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    替硝唑口腔貼片體外釋藥規(guī)律研究

    2021-10-22 06:32:00張玉瀅岳美涵鄭書(shū)興
    人參研究 2021年5期
    關(guān)鍵詞:實(shí)驗(yàn)

    張玉瀅,薛 陽(yáng),岳美涵,鄭書(shū)興,孫 惠*

    (1.通化師范學(xué)院醫(yī)藥學(xué)院,通化134002;2.長(zhǎng)春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司,長(zhǎng)春130012)

    替硝唑(甲硝磺酰咪唑,Tinidazole)為第二代硝基咪唑類(lèi)衍生物, 在體內(nèi)通過(guò)電子傳遞方式轉(zhuǎn)化成細(xì)胞毒性形式,從而導(dǎo)致細(xì)胞螺旋結(jié)構(gòu)喪失、模板功能受損和鏈斷裂,最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[1]。 主要用于治療腔道細(xì)菌性疾病如細(xì)菌性陰道病、牙周炎、滴蟲(chóng)病及阿米巴蟲(chóng)病[2-5]。替硝唑與第一代硝基咪唑類(lèi)藥物甲硝唑相比,消除半衰期相對(duì)延長(zhǎng),約為甲硝唑的兩倍,使其具有更高和更持久的血藥濃度[6]。替硝唑毒性極小[7],不會(huì)產(chǎn)生溶血現(xiàn)象,對(duì)患者的血管系統(tǒng)影響較小,不良反應(yīng)少。 替硝唑口腔貼片以局部給藥的方式將藥物貼于病灶處,使藥物直接進(jìn)入牙周袋或冠周帶, 可保持局部較高的血藥濃度,因而抗菌與殺菌效果顯著。本文采用槳碟法進(jìn)行體外釋藥實(shí)驗(yàn), 并通過(guò)體外模型比較探究替硝唑口腔貼片體外釋藥規(guī)律, 為口腔貼片處方合理化及體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究提供依據(jù)。

    1 實(shí)驗(yàn)儀器與材料

    1.1 儀器

    TU-1810 型紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì), 北京普析通用儀器有限責(zé)任公司;ZRS-8G 型溶出測(cè)試儀,天津市新天光分析儀器技術(shù)有限公司; 萬(wàn)分之一天平, 梅特勒-托利多。

    1.2 材料

    替硝唑標(biāo)準(zhǔn)品(B27043,HPLC≥98%),上海源葉生物科技有限公司;磷酸二氫鉀,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,批號(hào)20180314;磷酸氫二鈉,天津市致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司,批號(hào)2018011070;氯化鈉,天津市致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司,批號(hào)2018082030。

    2 實(shí)驗(yàn)方法

    2.1 替硝唑含量測(cè)定方法學(xué)

    2.1.1 溶液的制備

    2.1.1.1 對(duì)照品溶液的制備

    精密稱(chēng)取替硝唑?qū)φ掌?mg,以人工唾液為溶劑,溶解并定容至10mL 容量瓶中, 制成替硝唑?qū)φ掌纺敢骸?/p>

    2.1.1.2 供試品溶液的制備

    取替硝唑口腔貼片5 片, 用研缽粉碎并全部過(guò)7號(hào)篩, 精密稱(chēng)取一定量的制劑粉末 (相當(dāng)于替硝唑5mg),置于10mL 容量瓶中,用人工唾液溶解并定容;吸取上述溶液1mL 置10mL 容量瓶中,用人工唾液定容,搖勻,即得供試品溶液。

    2.1.2 檢測(cè)波長(zhǎng)的確立

    取對(duì)照品母液,用人工唾液稀釋成一定濃度。以人工唾液為空白, 于200~600 nm 范圍內(nèi)進(jìn)行紫外波長(zhǎng)掃描。

    2.1.3 線性與范圍

    精密吸取70、100、150、200、250、300μL 對(duì)照品母液用適量人工唾液分別稀釋至10mL,制成系列對(duì)照品溶液。 以人工唾液為空白, 在檢測(cè)波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度(A)。 以替硝唑濃度c 為橫坐標(biāo),A 值為縱坐標(biāo)作標(biāo)準(zhǔn)曲線,得回歸方程。

    2.1.4 精密度試驗(yàn)

    取同一對(duì)照品溶液在檢測(cè)波長(zhǎng)處重復(fù)測(cè)定6 次,記錄A 值,并計(jì)算其RSD 值。

    2.1.5 重復(fù)性試驗(yàn)

    取同一批次的供試品6 份,按照“供試品溶液的制備” 方法處理,在檢測(cè)波長(zhǎng)處測(cè)定,記錄A 值,并計(jì)算其RSD 值。

    2.1.6 穩(wěn)定性試驗(yàn)

    取供試品溶液1 份,分別于0、0.5、1、2、4、6、8h 在檢定波長(zhǎng)下測(cè)定,記錄A 值,并計(jì)算其RSD 值,考察樣品穩(wěn)定性。

    2.1.7 加樣回收率試驗(yàn)

    取同一批次的供試品9 份, 分別加入替硝唑?qū)φ掌啡芤焊?、中、低?.2∶1,1∶1,0.8∶1)三個(gè)比例,按照“供試品溶液的制備” 方法處理,測(cè)定A 值,計(jì)算回收率及RSD 值。

    2.2 體外釋藥規(guī)律的研究

    依據(jù)《中國(guó)藥典》(2020 年版)四部(通則0931)溶出度與釋放度測(cè)定法進(jìn)行實(shí)驗(yàn),采用第四法槳碟法中方法1 進(jìn)行實(shí)驗(yàn)[8]。 釋放介質(zhì)為新配的人工唾液500mL,轉(zhuǎn)速為100±2r·min-1,溫度37±0.5℃。 分別于0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0h 時(shí)取釋放液5mL(同時(shí)補(bǔ)充同溫等量釋放介質(zhì));用紫外分光光度法測(cè)定替硝唑的吸光度值,每個(gè)時(shí)間點(diǎn)平行6 次。按照下列公式進(jìn)行計(jì)算累積釋放率, 經(jīng)計(jì)算即可求出制劑各時(shí)間點(diǎn)的累積釋放率, 并采用5 種體外釋藥方程零級(jí)方程 (Mt/M∞=kt),一級(jí)方程(Ln(1-Mt/M∞)=-kt),Higuchi 方程(Mt/M∞=kt1/2),Ritger-Peppas 方程(Mt/M∞=ktn),Hixson-CroweLL 方程((1- Mt/M∞)1/3=1- kt)進(jìn)行擬合。 探究體外釋藥規(guī)律。

    3 結(jié)果

    3.1 替硝唑含量測(cè)定方法學(xué)

    3.1.1 檢測(cè)波長(zhǎng)的確立

    在200~600nm 范圍內(nèi)進(jìn)行紫外掃描,確定替硝唑在人工唾液中的最大紫外吸收波長(zhǎng)為317nm, 且供試品溶液中無(wú)其他雜質(zhì)峰干擾,專(zhuān)屬性較好。

    3.1.2 線性與范圍

    以替硝唑濃度c 為橫坐標(biāo),A 值為縱坐標(biāo)作標(biāo)準(zhǔn)曲線, 得到標(biāo)準(zhǔn)回歸方程A= 0.0505c+0.0165,R2=0.9994。 結(jié)果表明替硝唑在3.521~15.090μg·mL-1的范圍內(nèi)線性關(guān)系良好, 可以應(yīng)用此方程進(jìn)行替硝唑含量的計(jì)算。

    3.1.3 精密度試驗(yàn)

    取同一對(duì)照品溶液在317nm 處重復(fù)測(cè)定6 次,6次測(cè)定結(jié)果的RSD 為0.26%,小于2%,符合規(guī)定。 說(shuō)明儀器精密度良好, 可以應(yīng)用此儀器對(duì)替硝唑進(jìn)行含量測(cè)定。

    3.1.4 重復(fù)性試驗(yàn)

    取同一批次的供試品6 份,按照“供試品溶液的制備” 方法處理,測(cè)定A 值。 吸光度值RSD 為0.80%,小于2%。 表明本方法重現(xiàn)性良好,方法可行。

    3.1.5 穩(wěn)定性試驗(yàn)

    測(cè)定供試品溶液0、0.5、1、2、4、6、8h 的吸光度值,吸光度RSD 為1.07%,小于2%,表明替硝唑在樣品處理后的8h 內(nèi)穩(wěn)定,滿足實(shí)驗(yàn)過(guò)程需要。

    3.1.6 加樣回收率實(shí)驗(yàn)

    取同一批次的供試品9 份, 分別加入替硝唑?qū)φ掌啡芤焊?、中、低?.2∶1,1∶1,0.8∶1)三個(gè)比例,測(cè)定吸光度值,計(jì)算回收率及RSD 值。 結(jié)果見(jiàn)表1。

    表1 加樣回收實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表

    平均回收率為98.58%,RSD 值為0.84%, 結(jié)果均符合加樣回收率的要求,此處理方法合理可行。

    3.2 體外釋藥規(guī)律研究

    依據(jù)《中國(guó)藥典》(2020 年版)四部(通則0931)溶出度與釋放度測(cè)定法進(jìn)行體外溶出度測(cè)試, 用紫外分光光度法測(cè)定替硝唑的吸光度值, 經(jīng)計(jì)算求出制劑各時(shí)間點(diǎn)的累積釋放率,結(jié)果見(jiàn)表2,圖1。

    表2 替硝唑口腔貼片體外溶出累積度結(jié)果(n=6,n±s)

    圖1 替硝唑口腔貼片累積釋放曲線

    通過(guò)模擬口腔內(nèi)環(huán)境進(jìn)行替硝唑口腔貼片體外釋藥規(guī)律研究,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,替硝唑口腔貼片在前4h內(nèi)藥物釋放速率較快, 在3h 累積釋放率達(dá)到80%左右,4h 累積釋放率達(dá)到95%左右,藥物可以在4~6h 之內(nèi)充分釋放,避免影響正常進(jìn)食。

    采用5 種體外釋藥方程零級(jí)方程 (Mt/M∞=kt),一級(jí)方程(Ln(1-Mt/M∞)=-kt),Higuchi 方程(Mt/M∞=kt1/2),Ritger-Peppas 方程(Mt/M∞=ktn),Hixson-CroweLL 方程((1- Mt/M∞)1/3=1- kt) 進(jìn)行擬合。 擬合方程結(jié)果見(jiàn)表3和圖2-6。

    表3 替硝唑口腔貼片擬合方程結(jié)果

    圖2 零級(jí)方程

    圖3 一級(jí)方程

    圖4 Higuchi 方程

    圖5 Ritger-Peppas 方程

    圖6 Hixson-CroweLL 方程

    通過(guò)對(duì)擬合優(yōu)度(R2)進(jìn)行曲線擬合分析,零級(jí)方程、 一級(jí)方程擬合效果較差,Hixson-CroweLL 方程和Ritger-Peppas 方程較好, 但Ritger-Peppas 方程的R2最大為0.9917, 因此替硝唑口腔貼片的體外釋藥規(guī)律符合Ritger-Peppas 方程。 方程中n 是表征釋放機(jī)制的特征參數(shù),依據(jù)n 的大小判斷擬合機(jī)理。對(duì)于圓柱形片劑而言,當(dāng)n<0.45 時(shí),為Fick 擴(kuò)散;當(dāng)0.45<n<0.89 時(shí),為非Fick 擴(kuò)散,藥物擴(kuò)散和骨架溶蝕協(xié)同作用;當(dāng)n>0.89 時(shí),為骨架溶蝕機(jī)制[9]。 替硝唑口腔貼片符合Ritger-Peppas 方程,y = 0.5953x - 0.8954,(n=0.5953),為非Fick 擴(kuò)散,并且藥物在釋藥時(shí)是通過(guò)擴(kuò)散和骨架溶蝕協(xié)同作用。前期藥物釋放以擴(kuò)散為主,是由于生物粘附劑水化溶脹所導(dǎo)致, 后期凝膠層不斷溶脹導(dǎo)致出現(xiàn)溶蝕,藥物的釋放以凝膠骨架溶蝕作用為主。

    4 討論

    本研究建立以紫外分光光度法測(cè)定替硝唑含量,通對(duì)方法學(xué)內(nèi)容的考察,實(shí)驗(yàn)結(jié)果均符合規(guī)定。此實(shí)驗(yàn)方法簡(jiǎn)單快捷, 可以應(yīng)用此方法測(cè)定替硝唑含量并計(jì)算其體外釋放度, 為探究制劑的體外釋放提供數(shù)據(jù)支持。

    替硝唑口腔貼片直接粘貼到口腔病灶部位, 制劑較小并有一定黏度, 故采用槳碟法進(jìn)行口腔貼片體外釋藥研究。 槳碟法可以將貼片粘貼于網(wǎng)碟上防止藥物在實(shí)驗(yàn)中隨釋放液流動(dòng),避免增大實(shí)驗(yàn)誤差,保障實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。

    為更加接近體內(nèi)藥物釋放規(guī)律,以磷酸二氫鉀-磷酸氫二鈉制成緩沖溶液, 配合氯化鈉制成人工口腔唾液為釋放介質(zhì)。人工口腔唾液制備簡(jiǎn)單,更接近口腔內(nèi)環(huán)境,增大體內(nèi)外釋藥之間的相關(guān)性。

    本研究通過(guò)對(duì)替硝唑口腔貼片體外釋放規(guī)律研究,該制劑在體外4h 釋放達(dá)95%,不影響正常進(jìn)食,藥物順應(yīng)性良好。通過(guò)對(duì)該制劑的體外釋藥規(guī)律探究,一方面驗(yàn)證藥物制劑的處方合理性, 另一方面對(duì)替硝唑口腔貼片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定和藥效學(xué)研究提供依據(jù)。

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