• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    嚙齒動(dòng)物卵泡顆粒細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展

    2021-10-21 02:02:44方振宇全炳榮金花子
    中國(guó)畜牧雜志 2021年10期
    關(guān)鍵詞:顆粒細(xì)胞卵泡卵巢

    方振宇,任 娟,全炳榮,金花子

    (延邊大學(xué)農(nóng)學(xué)院,吉林延吉 133000)

    細(xì)胞凋亡(Apoptosis)是指機(jī)體為了維持自身內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,由基因控制細(xì)胞發(fā)生自主且有序的死亡過(guò)程[1]。與細(xì)胞壞死不同,細(xì)胞凋亡是機(jī)體為了更好地適應(yīng)新的生存環(huán)境所進(jìn)行的死亡過(guò)程。細(xì)胞凋亡主要的形態(tài)變化為細(xì)胞濃縮,染色體DNA 被以核小體為單位切成梯狀片段,細(xì)胞縮小,形成細(xì)胞凋亡小體,凋亡小體再通過(guò)細(xì)胞膜表面以出芽的方式脫落,最終被附近的吞噬細(xì)胞所吞噬[2]。

    卵巢作為雌性動(dòng)物重要的生殖腺,其主要功能是生產(chǎn)卵細(xì)胞以及分泌雌激素。在雌性動(dòng)物的生殖周期中,99%以上的卵泡都會(huì)發(fā)生卵泡閉鎖從而退化,而僅有不到1%的卵泡能夠發(fā)育至成熟[3],絕大部分的卵泡會(huì)發(fā)生閉鎖,而卵泡閉鎖的實(shí)質(zhì)就是細(xì)胞凋亡[4-5]。本文綜述了細(xì)胞凋亡的過(guò)程與調(diào)控機(jī)制,并對(duì)影響嚙齒類(lèi)動(dòng)物卵泡顆粒細(xì)胞凋亡的因素進(jìn)行分析,為揭示細(xì)胞凋亡機(jī)制的理論奠定基礎(chǔ),進(jìn)而有助于畜牧業(yè)動(dòng)物快速擴(kuò)繁。

    1 細(xì)胞凋亡的過(guò)程與調(diào)控機(jī)制

    1885 年Flemming[6]研究卵巢卵泡細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)了一種與細(xì)胞壞死不同的細(xì)胞死亡現(xiàn)象,并在1887 年將這種細(xì)胞死亡現(xiàn)象稱(chēng)為染色質(zhì)溶解死亡。1972 年澳大利亞生物學(xué)家Kerr 等[7]在電鏡下觀察到有別于細(xì)胞膨脹、崩潰等細(xì)胞壞死的典型性狀,而是以細(xì)胞核濃縮、細(xì)胞內(nèi)DNA 斷裂等現(xiàn)象為特征的細(xì)胞死亡,其推測(cè)這種細(xì)胞壞死的死亡機(jī)理肯定和普通的細(xì)胞壞死不同,有可能是機(jī)體自身基因控制的一種死亡,因此將這種死亡現(xiàn)象稱(chēng)為“細(xì)胞凋亡”。

    細(xì)胞凋亡過(guò)程可分為4 個(gè)階段:凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、激活凋亡基因、執(zhí)行凋亡、清除凋亡細(xì)胞。其機(jī)理是凋亡誘導(dǎo)因素與細(xì)胞受體經(jīng)生化作用后形成死亡信號(hào)并激活凋亡相關(guān)基因,半胱氨酸蛋白酶(Caspase)進(jìn)行活化反應(yīng)并激活核內(nèi)部的核酸內(nèi)切酶及Caspase-3,降解細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì),致使細(xì)胞死亡,最后凋亡的細(xì)胞由吞噬細(xì)胞分解[8]。造成細(xì)胞凋亡的相關(guān)基因主要有Caspase家族、Bcl-2家族及腫瘤壞死因子受體超家族等,其中Bcl-2家族與生殖細(xì)胞凋亡最為密切。

    迄今為止,被科學(xué)所證實(shí)的細(xì)胞凋亡信號(hào)通路共有4 種[9]:凋亡受體信號(hào)通路、線(xiàn)粒體通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號(hào)通路、Caspase 非依賴(lài)的細(xì)胞凋亡途徑。

    1)凋亡受體信號(hào)通路。凋亡受體是一類(lèi)跨膜蛋白,屬于腫瘤壞死因子超家族的一員,常見(jiàn)的受體有Fas、TNFRI、DR3,其對(duì)應(yīng)的配體為FasL、TNF、Apo-3。細(xì)胞外的凋亡配體與細(xì)胞膜上的凋亡受體特異性結(jié)合,并進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部,Caspase-8、Caspase-10 等被細(xì)胞內(nèi)的天冬氨酸特異性刺激后產(chǎn)生一系列的生化反應(yīng)。死亡受體聚合之后,導(dǎo)致接頭蛋白的結(jié)合并激活Caspase 的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

    2)線(xiàn)粒體通路。線(xiàn)粒體不僅是細(xì)胞能量的代謝中心,還是細(xì)胞內(nèi)源性凋亡信號(hào)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中心,所以也將線(xiàn)粒體通路稱(chēng)為內(nèi)源性凋亡。線(xiàn)粒體在細(xì)胞功能強(qiáng)的區(qū)域廣泛分布。線(xiàn)粒體造成的細(xì)胞凋亡包括3 種機(jī)制:①電子傳遞、ATP 產(chǎn)生的破壞及氧化磷酸化;②激活并釋放Caspase 家族蛋白;③最為直接的方法是改變細(xì)胞氧化還原的能力。在凋亡因素刺激下線(xiàn)粒體跨膜電位消失,導(dǎo)致膜的通透性發(fā)生變化,細(xì)胞色素C(Cyt-c)釋放并與dATP、活化因子-1(Apaf-1)、pro-Caspase-9 結(jié)合形成凋亡小體,激活Caspase-9,最終造成細(xì)胞凋亡[10]。研究證明[11]雖然細(xì)胞的凋亡途徑有多種,但外源性(凋亡受體)途徑和內(nèi)源性(線(xiàn)粒體)途徑是主要的凋亡過(guò)程,且均由Caspase 家族介導(dǎo)。

    3)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號(hào)通路。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路的發(fā)現(xiàn)要比前面兩者稍晚一些,它和細(xì)胞凋亡之間的關(guān)系主要在于:①對(duì)鈣離子的作用;②內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激反應(yīng);③內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的Bcl-2基因家族參與細(xì)胞凋亡。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成的主要場(chǎng)所,同時(shí)也是Ca2+的主要儲(chǔ)存庫(kù)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+平衡破壞或者過(guò)度積累造成位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的Caspase-12 的表達(dá),進(jìn)而激活Caspase-9,自噬相關(guān)蛋白被切斷,最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡(圖1)。

    圖1 細(xì)胞凋亡通路圖[13]

    4)Caspase 非依賴(lài)的細(xì)胞凋亡途徑。通常情況下,凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)存在于線(xiàn)粒體內(nèi)膜,受到凋亡信號(hào)刺激時(shí),AIF從線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)內(nèi),然后進(jìn)入細(xì)胞核中,引起核內(nèi)DNA 的聚集,并最終導(dǎo)致大量DNA片段的斷裂,造成細(xì)胞凋亡[12]。

    2 影響嚙齒動(dòng)物卵泡顆粒細(xì)胞凋亡的因素

    卵泡顆粒細(xì)胞凋亡的主要原因是卵泡閉鎖。嚙齒動(dòng)物卵泡顆粒細(xì)胞凋亡的機(jī)制十分復(fù)雜,造成的原因也很多,主要分為內(nèi)在因素和外在因素。

    2.1 內(nèi)在因素 激素、細(xì)胞因子等內(nèi)在因素是影響卵泡顆粒細(xì)胞凋亡最主要的因素,通過(guò)促進(jìn)或抑制凋亡因子對(duì)其進(jìn)行調(diào)控。

    2.1.1 激素 激素以對(duì)細(xì)胞特有的方式在其存在或消失的狀態(tài)下引起細(xì)胞凋亡,并通過(guò)對(duì)細(xì)胞發(fā)生免疫反應(yīng)的程度進(jìn)行調(diào)節(jié),以維持機(jī)體平衡[14]。大部分激素對(duì)顆粒細(xì)胞的凋亡發(fā)揮抑制作用。體內(nèi)研究表明,小鼠中促卵泡激素(FSH)表達(dá)可以在mRNA 水平上抑制3-硝基丙酸(3-NP)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和P53 上調(diào)的凋亡調(diào)控因子(PUMA)的表達(dá);在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),F(xiàn)SH 可以在mRNA 水平上抑制過(guò)氧化氫(H2O2)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和PUMA的表達(dá),證明FSH 能夠抑制顆粒細(xì)胞的凋亡[15]。這與牛生長(zhǎng)激素在小鼠卵巢細(xì)胞當(dāng)中過(guò)表達(dá)的結(jié)果相似[16],相比于正常小鼠其卵泡凋亡率顯著降低16%,而排卵前的健康卵泡也比正常小鼠顯著高3.1%,表明牛生長(zhǎng)激素能夠減少卵泡的閉鎖率,進(jìn)而增加排卵數(shù)。但并不是所有的激素對(duì)顆粒細(xì)胞凋亡具有抑制作用,Danilovich 等[17]對(duì)腦切除并經(jīng)過(guò)雌激素處理的大鼠進(jìn)行GnRH 類(lèi)似物(Leuprolide Acetate,LA)注射,之后通過(guò)原位末端轉(zhuǎn)移酶標(biāo)記技術(shù)對(duì)表現(xiàn)出DNA 片段化的細(xì)胞核進(jìn)行免疫細(xì)胞化學(xué)定位,結(jié)果表明在所研究的所有時(shí)間(注射LA 的1、2、4 或7 d),經(jīng)過(guò)LA 處理過(guò)的小鼠其卵泡顆粒細(xì)胞凋亡數(shù)量增加。總之,大部分激素通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡而對(duì)卵泡顆粒細(xì)胞的生長(zhǎng)起促進(jìn)作用。

    2.1.2 細(xì)胞因子 細(xì)胞因子作為細(xì)胞外的環(huán)境因素影響卵泡顆粒細(xì)胞的凋亡,也可分成抑制凋亡和促進(jìn)凋亡兩類(lèi)[18]。胰島素樣生長(zhǎng)因子-I(IGF-I)作為抑制細(xì)胞凋亡的細(xì)胞因子對(duì)卵泡影響較深,Chun 等[19]收集大鼠排卵前卵泡,進(jìn)行有無(wú)類(lèi)IGF-I 體外對(duì)照培養(yǎng),培養(yǎng)24 h 后發(fā)現(xiàn)對(duì)照組凋亡DNA 片段增加,而IGF-1 組能夠自發(fā)地抑制顆粒細(xì)胞的凋亡作用。而轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)在卵泡中發(fā)揮的作用與IGF-I 有所不同,體外實(shí)驗(yàn)證明,TGF-α和TGF-β1只存在其中1 種因子時(shí)對(duì)顆粒細(xì)胞沒(méi)有影響,但它們同時(shí)存在的情況下,會(huì)協(xié)同導(dǎo)致大鼠顆粒細(xì)胞的凋亡[20]。此外,還有其他細(xì)胞因子對(duì)顆粒細(xì)胞凋亡起著促進(jìn)作用,如溫鑫等[21]發(fā)現(xiàn)Zhangfei 因子在小鼠卵泡發(fā)育及閉鎖過(guò)程中均有表達(dá)而且參與調(diào)控卵泡的發(fā)育及閉鎖,證明Zhangfei 不僅能促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激,還能夠抑制ERK1/2 的磷酸化,促進(jìn)卵巢細(xì)胞的凋亡。Choi 等[22]研究表明Krüppel 樣因子4(Klf4)過(guò)表達(dá)會(huì)通過(guò)下調(diào)Bcl-2 基因的水平增加排卵前大鼠顆粒細(xì)胞的敏感性,從而使顆粒細(xì)胞凋亡的比例升高。

    凋亡是一種通過(guò)細(xì)胞內(nèi)促凋亡基因和抗凋亡基因的共同調(diào)控,激活凋亡基因,最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的過(guò)程。例如Bcl-2家族基因,與細(xì)胞凋亡最密切相關(guān)的基因之一,在凋亡中起著重要作用。屈麗華[23]通過(guò)對(duì)大鼠不同發(fā)育時(shí)期卵細(xì)胞生長(zhǎng)研究發(fā)現(xiàn),Bcl-2/Bax基因?qū)ζ渎雅菁?xì)胞的發(fā)育和凋亡有重要的調(diào)節(jié)作用,且卵泡閉鎖及卵泡中不同細(xì)胞的凋亡機(jī)制與調(diào)控方式隨卵巢不同發(fā)育時(shí)期、卵泡不同發(fā)育階段而異。而汝文文[24]也通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明了在大鼠卵巢顆粒細(xì)胞凋亡中Bcl-2/Bax基因的比例越大細(xì)胞就趨于存活,反之則更趨于凋亡。除Bcl-2基因家族外,Caspase 家族也在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。多囊卵巢綜合征(PCOS)的大鼠卵巢組織中Caspase-3 的mRNA 水平比正常大鼠高,是因在其發(fā)病過(guò)程中NF-κB 通過(guò)正向誘導(dǎo)Caspase-3 的表達(dá),誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞凋亡[25]。

    2.2 外在因素 除內(nèi)在因素外,環(huán)境污染物、輻射等一些外在因素也影響嚙齒動(dòng)物卵巢功能障礙,最終損害生殖系統(tǒng)[26]。

    2.2.1 環(huán)境污染物 環(huán)境中許多有害物質(zhì)會(huì)通過(guò)不同的凋亡途徑誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞的凋亡。盛菲等[27]使用不同濃度的多環(huán)芳烴(PAHs)對(duì)小鼠卵巢進(jìn)行體外培養(yǎng),結(jié)果顯示隨著濃度增加卵泡數(shù)量減少,隨后通過(guò)免疫組化法證明PAHs 可通過(guò)干預(yù)Caspase-3、Caspase-9 和Bcl-2/Bax基因表達(dá)來(lái)促進(jìn)卵泡凋亡,進(jìn)而影響卵泡功能。Loretta 等[28]對(duì)大鼠進(jìn)行4-乙烯基環(huán)己烯二環(huán)氧化物(VCD)80 mg/kg·d 的腹腔注射,并在隨后的時(shí)間點(diǎn)評(píng)估動(dòng)物的生殖性能時(shí),發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間的推移,VCD 組中的周期性被破壞,導(dǎo)致其誘導(dǎo)大鼠卵泡破壞與卵巢早衰。同樣,將小鼠卵巢暴露于全氟丁烷磺酸鹽(PFBS)(≥200 mg/kg·d)中,PFBS 通過(guò)降低甲狀腺激素水平致使卵泡顆粒細(xì)胞和卵丘細(xì)胞Akt-mTOR 信號(hào)下調(diào),最終導(dǎo)致卵泡發(fā)育和卵巢激素生物合成障礙[29]。由此得出,環(huán)境中存在著一些有毒物質(zhì)影響卵泡顆粒細(xì)胞的正常生長(zhǎng)。

    2.2.2 植物提取物 植物中的一些物質(zhì)含有毒素,會(huì)直接影響包括卵巢在內(nèi)的生殖系統(tǒng),引起卵泡顆粒細(xì)胞的凋亡。郭毅煒等[30]將斷乳至成熟期間的大鼠持續(xù)暴露于不同濃度赤霉素(GA3)時(shí),結(jié)果顯示在低、中、高劑量GA3 組的有腔卵泡數(shù)量與對(duì)照組相比有所下降,而閉鎖卵泡數(shù)量上升。這與用棉酚培養(yǎng)大鼠卵巢的結(jié)果一致,實(shí)驗(yàn)表明在卵泡發(fā)育的所有階段,用棉酚處理過(guò)的大鼠卵泡數(shù)量明顯少于正常卵巢卵泡數(shù)量,證明棉酚會(huì)促進(jìn)卵泡閉鎖[31]。趙煜等[32]對(duì)注射5 mg/kg 玉米赤霉烯酮(ZEA)的大鼠卵巢顆粒細(xì)胞中Fas 及FasL 的動(dòng)態(tài)變化表達(dá)進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果顯示出總的上升趨勢(shì),推測(cè)ZEA 可能通過(guò)上調(diào)Fas/FasL 來(lái)促進(jìn)卵巢顆粒細(xì)胞凋亡。

    2.2.3 有機(jī)化合物 除了有毒物質(zhì),一些無(wú)毒性的有機(jī)化合物也會(huì)對(duì)卵泡顆粒細(xì)胞的正常生長(zhǎng)造成損傷,引起卵泡閉鎖。郝麗[33]使用不同劑量的乙醇對(duì)大鼠進(jìn)行灌胃時(shí)發(fā)現(xiàn),隨著乙醇灌胃劑量的提升,大鼠卵巢顆粒細(xì)胞凋亡程度逐漸加深,濃度6%~7%乙醇可能是細(xì)胞凋亡的分界點(diǎn),一旦超過(guò)這個(gè)分界點(diǎn)就會(huì)引起凋亡卵泡和黃體的比例顯著升高。鄰苯二甲酸單酯(MEHP)的暴露影響大鼠卵巢顆粒細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá)水平,通過(guò)上調(diào)Caspase-3、Caspase-7 蛋白水平并降低Bcl-2 蛋白水平,從而降低大鼠卵巢顆粒細(xì)胞的存活率[34]。此外,雷公藤甲素一方面通過(guò)抑制AKT 等信號(hào)通路、上調(diào)凋亡相關(guān)因子Caspase-3促進(jìn)大鼠卵巢顆粒細(xì)胞的凋亡,另一方面增加了大鼠卵巢顆粒細(xì)胞自噬小體以及自噬溶酶體數(shù)量,進(jìn)而達(dá)到抑制卵泡發(fā)育的目的[35]。

    由上述3 個(gè)外在因素可知,環(huán)境中存在的一些化學(xué)物質(zhì)通過(guò)各種凋亡通路或直接或間接的影響卵巢的生殖功能,最終誘導(dǎo)卵泡顆粒細(xì)胞的凋亡。

    2.2.4 輻射 目前,環(huán)境中輻射對(duì)人類(lèi)的影響日益增加,因此對(duì)于它的研究也受到廣泛關(guān)注。Lee 等[36]使用鈷-60源,總劑量為7.2 Gy(戈瑞),劑量率為12.0 cGy/min的γ射線(xiàn)平均致死劑量(LD 50)對(duì)青春期前小鼠進(jìn)行全身照射,在照射前的第0 d 和照射后的第1、2 和3 天,收集卵巢并評(píng)估形態(tài)變化發(fā)現(xiàn),γ射線(xiàn)誘導(dǎo)小鼠卵巢卵泡的凋亡和變性。通過(guò)對(duì)不同狀態(tài)下手機(jī)輻射對(duì)雌性小鼠生殖功能和應(yīng)激反應(yīng)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn),暴露于輻射下的小鼠發(fā)育和成熟卵泡以及黃體的數(shù)量明顯減少,垂體促性腺激素、性腺類(lèi)固醇的血清水平和類(lèi)固醇生成因子-1(SF-1)、類(lèi)固醇生成急性調(diào)節(jié)蛋白(StAR)以及孕酮的表達(dá)水平明顯降低,手機(jī)輻射會(huì)誘發(fā)應(yīng)激反應(yīng),從而影響雌性小鼠的生殖能力[37]。尉春華等[38]將在s 波平均密度分別為20 mW/cm2的高功率微波輻照實(shí)驗(yàn)組大鼠10 min,40 mW/cm2輻照5 min、10 min 后發(fā)現(xiàn),其卵巢內(nèi)部C-myc 蛋白和Bcl-2 蛋白表達(dá)升高,而40 mW/cm2組升高更為明顯,推測(cè)出高功率微波輻射能夠促進(jìn)Bcl-2 蛋白以及C-myc 蛋白的活化和表達(dá),進(jìn)而誘導(dǎo)卵泡細(xì)胞的凋亡。

    2.2.5 排卵方式 除了環(huán)境因素之外,某些人為因素也可能對(duì)卵泡顆粒細(xì)胞的生長(zhǎng)或凋亡造成影響。陳艷婷等[39]研究不同促排卵方案對(duì)小鼠顆粒細(xì)胞凋亡的影響時(shí)發(fā)現(xiàn),GnRH-a 和GnRH-ant 排卵方案促進(jìn)小鼠顆粒細(xì)胞的凋亡,而PMSG 排卵方案相比空白組的凋亡蛋白表達(dá)有所下降,說(shuō)明PMSG 方案可以抑制小鼠顆粒細(xì)胞凋亡。因此,選擇合適的排卵方案能夠減少卵泡閉鎖數(shù)量,有助于顆粒細(xì)胞的正常生長(zhǎng)。張芳[40]對(duì)大鼠卵巢卵泡進(jìn)行重復(fù)超排卵,結(jié)果顯示卵泡閉鎖的速度增加,并且隨著超排卵的次數(shù)增加閉鎖速度越快。之后進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)重復(fù)超排卵通過(guò)降低卵巢凋亡抑制因子Bcl-2的表達(dá)使卵泡閉鎖,并且這種效果隨著超排卵次數(shù)的增加其降低的作用越發(fā)明顯[38],但由于凋亡基因Bax的表達(dá)沒(méi)有明顯變化,因此尚不能證明重復(fù)超排卵導(dǎo)致的卵泡閉鎖是由Bcl-2/Bax所調(diào)節(jié)的。通過(guò)上述方式對(duì)卵泡顆粒細(xì)胞的生長(zhǎng)和凋亡進(jìn)行人為調(diào)控,是控制動(dòng)物生產(chǎn)繁殖性能最直接的手段之一。

    3 總結(jié)與展望

    綜上可知,嚙齒動(dòng)物卵泡顆粒細(xì)胞凋亡除了受到體內(nèi)各種調(diào)節(jié)因子的影響外,環(huán)境中的某些物質(zhì)也可能是造成凋亡的原因。但歸其本質(zhì)是某些刺激對(duì)凋亡基因進(jìn)行激活和調(diào)控,使體內(nèi)促凋亡基因的表達(dá)量增加,進(jìn)而通過(guò)各種凋亡通路致使顆粒細(xì)胞發(fā)生凋亡。

    細(xì)胞凋亡是一個(gè)正常的生理過(guò)程,對(duì)維持內(nèi)環(huán)境平衡具有重要作用。深入研究卵泡顆粒細(xì)胞凋亡的機(jī)制,可以調(diào)控動(dòng)物的發(fā)情周期,增加排卵卵泡的數(shù)目,從而達(dá)到提高受精率及繁殖率的目的,甚至還有助于進(jìn)一步解析腫瘤以及癌癥的作用機(jī)制,為今后的治療打基礎(chǔ)。

    猜你喜歡
    顆粒細(xì)胞卵泡卵巢
    保養(yǎng)卵巢吃這些
    MicroRNA調(diào)控卵巢顆粒細(xì)胞功能的研究進(jìn)展
    卵巢多囊表現(xiàn)不一定是疾病
    促排卵會(huì)加速 卵巢衰老嗎?
    小鼠竇前卵泡二維體外培養(yǎng)法的優(yōu)化研究
    大腿肌內(nèi)顆粒細(xì)胞瘤1例
    如果卵巢、子宮可以說(shuō)話(huà),會(huì)說(shuō)什么
    補(bǔ)腎活血方對(duì)卵巢早衰小鼠顆粒細(xì)胞TGF-β1TGF-βRⅡ、Smad2/3表達(dá)的影響
    中成藥(2017年9期)2017-12-19 13:34:22
    卵巢卵泡膜細(xì)胞瘤的超聲表現(xiàn)
    卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育及其腔前卵泡體外培養(yǎng)研究進(jìn)展
    科技視界(2014年29期)2014-08-15 00:54:11
    激情在线观看视频在线高清| 成人无遮挡网站| 色综合站精品国产| 久久久久久久午夜电影| 男女之事视频高清在线观看| or卡值多少钱| 日本五十路高清| 亚洲 国产 在线| 黄色一级大片看看| 色5月婷婷丁香| 亚洲第一电影网av| 亚洲精品久久国产高清桃花| 观看美女的网站| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 91久久精品电影网| 国产探花极品一区二区| av专区在线播放| 可以在线观看毛片的网站| 国产色爽女视频免费观看| 怎么达到女性高潮| 亚洲国产精品久久男人天堂| 成年女人毛片免费观看观看9| 日本 欧美在线| 精品午夜福利在线看| 亚洲精品一区av在线观看| av中文乱码字幕在线| 在线天堂最新版资源| 麻豆成人av在线观看| 最新在线观看一区二区三区| 男女之事视频高清在线观看| 天美传媒精品一区二区| 观看美女的网站| 国产黄色小视频在线观看| 男人和女人高潮做爰伦理| 男人舔女人下体高潮全视频| 精品一区二区免费观看| 少妇丰满av| 亚洲av.av天堂| 亚洲18禁久久av| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 国产一区二区在线观看日韩| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 深夜a级毛片| 国产精品一区二区三区四区久久| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 久久久久久国产a免费观看| 国产黄色小视频在线观看| 亚洲国产欧美人成| 免费看美女性在线毛片视频| 极品教师在线免费播放| 免费高清视频大片| 亚州av有码| 日韩精品青青久久久久久| 村上凉子中文字幕在线| 热99在线观看视频| 日韩欧美三级三区| 亚洲av二区三区四区| 天堂网av新在线| 搡老熟女国产l中国老女人| 欧美日韩国产亚洲二区| 看片在线看免费视频| 99热精品在线国产| 国产亚洲精品av在线| 高潮久久久久久久久久久不卡| 老女人水多毛片| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 99久久精品国产亚洲精品| 亚洲av免费高清在线观看| 一本久久中文字幕| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 成人无遮挡网站| 日韩 亚洲 欧美在线| 久久午夜福利片| 日本免费a在线| 91在线精品国自产拍蜜月| 欧美乱妇无乱码| 日韩有码中文字幕| 最近在线观看免费完整版| 日本一二三区视频观看| 中国美女看黄片| 免费搜索国产男女视频| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 很黄的视频免费| 夜夜夜夜夜久久久久| 99热这里只有是精品在线观看 | 久久国产精品影院| 亚洲第一区二区三区不卡| 久久欧美精品欧美久久欧美| 免费av观看视频| 99热精品在线国产| 亚洲在线自拍视频| 国产色爽女视频免费观看| 可以在线观看毛片的网站| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 中文字幕av在线有码专区| 一本精品99久久精品77| 如何舔出高潮| 两人在一起打扑克的视频| 亚洲av免费高清在线观看| 老鸭窝网址在线观看| 国产精品女同一区二区软件 | 日本 av在线| 欧美+亚洲+日韩+国产| 欧美日韩黄片免| 麻豆成人av在线观看| 少妇熟女aⅴ在线视频| 中文字幕av在线有码专区| 国产色婷婷99| 黄色丝袜av网址大全| 成熟少妇高潮喷水视频| 免费在线观看亚洲国产| 午夜精品久久久久久毛片777| 性色av乱码一区二区三区2| 3wmmmm亚洲av在线观看| 国产精品国产高清国产av| 在线国产一区二区在线| 99精品在免费线老司机午夜| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 精品日产1卡2卡| 成人鲁丝片一二三区免费| 欧美xxxx性猛交bbbb| 午夜精品在线福利| 国模一区二区三区四区视频| 啪啪无遮挡十八禁网站| 制服丝袜大香蕉在线| 我要看日韩黄色一级片| АⅤ资源中文在线天堂| 亚洲综合色惰| 久久亚洲精品不卡| 亚洲精品成人久久久久久| 人人妻人人澡欧美一区二区| 欧美一区二区精品小视频在线| 小说图片视频综合网站| 精华霜和精华液先用哪个| 欧美bdsm另类| 精品久久久久久,| 在线a可以看的网站| 真实男女啪啪啪动态图| 国产av麻豆久久久久久久| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 天天一区二区日本电影三级| 日本熟妇午夜| 久久精品91蜜桃| 人人妻人人澡欧美一区二区| 91av网一区二区| 国内揄拍国产精品人妻在线| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 丝袜美腿在线中文| 亚洲人与动物交配视频| 国产69精品久久久久777片| 成熟少妇高潮喷水视频| 老女人水多毛片| 毛片女人毛片| 国内精品久久久久久久电影| 内地一区二区视频在线| 免费观看精品视频网站| 亚洲色图av天堂| 日韩欧美 国产精品| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 精品福利观看| 欧美日韩综合久久久久久 | 在线免费观看不下载黄p国产 | 美女xxoo啪啪120秒动态图 | 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 在线播放国产精品三级| 一级av片app| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 亚洲久久久久久中文字幕| 中文字幕久久专区| 黄色丝袜av网址大全| 直男gayav资源| 久久人妻av系列| 国产久久久一区二区三区| 日韩 亚洲 欧美在线| 青草久久国产| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 欧美性猛交黑人性爽| 亚洲自偷自拍三级| 一a级毛片在线观看| 国产三级在线视频| 国产黄a三级三级三级人| 嫩草影院精品99| 日本a在线网址| 精品免费久久久久久久清纯| 一级毛片久久久久久久久女| 亚洲精华国产精华精| 在线免费观看不下载黄p国产 | 91久久精品国产一区二区成人| 亚洲欧美清纯卡通| 禁无遮挡网站| 亚洲国产精品成人综合色| 久9热在线精品视频| 欧美另类亚洲清纯唯美| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 欧美不卡视频在线免费观看| 悠悠久久av| 国产私拍福利视频在线观看| 日本一二三区视频观看| 精品久久久久久久久久久久久| 成人国产综合亚洲| 一区二区三区高清视频在线| 99在线人妻在线中文字幕| 亚洲av一区综合| 久9热在线精品视频| 精品久久久久久久久久免费视频| 亚洲av五月六月丁香网| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 免费av毛片视频| 国产精品女同一区二区软件 | 男女之事视频高清在线观看| 一级作爱视频免费观看| 国产在线精品亚洲第一网站| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 午夜a级毛片| 在线观看午夜福利视频| 黄色丝袜av网址大全| 内射极品少妇av片p| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 变态另类丝袜制服| 久久午夜亚洲精品久久| 天堂影院成人在线观看| 麻豆成人av在线观看| 国产精品久久久久久精品电影| 日本 欧美在线| 国产久久久一区二区三区| 大型黄色视频在线免费观看| 日本 欧美在线| 看黄色毛片网站| 欧美午夜高清在线| 精品午夜福利视频在线观看一区| 日韩精品青青久久久久久| 午夜福利在线观看吧| 韩国av一区二区三区四区| 色吧在线观看| 久久精品国产亚洲av天美| 婷婷精品国产亚洲av在线| 最后的刺客免费高清国语| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| АⅤ资源中文在线天堂| 日韩欧美在线二视频| 中文字幕av成人在线电影| 丰满的人妻完整版| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 亚洲精品一区av在线观看| 亚洲最大成人手机在线| 国产精品1区2区在线观看.| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 夜夜躁狠狠躁天天躁| avwww免费| 很黄的视频免费| 欧美三级亚洲精品| 欧美成人a在线观看| 亚洲成av人片在线播放无| 欧美黄色片欧美黄色片| 中文字幕免费在线视频6| 国产精品影院久久| 简卡轻食公司| 国产精品一区二区性色av| 啪啪无遮挡十八禁网站| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 国产成人福利小说| 日本一本二区三区精品| 最新中文字幕久久久久| 男人狂女人下面高潮的视频| 日本免费一区二区三区高清不卡| 午夜老司机福利剧场| 日本在线视频免费播放| av国产免费在线观看| 国产麻豆成人av免费视频| 一级黄色大片毛片| 综合色av麻豆| 久久草成人影院| 国产黄片美女视频| 日韩中字成人| 91久久精品国产一区二区成人| 老司机午夜福利在线观看视频| 国产精品亚洲美女久久久| www日本黄色视频网| 一区二区三区免费毛片| 久久久久久久亚洲中文字幕 | 国产人妻一区二区三区在| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 哪里可以看免费的av片| 日本一本二区三区精品| 免费电影在线观看免费观看| 久久久久精品国产欧美久久久| 91av网一区二区| 麻豆国产av国片精品| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 亚洲五月天丁香| 一个人看视频在线观看www免费| 成人特级av手机在线观看| 国产成人a区在线观看| avwww免费| 国产精品亚洲av一区麻豆| 日韩人妻高清精品专区| 毛片女人毛片| 999久久久精品免费观看国产| 最近最新免费中文字幕在线| 伦理电影大哥的女人| 国产精品精品国产色婷婷| 亚洲三级黄色毛片| 长腿黑丝高跟| 日本一本二区三区精品| 亚州av有码| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 亚洲国产精品999在线| bbb黄色大片| 日本黄色视频三级网站网址| 男人的好看免费观看在线视频| 黄色一级大片看看| 日韩av在线大香蕉| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 久久6这里有精品| 9191精品国产免费久久| 国产精品精品国产色婷婷| 99久久精品一区二区三区| 深夜精品福利| 国内精品久久久久精免费| 国产91精品成人一区二区三区| 午夜福利成人在线免费观看| av国产免费在线观看| 国产69精品久久久久777片| 国产三级中文精品| 老司机午夜十八禁免费视频| 免费看a级黄色片| 午夜激情福利司机影院| 午夜福利在线在线| aaaaa片日本免费| 嫩草影视91久久| 欧美日韩福利视频一区二区| 日本免费一区二区三区高清不卡| 无人区码免费观看不卡| 久久热精品热| 久99久视频精品免费| 人妻夜夜爽99麻豆av| 亚洲成av人片免费观看| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 亚洲成a人片在线一区二区| 亚洲 国产 在线| 简卡轻食公司| 日韩精品青青久久久久久| 能在线免费观看的黄片| 国产三级中文精品| xxxwww97欧美| 久久人人精品亚洲av| xxxwww97欧美| 久久国产乱子免费精品| 人妻久久中文字幕网| 国产三级在线视频| 久久草成人影院| 美女大奶头视频| 国产69精品久久久久777片| 国产男靠女视频免费网站| 无人区码免费观看不卡| 午夜福利在线在线| 首页视频小说图片口味搜索| www日本黄色视频网| 婷婷丁香在线五月| 一区福利在线观看| 日韩欧美在线二视频| 久久亚洲精品不卡| 午夜久久久久精精品| 高清日韩中文字幕在线| 天堂网av新在线| 十八禁网站免费在线| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 91在线观看av| 制服丝袜大香蕉在线| 欧美乱色亚洲激情| 亚洲av第一区精品v没综合| 亚洲欧美日韩东京热| 国产伦人伦偷精品视频| 亚洲国产精品合色在线| 午夜福利在线观看吧| 久久国产精品影院| 亚洲成av人片免费观看| 日韩免费av在线播放| 成人性生交大片免费视频hd| 又粗又爽又猛毛片免费看| 在线免费观看不下载黄p国产 | a级毛片a级免费在线| 波多野结衣巨乳人妻| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 我要搜黄色片| 成年版毛片免费区| 高清毛片免费观看视频网站| 精品一区二区三区人妻视频| 亚洲人与动物交配视频| 亚洲自拍偷在线| 中出人妻视频一区二区| 日韩欧美精品v在线| 特大巨黑吊av在线直播| 国产精品久久久久久精品电影| 国产 一区 欧美 日韩| 日本精品一区二区三区蜜桃| 赤兔流量卡办理| 乱人视频在线观看| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 欧美zozozo另类| 婷婷精品国产亚洲av| 亚洲精品久久国产高清桃花| 免费在线观看影片大全网站| 在线看三级毛片| 深夜a级毛片| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 婷婷六月久久综合丁香| 成人美女网站在线观看视频| 九九热线精品视视频播放| 韩国av一区二区三区四区| 男女之事视频高清在线观看| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 99在线视频只有这里精品首页| 久久久久久九九精品二区国产| 免费在线观看亚洲国产| 少妇被粗大猛烈的视频| 国产综合懂色| 国产亚洲欧美在线一区二区| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 嫩草影院入口| 国产午夜福利久久久久久| 99精品久久久久人妻精品| 欧美又色又爽又黄视频| 欧美极品一区二区三区四区| 亚洲激情在线av| 精品一区二区三区av网在线观看| 一个人免费在线观看的高清视频| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 午夜福利在线观看吧| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 在线观看66精品国产| 久久九九热精品免费| 精品人妻偷拍中文字幕| 桃色一区二区三区在线观看| 亚洲美女视频黄频| 成人美女网站在线观看视频| 嫩草影院精品99| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 亚洲欧美清纯卡通| 欧美+亚洲+日韩+国产| 男人狂女人下面高潮的视频| 免费av毛片视频| 免费观看精品视频网站| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 国产人妻一区二区三区在| 2021天堂中文幕一二区在线观| 校园春色视频在线观看| 男女床上黄色一级片免费看| 国产亚洲精品av在线| 69av精品久久久久久| 国产精品久久久久久久电影| 国产淫片久久久久久久久 | 成人性生交大片免费视频hd| 无遮挡黄片免费观看| 国产主播在线观看一区二区| 国产成人a区在线观看| 久久久久久大精品| 成人国产综合亚洲| 国产精品嫩草影院av在线观看 | 日本熟妇午夜| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| av在线老鸭窝| 国产精品,欧美在线| 高清在线国产一区| 美女免费视频网站| 老司机午夜十八禁免费视频| 国产免费一级a男人的天堂| 国模一区二区三区四区视频| 看十八女毛片水多多多| 精品久久久久久久久久久久久| 欧美bdsm另类| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 极品教师在线免费播放| 白带黄色成豆腐渣| 麻豆成人午夜福利视频| 国产色爽女视频免费观看| 久久精品国产清高在天天线| 人人妻人人看人人澡| 丝袜美腿在线中文| 人妻夜夜爽99麻豆av| 夜夜夜夜夜久久久久| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 亚洲三级黄色毛片| 51午夜福利影视在线观看| 午夜两性在线视频| 国产中年淑女户外野战色| av欧美777| 99热这里只有是精品50| 免费看美女性在线毛片视频| 久久香蕉精品热| 日韩有码中文字幕| 欧美bdsm另类| 99热精品在线国产| 两个人视频免费观看高清| 成年女人看的毛片在线观看| 日本黄色片子视频| 国产精品,欧美在线| 免费av观看视频| 欧美成人a在线观看| 老熟妇仑乱视频hdxx| 欧美成人免费av一区二区三区| 国产成年人精品一区二区| 欧美日韩国产亚洲二区| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 日韩精品青青久久久久久| 精品久久久久久成人av| 有码 亚洲区| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 最近在线观看免费完整版| 亚洲国产精品999在线| 国产色爽女视频免费观看| 嫩草影院精品99| 麻豆成人av在线观看| 精品人妻熟女av久视频| 男人舔奶头视频| 久久伊人香网站| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 99久久九九国产精品国产免费| 午夜精品久久久久久毛片777| 婷婷色综合大香蕉| 淫妇啪啪啪对白视频| 一级毛片久久久久久久久女| 动漫黄色视频在线观看| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 在线免费观看的www视频| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 国产成人影院久久av| av中文乱码字幕在线| 一本精品99久久精品77| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 熟女电影av网| 亚洲一区高清亚洲精品| 日本精品一区二区三区蜜桃| 亚洲欧美日韩东京热| 麻豆国产av国片精品| 午夜福利欧美成人| a级一级毛片免费在线观看| 久久亚洲真实| 久久久久亚洲av毛片大全| 黄色丝袜av网址大全| 我要看日韩黄色一级片| 一区二区三区激情视频| 亚洲精品456在线播放app | 国产精品久久久久久精品电影| 99热精品在线国产| 亚洲黑人精品在线| 男人舔奶头视频| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 伊人久久精品亚洲午夜| 男人和女人高潮做爰伦理| 亚洲精品成人久久久久久| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 亚洲av免费在线观看| 国产激情偷乱视频一区二区| 亚洲精华国产精华精| av天堂在线播放| 国产av一区在线观看免费| av在线天堂中文字幕| 99视频精品全部免费 在线| 美女高潮的动态| 波多野结衣高清作品| 国产毛片a区久久久久| 日韩有码中文字幕| www.色视频.com| a级一级毛片免费在线观看| 一区二区三区免费毛片| 亚洲乱码一区二区免费版| av在线老鸭窝| 岛国在线免费视频观看| 精品人妻偷拍中文字幕| 日韩欧美国产在线观看| 午夜亚洲福利在线播放| 国产高清视频在线播放一区| 国产成人啪精品午夜网站| 嫩草影院精品99| 精品国产亚洲在线| 成人亚洲精品av一区二区| 久久久久久大精品| 日韩中文字幕欧美一区二区| 99久国产av精品| 色综合站精品国产| 久久香蕉精品热| 如何舔出高潮| 欧美性猛交黑人性爽| 日韩中文字幕欧美一区二区| 亚洲欧美精品综合久久99| 国产亚洲欧美在线一区二区| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 成年女人毛片免费观看观看9| 麻豆国产97在线/欧美| 在线观看66精品国产| 首页视频小说图片口味搜索| 有码 亚洲区| 国产精品亚洲一级av第二区| 99久国产av精品| 少妇的逼好多水| 又紧又爽又黄一区二区| 免费看日本二区| 成人特级av手机在线观看| 亚洲国产高清在线一区二区三| 亚洲av电影不卡..在线观看| 最近视频中文字幕2019在线8| 精品一区二区三区人妻视频| 久久精品国产亚洲av天美| 一级毛片久久久久久久久女| 国产爱豆传媒在线观看| 老师上课跳d突然被开到最大视频 久久午夜综合久久蜜桃 | 午夜久久久久精精品| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 精品免费久久久久久久清纯|