阿立哌唑?qū)Π被潜乩赂呙谌樗匮Y的療效及安全性研究

吳雪飛 王愛禎 侯 敏 張海音 楊麗敏 王 盟 楊曉東

精神分裂癥是一種慢性遷延性疾病，往往導(dǎo)致嚴(yán)重的社會(huì)功能損害，目前對該病的主要治療是抗精神病藥物治療，作用機(jī)制主要是阻斷多巴胺(DA)和5-羥色胺(5-HT)受體，這類藥物在控制癥狀的同時(shí)，常因過度阻斷腦內(nèi)的結(jié)節(jié)-漏斗多巴胺通路而使泌乳素水平升高。非典型抗精神病藥物氨磺必利和利培酮已被廣泛證實(shí)可明顯升高血清泌乳素水平[1]，而其他大多數(shù)二代抗精神病藥物如阿立哌唑很少或不影響泌乳素水平[2，3]。氨磺必利治療過程中出現(xiàn)泌乳素升高，可導(dǎo)致女性月經(jīng)周期紊亂、閉經(jīng)、性冷淡、泌乳等，男子乳腺發(fā)育、乳房腫脹、陽痿、勃起困難等臨床癥狀，對治療的依從性均有影響[4]。阿立哌唑能有效治療利培酮引起的泌乳素升高已經(jīng)得到廣泛證實(shí)[5，6]，但對于氨磺必利所致的泌乳素升高結(jié)論不一[7～10]。為進(jìn)一步探討阿立哌唑?qū)Π被潜乩戮穹至寻Y患者高泌乳素血癥的影響，開展此項(xiàng)研究。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2019年10月～2020年4月山東省精神衛(wèi)生中心住院服用氨磺必利致高泌乳素血癥的精神分裂癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)住院患者，符合國際疾病分類第10版(ICD-10)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～50歲；(3)單一使用氨磺必利(劑量≥400 mg/d)治療,且穩(wěn)定劑量治療1個(gè)月；(4)入組時(shí)男性泌乳素水平≥16.5 ng/L，女性泌乳素水平≥30.7 ng/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有嚴(yán)重軀體疾病或精神活性物質(zhì)濫用者；(2)有內(nèi)分泌疾病史和(或)其他影響泌乳素的藥物合并使用史；(3)妊娠期、哺乳期女性；(4)對阿立哌唑過敏；(5)有嚴(yán)重沖動(dòng)行為、自傷自殺行為。符合納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)共入組90例，按照阿立哌唑使用劑量高低分成兩組。低劑量阿立哌唑組(阿立哌唑5～10 mg)45例，其中男3例，女42例，平均年齡(34.2±9.3)歲，平均病程(3.6±1.4)年，平均氨磺必利劑量(900±118)mg。高劑量阿立哌唑組(阿立哌唑15～30 mg)45例，其中男5例，女40例，平均年齡(33.1±10.2)歲，平均病程(3.8±2.1)年，平均氨磺必利劑量(800±224)mg。最終因不良反應(yīng)脫落2例，數(shù)據(jù)不完整脫落2例，脫落病例數(shù)據(jù)不計(jì)入統(tǒng)計(jì)，共86例患者完成本研究，完成率為95.5%。本研究經(jīng)山東省精神衛(wèi)生中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核及同意，患者及家屬均了解本研究具體情況并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 患者口服氨磺必利片(0.2克/片)治療，氨磺必利加至有效治療劑量0.4～1.2 g/d，平均劑量(0.77±0.16) g/d，且劑量保持恒定1個(gè)月后入組；入組病例隨機(jī)分為兩組，低劑量阿立哌唑組(阿立哌唑5～10 mg)及高劑量阿立哌唑組(阿立哌唑15～30 mg)，兩組患者聯(lián)合阿立哌唑口崩片(5毫克/片)治療8周。不使用其他抗精神病藥物，在必要時(shí)可使用苯二氮類、苯海索、普萘洛爾。

1.2.2 標(biāo)本采集及測定 泌乳素采血時(shí)間為7：00，采集空腹肘部靜脈血分別于加用阿立哌唑前、加用阿立哌唑后第4周末、加用阿立哌唑后第8周末采集標(biāo)本。采用電化學(xué)發(fā)光法測定血清泌乳素水平，以男性泌乳素水平<16.5 ng/L，女性泌乳素水平<30.7 ng/L為正常標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用自身前后對照法及組間對照法分別于加用阿立哌唑治療前及加用阿立哌唑治療后第4、8周末評估兩組患者陽性與陰性癥狀量表(PANSS)評分、治療不良反應(yīng)量表(TESS)評分及血清泌乳素水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組阿立哌唑治療前后PANSS評分比較 兩組治療后第4、8周末PANSS評分均較治療前降低(P<0.05)。見表1。

表1 兩組阿立哌唑治療前后PANSS評分比較

2.2 兩組阿立哌唑治療前后血清泌乳素水平比較 兩組阿立哌唑治療前后血清泌乳素水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) 。見表2。

表2 兩組阿立哌唑治療前后血清泌乳素水平比較

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率及TESS評分比較 低劑量阿立哌唑組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為23.25%(10/43)，其中出現(xiàn)靜坐不能2例，竇性心動(dòng)過緩2例，月經(jīng)紊亂5例，泌乳1例，TESS評分為(6.40±3.93)分。高劑量阿立哌唑組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為25.58%(11/43)，其中出現(xiàn)肝功異常1例，靜坐不能1例，竇性心動(dòng)過緩2例，月經(jīng)紊亂5例，泌乳2例，TESS評分為(6.30±4.03)分。兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率(χ2=0.063,P= 0.802)及TESS評分(t=0.111,P=0.912)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

氨磺必利被廣泛應(yīng)用于精神分裂癥的治療，它是高選擇D2/D3受體的拮抗劑，對精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀均有明確療效。高劑量氨磺必利主要阻斷邊緣系統(tǒng)中部的多巴胺能神經(jīng)元從而治療陽性癥狀，而低劑量氨磺必利主要阻斷突觸前D2/D3多巴胺能受體，能有效治療陰性癥狀[11]。

有文獻(xiàn)證明，氨磺必利能明顯升高泌乳素的濃度，甚至可能比一些經(jīng)典的抗精神病藥物更高。曾有研究者比較了氨磺必利和氟哌噻噸對泌乳素水平的影響，在治療4周后兩組泌乳素水平均增高，氨磺必利組升高10倍，氟哌噻噸組升高5倍，氨磺必利組女性患者泌乳素水平高于氟哌噻噸組女性患者[12]。

阿立哌唑具有獨(dú)特作用機(jī)制，它能部分激動(dòng)多巴胺D2受體和5-HT1A受體及部分拮抗5-HT2A受體，是一種多巴胺遞質(zhì)穩(wěn)定劑，能在多巴胺活動(dòng)活躍的情況下減少其傳遞，而在多巴胺生成減少時(shí)刺激其生成，可平衡多巴胺和5-HT2A功能，以維持泌乳素負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制的完整性。由于阿立哌唑的獨(dú)特作用機(jī)制，其不會(huì)引起高泌乳素血癥[13]，甚至?xí)寡迕谌樗厮降陀诎参縿┧絒14]?，F(xiàn)有的研究廣泛證實(shí)合并低劑量阿立哌唑?qū)τ诶嗤碌母呙谌樗匮Y有效果[15]。

本研究顯示加用不同劑量阿立哌唑后血清泌乳素水平無明顯變化，說明聯(lián)用阿立哌唑?qū)τ诎被潜乩赂呙谌樗匮Y無明顯改善作用，結(jié)果與阿立哌唑劑量無關(guān)。Chen CK等[10]研究認(rèn)為阿立哌唑逆轉(zhuǎn)抗精神病藥物誘導(dǎo)的高泌乳素血癥的附加效應(yīng)取決于已存在的抗精神病藥物的藥理特性。氨磺必利導(dǎo)致泌乳素升高的藥理機(jī)制比較獨(dú)特。有研究表明氨磺必利誘導(dǎo)的高泌乳素血癥與中樞D2/D3受體占用無關(guān)[16]，氨磺必利是一種低親脂的苯甲酰胺類藥物(血漿中蛋白結(jié)合分?jǐn)?shù)約為17%)，穿透血腦屏障的能力較差，因此血漿濃度遠(yuǎn)高于中樞神經(jīng)系統(tǒng)濃度，腦垂體前葉位于血腦屏障外，因其對垂體D2/D3受體占有率高于中樞[17]，所以導(dǎo)致高泌乳素血癥。盡管阿立哌唑?qū)Χ喟桶稤2受體具有較高的親和力，但仍不能占據(jù)足夠的結(jié)節(jié)漏斗多巴胺D2受體以降低氨磺必利誘導(dǎo)的高泌乳素血癥。本研究結(jié)果與國內(nèi)一項(xiàng)研究及國外兩項(xiàng)研究結(jié)果一致。國內(nèi)徐東等[9]研究報(bào)道小劑量阿立哌唑能夠提高氨磺必利對女性精神分裂癥患者的療效，但可能不能降低不良反應(yīng)和血清泌乳素水平；國外Chen CK等[10]使用阿立哌唑5～20 mg/d用于氨磺必利組、舒必利組，未發(fā)現(xiàn)泌乳素水平降低，Paulzen M等[18]研究表明阿立哌唑不能緩解氨磺必利所致的高泌乳素血癥。

本研究結(jié)果顯示，加用阿立哌唑治療后第8周末，患者的泌乳素水平無明顯升高或降低，結(jié)果與所聯(lián)合阿立哌唑劑量無關(guān)。兩組PANSS評分隨治療時(shí)間延長降低，兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率及TESS評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用阿立哌唑?qū)τ诟纳瓢被潜乩碌母呙谌樗匮Y無明確作用，治療效果隨時(shí)間延長有提高，不加重不良反應(yīng)。

本研究與國內(nèi)部分文章結(jié)論相反[19,20]，一方面研究樣本量小，另一方面可能與研究方法不一致有關(guān)，其他研究在使用氨磺必利之初即入組，可能存在部分患者使用氨磺必利治療后泌乳素不升高，本研究選取患者均為使用氨磺必利后已出現(xiàn)泌乳素升高的患者,且采用自身對照，結(jié)果不受泌乳素不升高患者的影響。

由于樣本量偏小，且男性患者樣本量極少，加用阿立哌唑治療在氨磺必利劑量相對固定后，阿立哌唑治療時(shí)間較短，入組患者均已出現(xiàn)泌乳素升高，可能影響研究結(jié)果。在以后的研究中，可以選擇大量樣本及治療的不同階段聯(lián)合阿立哌唑治療來進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)論。