)測(cè)變量時(shí)，PONV的相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)分別約為10%、20%、40%、60%及80%[16-17]。事實(shí)上，若能篩選出更直接地早期預(yù)測(cè)PONV發(fā)生的個(gè)體化因素，則更有利于個(gè)體化治療方案的制定。本研究發(fā)現(xiàn)患者年齡、暈動(dòng)病史、瑞芬太尼總消耗量、孕烯醇酮、17-羥基孕烯醇酮與PONV發(fā)生相關(guān)。目前已經(jīng)有研究報(bào)道過(guò)患者年齡、暈動(dòng)病史、麻醉時(shí)間與PONV的相關(guān)性，而本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中瑞芬太尼用量過(guò)高也可能導(dǎo)致PONV發(fā)生，但圍術(shù)期舒芬太尼使用量似乎與PONV無(wú)明顯相關(guān)性。阿片類(lèi)藥物導(dǎo)致PONV發(fā)生的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。此外，在本研究中，腹腔鏡手術(shù)與開(kāi)腹手術(shù)相比，并不顯著增加PONV發(fā)生。

既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，性激素可影響胃腸功能，誘發(fā)惡心嘔吐，水平與小鼠胃腸運(yùn)動(dòng)呈直接相關(guān)，如雌激素可抑制胃平滑肌收縮，與雄性小鼠相比，雌鼠胃平滑肌松弛更嚴(yán)重[18]。臨床上也有相關(guān)研究報(bào)道孕激素對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)存在抑制影響[18-19]，認(rèn)為低劑量孕激素增強(qiáng)胃腸運(yùn)動(dòng)，高劑量則抑制胃腸運(yùn)動(dòng)[20]。在大鼠實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)孕激素通過(guò)NO/cGMP途徑促進(jìn)胃部肌肉細(xì)胞的松弛，抑制ACh誘導(dǎo)的胃肌細(xì)胞收縮[19]。婦科手術(shù)患者是PONV的高危人群[21-22]，本課題設(shè)計(jì)初期基于以上相關(guān)研究，探究全麻婦科手術(shù)患者PONV與術(shù)后體內(nèi)性激素濃度的相關(guān)性。

性激素主要是由膽固醇酶促裂解衍生，包括雌激素、雄激素和孕激素，男性和女性血漿中濃度大不相同，產(chǎn)生了不同的生理效應(yīng)。性激素參與生殖系統(tǒng)生理功能外，在消化、內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)等多個(gè)領(lǐng)域也發(fā)揮著重要作用。多項(xiàng)研究報(bào)道了性激素對(duì)胃腸道功能的影響[19-23]。本試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，患者術(shù)后血液17-羥基孕烯醇酮與孕烯醇酮和PONV發(fā)生密切相關(guān)。孕烯醇酮(PREG)是哺乳動(dòng)物和無(wú)脊椎動(dòng)物體內(nèi)由膽固醇在線粒體中經(jīng)P450色素酶催化衍生而成的一種類(lèi)固醇激素，一部分在卵泡膜細(xì)胞中衍生為孕酮，另一部分在17α-羥化酶的作用下生成17-羥基孕烯醇酮。PREG有3個(gè)主要的合成來(lái)源，即性腺、腎上腺和腦，并參與各種代謝途徑。PREG通常被認(rèn)為是其他類(lèi)固醇激素的前體，而不是作為一種活性類(lèi)固醇本身。然而最新的研究表明PREG也可能具有獨(dú)特的生理作用，例如C-20羥基化的PREG衍生物影響依賴(lài)鈣離子通道的生理過(guò)程，從而影響平滑肌的收縮[24-25]，這可能是PREG導(dǎo)致PONV高發(fā)的機(jī)制之一，而關(guān)于17-羥基孕烯醇酮的研究更少。至于對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)是否有直接影響，甚至是否會(huì)誘發(fā)惡心嘔吐，其機(jī)制研究還有待進(jìn)一步探索。本研究中其他激素濃度在2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但不能證明與PONV無(wú)關(guān)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，全麻婦科手術(shù)的患者中，患者的年齡、暈動(dòng)病史、術(shù)中瑞芬太尼用量、術(shù)后血中17-羥基孕烯醇酮和孕烯醇酮水平與術(shù)后24 h內(nèi)PONV發(fā)生密切相關(guān)。而對(duì)于以上的各項(xiàng)個(gè)體化因素研究較少，很多指標(biāo)的生物作用可能還未發(fā)掘，在這樣的背景下，繼續(xù)探究相關(guān)因素對(duì)胃腸道功能的作用及對(duì)PONV的影響，將對(duì)相關(guān)因素新的應(yīng)用和未來(lái)降低PONV發(fā)生率的前景有著較大的臨床意義。