阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白治療小兒川崎病研究進(jìn)展

唐珍能

摘要：川崎病是一種好發(fā)于兒童的急性自限性血管炎，已成為發(fā)達(dá)國家兒童獲得性心臟病的主要原因。目前該病的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，患兒存在高熱、血小板升高、全身性血管炎等表現(xiàn)，而阿司匹林為抗血小板藥，常用于該病的治療。但由于單一用藥作用有限，故臨床上多采取阿司匹林與靜脈用丙種球蛋白（IVIG）聯(lián)合用藥方案，可有效緩解患兒的癥狀、減輕川崎病引起的冠脈損傷。聯(lián)合用藥方案也是臨床治療川崎病的主要方法，但關(guān)于兩種藥物的作用機(jī)制尚在不斷探索中，故還需加強(qiáng)該方面的研究。此外，具體的IVIG初始用藥劑量及持續(xù)時(shí)間尚存在一定的差異，且長期用藥存在副反應(yīng)，故聯(lián)合用藥的安全性尚值得進(jìn)一步探討。為加強(qiáng)對(duì)聯(lián)合用藥療效及安全性的了解，本文就此展開研究，為臨床實(shí)踐提供參考。

關(guān)鍵詞：阿司匹林;丙種球蛋白;小兒川崎病;冠狀動(dòng)脈損害

【中圖分類號(hào)】R97 ?【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ?【文章編號(hào)】1673-9026（2021）10--01

川崎病是一種涉及全身的血管病，主要由于全身中小血管發(fā)生炎性病變所致（以冠脈為主），可表現(xiàn)為高熱、皮疹、黏膜充血、淋巴結(jié)腫大等，隨著病情進(jìn)展可形成冠脈血栓，嚴(yán)重影響患兒的生長發(fā)育，急性期還可出現(xiàn)心肌炎、心包炎等，誘發(fā)心力衰竭，危及患兒生命[1]。因此，加強(qiáng)對(duì)該病的治療尤為重要。阿司匹林聯(lián)合丙種球蛋白（IVIG）是臨床治療川崎病的主要方法，其療效及安全性均在臨床得到認(rèn)可，具體的藥物作用機(jī)制尚在不斷探索中。為加強(qiáng)對(duì)小兒川崎病的臨床治療，本文就近些年的相關(guān)研究展開綜述。

1 阿司匹林治療小兒川崎病

阿司匹林是小兒川崎病基礎(chǔ)治療的首選藥物，由于小兒川崎病具有高熱、血小板升高、全身性血管炎等表現(xiàn)，而阿司匹林具有抗炎、抗血小板、鎮(zhèn)痛等功效。該藥可促進(jìn)環(huán)氧化酶1絲氨酸殘疾的乙?；磻?yīng)，促使環(huán)氧化酶失活，減少血栓塞、前列腺素的合成，發(fā)揮抑制血小板凝集的功效[2]。在阿司匹林的用藥劑量上，國際上尚未形成統(tǒng)一，美國的初始劑量為80～100mg/（kg·d），分4次服用，但大劑量給藥對(duì)胃腸道的刺激較大;日本、西歐推薦初始劑量為30～50mg/（kg·d），已證實(shí)同樣有效;我國初始劑量與日本指南推薦的一致，即30～50mg/（kg·d），分3次服用[3]。上述研究中還指出，在給藥持續(xù)時(shí)間上，臨床上多待患兒退熱后3d開始減量，2周左右減少至3～5mg/（kg·d），同時(shí)需根據(jù)病情決定使用時(shí)間：①隨訪冠脈超聲，若患兒未出現(xiàn)冠脈損害（CAL）或急性期冠脈僅呈一過性擴(kuò)張，則治療6～8周可停藥;②若患兒出現(xiàn)小到中等冠狀動(dòng)脈瘤（CAA），則需繼續(xù)小劑量用藥直至CAA消失;③若患兒出現(xiàn)多個(gè)小到中等CAA或合并一個(gè)或多個(gè)巨大CAA，但無冠脈閉塞，則需長期服用阿司匹林聯(lián)合華法林抗凝;④若患兒并發(fā)冠脈分支閉塞，則在阿司匹林聯(lián)合華法林治療的基礎(chǔ)上，還需加用鈣通道阻滯劑以降低心肌耗氧。

由于阿司匹林本身無抗CAL作用，且單一用藥作用有限，故臨床上多采取聯(lián)合IVIG治療的方案。但在聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)藥物相互作用的關(guān)注。阿司匹林可通過體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)揮解熱功效，而布洛芬可抑制阿司匹林的抗血小板聚集作用，故二者不推薦聯(lián)合使用[4]。長時(shí)期大劑量使用阿司匹林存在誘發(fā)瑞氏綜合征的風(fēng)險(xiǎn);若患兒患有水痘、流感，應(yīng)避免使用阿司匹林治療;此外，環(huán)氧化酶1的抑制作用可在血小板中持續(xù)8～10d，停用阿司匹林后該作用會(huì)持續(xù)幾天以上，故無需更換抗血小板藥[5]。

2 IVIG治療小兒川崎病

1984年IVIG首次用于川崎病的治療，并取得良好的療效，后在臨床得到推廣。目前認(rèn)為，臨床明確川崎病診斷后，病程在10d內(nèi)需盡早使用IVIG治療;而病程超過10d的患兒，若其C反應(yīng)蛋白>30mg/L或血沉增快伴發(fā)熱或CAA，則需應(yīng)用IVIG，若無炎癥指標(biāo)異常、無發(fā)熱、無CAA，則無需IVIG治療[6]。臨床上IVIG靜脈輸注的方案主要包括三種：①大劑量（2g/kg）單次輸注方案，輸注時(shí)間為10～12h;②5天療法：400mg（kg·d）靜脈輸注，輸注時(shí)間為2～3h，連續(xù)用藥5d;③1.0g（kg·d）靜脈輸注，輸注時(shí)間為4～6h。王朝輝[7]等將400mg（kg·d）劑量與2g/kg劑量進(jìn)行對(duì)比，即大劑量與5天療法的對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大劑量組臨床有效率為96.30%，高于5天療法組70.37%;大劑量組皮疹、手足僵硬、黏膜充血、淋巴結(jié)腫大消退時(shí)間均短于5天療法組，提示大劑量IVIG治療能夠提升臨床療效。李冬娥[8]等將2g/（kg·d）與1 g/（kg·d）兩種劑量進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者退熱時(shí)間明顯縮短，且前者CAL發(fā)生率（14.00%）較后者低（26.00%），提示大劑量IVIG治療的效果更為顯著，且在預(yù)防CAL發(fā)生方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。目前，臨床上尚未明確最為有效的用藥方案，故還需進(jìn)行不斷的探索。

雖靜脈用IVIG是目前治療川崎病的一線藥物，但仍存在10%～20%的患兒對(duì)IVIG無反應(yīng)，導(dǎo)致有效率降低，故需結(jié)合甲潑尼龍、環(huán)孢素、血漿置換等治療[9]。隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)IVIG存在副反應(yīng)，包括無菌性腦膜炎、Coombs陽性的溶血性貧血，前者停藥后即可恢復(fù)，無神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，后者在AB血型患兒中較為明顯[10]。

3 聯(lián)合治療川崎病

徐閃[11]等發(fā)現(xiàn)，阿司匹林聯(lián)合IVIG組有效率高于單一阿司匹林組，且能夠縮短癥狀改善時(shí)間及總治療時(shí)間、改善血液檢驗(yàn)結(jié)果、降低CAL發(fā)生率，證實(shí)聯(lián)合治療的療效及安全性。王婉霞[12]等發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)IVIG治療對(duì)比，阿司匹林聯(lián)合IVIG治療可提升臨床有效率、縮短癥狀消退時(shí)間，同時(shí)聯(lián)合治療在改善患兒外周血CD4+、CD25+Treg細(xì)胞、淋巴細(xì)胞亞群比例失衡方面效果更為顯著。趙有麗[13]等發(fā)現(xiàn)阿司匹林聯(lián)合大劑量IVIG在降低血清腦利鈉肽水平方面的效果優(yōu)于阿司匹林聯(lián)合常規(guī)劑量IVIG治療組，且能夠降低心血管并發(fā)癥發(fā)生率。章晉[14]等發(fā)現(xiàn)阿司匹林聯(lián)合IVIG治療能夠抑制外周血NOD樣受體-3炎癥小體的形成，為該治療方案的作用機(jī)制之一。由此可見，聯(lián)合治療方案的療效及安全性值得肯定，優(yōu)于單一用藥組。

4 小結(jié)

目前認(rèn)為，阿司匹林聯(lián)合IVIG治療的療效由于單一治療，且還能減輕川崎病所致的CAL。在作用機(jī)制方面，阿司匹林為抗血小板藥還具有抗炎、鎮(zhèn)痛等作用，能夠減輕機(jī)體的血管炎性反應(yīng);IVIG能夠顯著調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng)，并減輕血管內(nèi)皮損傷，在預(yù)防CAL方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，其他具體的作用機(jī)制尚在不斷探索中。但長期藥物治療所引起的不良反應(yīng)仍不同忽視，故在治療中還需加強(qiáng)對(duì)患兒不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)。雖目前針對(duì)聯(lián)合治療取得一定的進(jìn)展，但川崎病的具體發(fā)病機(jī)制及藥物作用機(jī)制尚未明確，在今后的研究中還需積極利用新的技術(shù)開發(fā)更為有效、安全的藥物。

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