中國人群新生兒同種免疫性血小板減少癥36例文獻(xiàn)回顧性分析*

馬銘梓 王秋實 于洋

胎兒/新生兒同種免疫性血小板減少癥（FNAIT）又稱新生兒同種免疫性血小板減少癥（neonatal alloimmune thrombocytopenia，NAIT）或胎母同種免疫性血小板減少癥（f e t o m a t e r n a l alloimmune thrombocytopenia，F(xiàn)MAIT）（以下簡稱FNAIT），是由于胎兒/新生兒從父親遺傳到與母親不相容的血小板抗原（human platelet antigen，HPA）或人類白細(xì)胞Ⅰ類抗原（human leukocyte antigen，HLA-I），致使母體產(chǎn)生同種IgG類抗-HPA抗體或抗-HLA-I類抗體，經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，攻擊其血小板，使其在出生前就有極易出血傾向的一種可能對胎兒/新生兒生命及健康產(chǎn)生嚴(yán)重影響的罕見疾病[1-2]。臨床表現(xiàn)從無癥狀血小板減少至輕度皮膚出血（瘀點、瘀斑），直至內(nèi)臟器官出血（胃、肺、脊髓等），更嚴(yán)重者發(fā)生顱內(nèi)出血（intracranial hemorrhage，ICH），導(dǎo)致死亡或永久性神經(jīng)功能障礙等[3]。

據(jù)統(tǒng)計，高加索人群FNAIT的發(fā)病率為每1 000～2 000活產(chǎn)胎兒中有1例[4]；其中80%的FNAIT是由抗-HPA-1a抗體引起的，該抗體可導(dǎo)致95%的嚴(yán)重FNAIT（新生兒血小板計數(shù)＜50×109/L）和臨床明顯出血癥狀[5]。近年來，F(xiàn)NAIT在我國逐漸受到臨床的重視，許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)相繼開展孕產(chǎn)婦血小板抗體篩查試驗，以期為臨床診治帶來幫助，但FNAIT在我國人群中的發(fā)病率、常見致病性抗體等流行病學(xué)資料相對匱乏。本研究擬收集近年來公開報道的中國人群FNAIT相關(guān)案例，通過對臨床案例系統(tǒng)分析，旨在總結(jié)中國人群FNAIT流行病學(xué)特點以及影響患兒轉(zhuǎn)歸的危險因素，為制定FNAIT防治策略提供支持。

資料與方法

1 文獻(xiàn)來源與檢索方法 本研究回顧性收集1985年1月～2021年1月發(fā)表在PubMed、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、維普中文生物醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫的關(guān)于我國新生兒同種免疫性血小板減少癥的案例報道。檢索關(guān)鍵詞為“胎兒新生兒同種免疫性血小板減少癥”、“新生兒同種免疫性血小板減少癥”、“胎兒同種免疫性血小板減少癥”、“FNAIT”、“NAIT”和“FMAIT”等。

2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)病例符合國際血栓與止血學(xué)會血小板免疫學(xué)科學(xué)小組委員會（Scientific Subcommittee，SSC）推薦的診斷或疑診標(biāo)準(zhǔn)[6]：（1）血清學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)患兒存在與父親（而非母親）血小板結(jié)合的母體抗體，且該抗體是針對父母之間不相容的特定人類HPA或HLA；（2）受累患兒在出生時或生后7日內(nèi)的最低血小板計數(shù)＜100×109/L；或胎兒顱內(nèi)出血（ICH），且兩者都沒有其他原因能解釋。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）文章為綜述類、研究類型；（2）重復(fù)病例；（3）病歷不是中國人群患者。由于我國已發(fā)表的FNAIT病例數(shù)較少，個別描述不詳盡的病例也被一并納入，未被排除。

3 研究方法 總結(jié)納入文獻(xiàn)的相關(guān)資料，對FNAIT患兒的性別、日齡、體重、實驗室檢查結(jié)果、臨床表現(xiàn)、患兒治療后是否存活等信息進(jìn)行回顧性分析。

4 統(tǒng)計學(xué)處理 將納入文獻(xiàn)的患兒臨床數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。對符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，對不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)表示；對計數(shù)資料采用頻數(shù)或百分比表示；對多個樣本率之間的比較采用卡方檢驗；對影響患兒預(yù)后的危險因素研究采用多因素Logistic回歸分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索出301篇相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，排除所有不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)280篇，最終納入中文文獻(xiàn)21篇，無英文文獻(xiàn)[7-27]。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2 納入文獻(xiàn)的基本特征 共納入21篇文獻(xiàn)，包括36例FNAIT病例，其中27例（75%）經(jīng)實驗室檢查檢測出抗-HPA抗體或抗-HLA-Ⅰ類抗體而確診；9例（25%）為排除其他血小板減少性疾病后，根據(jù)臨床癥狀及血小板數(shù)量確診。所有病例涵蓋全國11個省、自治區(qū)和直轄市。其中遼寧、河北各9例，廣西4例，新疆、陜西各3例，福建、廣州各2例，山東、湖北、湖南、上海各1例。

3 孕產(chǎn)婦和患兒一般資料 患兒母親絕大多數(shù)為單胎妊娠（91.7%）；初產(chǎn)婦17例（47.2%），經(jīng)產(chǎn)婦19例（52.8%）；在明確提供妊娠周數(shù)及分娩方式的30例病例中，25例為足月妊娠（83.3%），5例為非足月妊娠（16.7%）；16例（53.5%）經(jīng)陰道分娩，14例（46.7%）剖宮產(chǎn)；所有病例中提及的孕產(chǎn)婦血小板計數(shù)均處于正常值范圍。

患兒出生體重中位數(shù)為3 050 g（1 350～3 950 g）；男嬰20例（58.8%），女嬰14例（41.2%）；患兒年齡中位數(shù)為1天（1～18天），其中0～1天有15例（44.1%），2～18天有19例（55.9%）；患兒平均血紅蛋白為（119.4±42.1）×1012/L，血小板計數(shù)中位數(shù)為27.5×109/L[（4 ～ 100）×109/L]，其中重度血小板減少患兒血小板計數(shù)＜30×109/L有21例（58.3%）[28]；在確診及治療后，絕大多數(shù)患兒存活（94.1%），1例患兒出生后死亡，1例胎死宮內(nèi)。孕產(chǎn)婦和FNAIT患兒一般資料見表1。

表1 孕產(chǎn)婦和FNAIT患兒一般資料統(tǒng)計

在27例抗-HPA抗體或抗-HLA-Ⅰ類抗體陽性案例中，僅有7例患兒進(jìn)行了HPA/HLA抗原基因型鑒定，且經(jīng)抗體鑒定證實胎兒體內(nèi)存在相應(yīng)抗體，分別為2例抗-HPA-3a抗體；1例抗-HPA-5b抗體；1例抗-HPA-3a，5b抗體；1例抗-HLA-A11，B40抗體；1例抗HLA-A2抗體和1例抗HPA-15b聯(lián)合抗-HLA-I類抗體。其它20例因受實驗條件限制，未做基因分型或抗體鑒定。

4 FNAIT患兒臨床表現(xiàn) 36例FNAIT案例中，2例病例未對患兒臨床表現(xiàn)進(jìn)行具體描述，其余34例中有3例患兒為無癥狀血小板減少（8.8%），有臨床癥狀的31例患兒主要表現(xiàn)為瘀點瘀斑、消化系統(tǒng)出血或顱內(nèi)出血，少部分患兒發(fā)生臍帶滲血、肺出血、泌尿系統(tǒng)出血或眼出血。在10例顱內(nèi)出血的患兒中，有6例（60%）為頭胎，7例（70%）為足月兒。34例存活患兒中，有21例病例具體描述了患兒出現(xiàn)臨床癥狀的時間，其中14例（66.7%）患兒在出生后6 h內(nèi)出現(xiàn)臨床癥狀，血小板計數(shù)中位數(shù)為12.3×109/L（（4～ 80）×109/L）。FNAIT患兒臨床表現(xiàn)見表2。在31例有臨床癥狀的患兒中，根據(jù)WHO出血評估分級標(biāo)準(zhǔn)[29-30]，出血等級為一級有11例（35.5%），二級有4例（12.9%），三級有14例（45.2%），四級有2例（6.5%）。FNAIT患兒出血分級見表3。

表2 34例FNAIT患兒臨床表現(xiàn)統(tǒng)計

表3 31例FNAIT患兒WHO出血評估分級統(tǒng)計

5 患兒轉(zhuǎn)歸及影響因素分析 36例確診FNAIT案例中，除2例案例數(shù)據(jù)缺失外，其余34例中有32例經(jīng)免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素、輸血及對癥支持治療后病情好轉(zhuǎn)或痊愈出院；還有2例在經(jīng)過積極搶救及妊娠期給予藥物治療后死亡/胎死宮內(nèi)?；純侯A(yù)后與治療方式及可能的影響因素統(tǒng)計見表4。

表4 34例FNAIT患兒預(yù)后與治療方式、影響因素統(tǒng)計

回顧2例圍產(chǎn)期胎兒死亡或胎死宮內(nèi)病例，1例男嬰系雙胎第1產(chǎn)，其胞妹出生后也被確診為FNAIT，兩者血小板抗體均為陽性，未作抗體鑒定，但由于該男嬰出生時體重、血紅蛋白及血小板計數(shù)均低于其胞妹，且出生后4 h便出現(xiàn)瘀點瘀斑，臨床癥狀出現(xiàn)時間早、表現(xiàn)重，雖經(jīng)過相同的免疫和激素治療，但最終在出生第4天治療無效死亡[7]；另1例為胎死宮內(nèi)，胎齡35+5周，其母親G4P0，臍帶血抗體鑒定為抗-HPA-3a型抗體，既往在孕20周至36周時胎兒分別發(fā)生胎死宮內(nèi)、顱內(nèi)病變及胸腔積液而流產(chǎn)，為反復(fù)流產(chǎn)病例。胎兒和母親CD36抗原均為陽性，無CD36基因突變。雖然此次妊娠給予孕婦激素等藥物治療，但未能避免胎死宮內(nèi)[24]。

對患兒的治療方式與預(yù)后進(jìn)行多個樣本率卡方檢驗，結(jié)果為χ2=3.433，P=0.330，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；以患兒母親孕產(chǎn)史及患兒血小板計數(shù)、消化道出血、顱內(nèi)出血為自變量，以患兒是否存活為因變量，應(yīng)用SPSS 21.0軟件進(jìn)行Logistic回歸分析（見表5），結(jié)果表明：血小板數(shù)量、孕產(chǎn)史、消化道出血及顱內(nèi)出血與FNAIT患兒是否存活不存在相關(guān)性，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 影響FNAIT患兒生存的潛在危險因素的Logistic回歸分析

討 論

FNAIT因涉及不同程度的血小板減少，可引起新生兒皮膚黏膜、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血等，從而導(dǎo)致新生兒死亡或預(yù)后不佳，被認(rèn)為是婦產(chǎn)科、兒科及輸血醫(yī)學(xué)科領(lǐng)域在預(yù)防、診斷及治療方面的一大難題[31]。診斷FNAIT的主要實驗室證據(jù)除血小板計數(shù)明顯減低以外，還包括檢測出母體抗HPA和/或抗人白細(xì)胞抗原（HLA）抗體，而胎兒或新生兒血小板上攜帶對應(yīng)抗原。目前已有多項FNAIT抗體檢測技術(shù)可供選擇，包括ELISA、簡易致敏紅細(xì)胞血小板血清學(xué)試驗（SEPSA）、單克隆抗體固相血小板抗體技術(shù)（MASPAT）、微柱凝膠技術(shù)、流式細(xì)胞檢測技術(shù)等[32]。

從流行病學(xué)方面來看，高加索人群中的HPA抗原表型（頻率）為HPA-4a（＞99.9%）＞HPA-2a（99.4%）＞ HPA-5a（99.2%）＞HPA-1a（97.9%）＞ HPA-3a（8 7.7%）[33]；其中8 0%的FNAIT由抗HPA-1a抗體引起[2，34]，其次是HPA-5b，約占10%[35]。有多項研究表明[36-47]，我國人群HPA基因雜合，雖然存在種族及地域差異，但總體上HPA-1頻率較高，與高加索人群存在人種上的基因?qū)W差異，說明中國人群發(fā)生抗-HPA-1抗體引起的FNAIT概率應(yīng)較高加索人低。從抗體的致病性方面來看，CURTIS等[48]研究顯示FNAIT患兒的抗HPA-1抗體IgG Fc段的核心巖藻糖基化強度顯著降低，且糖基化越弱，患兒血小板計數(shù)越低；SONNEVELD等[49]研究證明只有當(dāng)巖藻糖基化強度弱時，抗體才與血小板計數(shù)和疾病嚴(yán)重程度相關(guān)；SACHS等[50]研究結(jié)果顯示抗-HLA-Ⅰ類抗體與FNAIT患兒血小板計數(shù)、顱內(nèi)出血等無關(guān)，不是影響FNAIT嚴(yán)重程度的危險因素。因此，并不是發(fā)生母嬰HPA/HLA-Ⅰ類不合或存在抗-HPA-1/HLA-Ⅰ類抗體，新生兒就一定會發(fā)生FNAIT。

本研究共收集我國近36年來已公開發(fā)表且描述較為詳盡的36例FNAIT患兒的臨床資料，探討我國FNAIT患兒流行病學(xué)特點及轉(zhuǎn)歸。從我國FNAIT病例報道數(shù)量上看，三十多年來僅被報道36例，其中活產(chǎn)嬰兒35例，根據(jù)國家統(tǒng)計局公布數(shù)據(jù)，1985～2020年新增人口數(shù)約為68 103.4萬人，初步推算其發(fā)病率約為兩千萬分之一，遠(yuǎn)低于已統(tǒng)計的高加索人群（每1 000至2 000名活產(chǎn)中就有1例[4，28]）。一項我國皖北地區(qū)抗-HPA抗體與FNAIT的前瞻性隊列研究結(jié)果證實，1 025例孕婦中，抗血小板總抗體陽性率為4.39%，其中抗-HLA抗體陽性率為4.39%，抗-HPA抗體陽性率0.39%，抗-HPA-5b抗體致病的可能性大，但經(jīng)過追蹤，尚無發(fā)生FNAIT的新生兒[51]。本研究統(tǒng)計的我國FNAIT發(fā)病比例較低，可能與20世紀(jì)80年代推行的一胎政策有關(guān)。隨著近幾年國家二胎、三胎政策的放開，發(fā)病率可能有所改變，需要進(jìn)一步跟蹤統(tǒng)計。

近年來，妊娠引起CD36（血小板糖蛋白Ⅳ，GPⅣ）同種抗體介導(dǎo)的FNAIT逐漸受到關(guān)注。其免疫機(jī)理與RhD引起新生兒溶血病相似，即部分育齡女性由于CD36抗原缺失，在多次輸注血小板或妊娠后產(chǎn)生CD36同種抗體，最終導(dǎo)致FNAIT[52]。CD36抗原缺失在人種間的差異很大，撒哈拉以南的非洲人8%，白人不到0.4%，亞洲人3～11%[53]；我國報道的CD36抗原缺失中，廣州2.81%，深圳3.19%，廣西4.13%[54]。本研究收集的36例患兒中，僅有一例對反復(fù)流產(chǎn)孕婦進(jìn)行了CD36抗原檢測，結(jié)果為母嬰CD36抗原均為陽性，無CD36基因突變，無法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析中國人群CD36抗體陽性導(dǎo)致FNAIT的患病及預(yù)后情況。

與RhD引起新生兒溶血病不同的是，本研究數(shù)據(jù)顯示FNAIT可發(fā)生在第一胎，且從臨床表現(xiàn)上看，F(xiàn)NAIT患兒絕大多數(shù)表現(xiàn)為瘀點瘀斑，發(fā)生ICH者較少；無癥狀的患兒血小板計數(shù)僅輕度減少，而臨床表現(xiàn)隨著瘀點瘀斑逐漸加重至顱內(nèi)出血，血小板數(shù)量也越來越少，甚至少于10×109/L；經(jīng)過免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素或輸血治療后，存活率較高（94.1%）；通過Logistics回歸分析顯示母親孕產(chǎn)史、患兒血小板計數(shù)、消化道出血及ICH與經(jīng)過治療后的FNAIT患兒是否存活不存在相關(guān)性。目前針對FNAIT的治療在國際上已趨近于成熟，主要分為產(chǎn)前干預(yù)及產(chǎn)后治療，通過免疫球蛋白、配合性輸注血小板治療及必要時的激素治療可以取得理想的治療效果[1，55]。但在臨床診治過程中，我們需要提防的是ICH后的永久性腦損害，如腦癱、智力低下、聽力障礙等臨床后遺癥。臨床醫(yī)生不必單純以孕婦血小板抗體陽性作為判斷胎兒血小板減少及預(yù)后是否嚴(yán)重的惟一診斷依據(jù)。在孕產(chǎn)婦產(chǎn)檢的過程中，關(guān)注胎兒產(chǎn)前超聲診斷并在整個孕期動態(tài)觀察，若發(fā)現(xiàn)胎兒脈絡(luò)叢回聲增強、腦室內(nèi)強回聲團(tuán)塊等顱內(nèi)結(jié)構(gòu)異常，及時做出腦實質(zhì)出血、腦膜下或蛛網(wǎng)膜下腔出血的診斷[56-59]，有助于對FNAIT早期識別。

本研究存在一些不足：本文為回顧性研究，有部分缺失數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)被收錄到研究中，且本研究計算的發(fā)病率僅基于個案報道而非流行病學(xué)調(diào)查，這都可能存在一定程度的偏倚。本文納入的基線資料為確診FNAIT發(fā)生的病例報道，患兒出院后的智力、生理發(fā)育情況以及患兒母親隨后的孕產(chǎn)情況幾乎失訪，沒有探討血小板計數(shù)、相關(guān)抗體對患兒遠(yuǎn)期預(yù)后以及患兒母親再次妊娠時圍產(chǎn)期胎兒狀況是否有影響。

綜上所述，F(xiàn)NAIT雖然可以導(dǎo)致例如ICH的嚴(yán)重并發(fā)癥，但該病目前在我國可歸屬為罕見病，大多數(shù)發(fā)病癥狀較輕，呈自限性，且經(jīng)過免疫球蛋白、激素及輸血等相關(guān)治療可治愈，不推薦常規(guī)開展血小板抗體篩查項目。但產(chǎn)科及輸血科醫(yī)生應(yīng)高度關(guān)注高風(fēng)險人群，如反復(fù)流產(chǎn)、曾懷有顱內(nèi)出血胎兒及曾生育過FNAIT患兒的孕產(chǎn)婦，有針對性地對其開展血小板抗體篩查，做到早期診斷、及時治療，以降低嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突