血小板反應(yīng)蛋白2在胃腸道腫瘤中的研究進展

夏雨 邱志勝 達明緒

【摘要】血小板反應(yīng)蛋白2（THBS-2）亦被稱為凝血酶敏感蛋白2（TSP-2），屬于細胞外基質(zhì)糖蛋白家族成員之一，是一種血管生成抑制劑。近年來研究顯示，THBS-2在多種腫瘤組織及血清中差異性表達，對腫瘤細胞遷移和腫瘤血管生成具有一定調(diào)節(jié)作用，并影響腫瘤進展及患者預(yù)后。因此對THBS-2作用機制的深入研究，可能會為腫瘤的靶向治療及預(yù)后評估帶來新的思路。該文對THBS-2在胃腸道腫瘤中的研究進展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】血小板反應(yīng)蛋白2;凝血酶敏感蛋白2;血管生成抑制劑;胃腸道腫瘤

Research progress on THBS-2 in gastrointestinal tumors Xia Yu， Qiu Zhisheng， Da Mingxu. The First Clinical Medical College， Lanzhou University， Lanzhou 730000， China

Corresponding author， Da Mingxu，E-mail： hxdamingxu@hotmail.com

【Abstract】Thrombospondin 2 （THBS-2）， also known as thrombin sensitive protein 2 （TSP-2）， is a member of the extracellular matrix glycoprotein family and an angiogenesis inhibitor. Recent studies have shown that THBS-2 is differentially expressed in a variety of tumor tissues and serum samples， which exerts certain regulatory effect on tumor cell migration and tumor angiogenesis， and affects tumor progression and patient prognosis. Therefore， in-depth research on the mechanism of THBS-2 may bring novel ideas for targeted therapy and prognosis assessment of tumors. This article summarizes the research progress on THBS-2 in gastrointestinal tumors.

【Key words】Thrombospondin 2; Thrombin sensitive protein 2; Angiogenesis inhibitor;

Gastrointestinal tumor

最新報告顯示，我國胃腸道腫瘤，如胃癌、胰腺癌、肝癌及結(jié)直腸癌等，呈現(xiàn)高發(fā)病率、高病死率的嚴峻趨勢，胃腸道腫瘤仍是我國腫瘤防控事務(wù)的重點[1]。胃腸道腫瘤是一類常見的惡性腫瘤，其早期癥狀表現(xiàn)不明顯，多數(shù)在晚期才被發(fā)現(xiàn)，惡性程度高、預(yù)后差是其顯著特點。目前依然缺乏針對胃腸道腫瘤的早期診斷措施以及有效的治療方式，因此迫切需要新的靶標分子改善胃腸道腫瘤的早期診斷率及治療效果。血小板反應(yīng)蛋白2（THBS-2）因具有抗腫瘤血管生成作用，而被認為是一種“抑癌基因”。近年來研究顯示，THBS-2與腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，對其作用機制研究可能會對腫瘤的診斷及治療帶來新的思路。本文就近年來THBS-2在胃腸道腫瘤中的研究進展進行綜述。

一、THBS-2與血小板反應(yīng)蛋白（THBS）家族

THBS家族由五種鈣結(jié)合基質(zhì)細胞糖蛋白組成，即THBS-1、THBS-2、THBS-3、THBS-4和THBS-5。

依據(jù)寡聚化狀態(tài)和蛋白分子結(jié)構(gòu)域不同進行劃分，可將THBS分成三聚體和五聚體2大類，其中THBS-1和THBS-2是三聚體蛋白，而其他是五聚體[2]。THBS-1和THBS-2具有相似的分子結(jié)構(gòu)和85%的氨基酸保守性，因此具有相似的分子結(jié)合域。在THBS家族中，只有THBS-1和THBS-2包含3個Ⅰ型備解素樣特殊重復(fù)序列，這有助于抑制血管生成[2]。THBS-2是一種多結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)，大小為450 kDa，可與多種細胞膜表面受體、生長因子、細胞因子及相關(guān)蛋白酶相結(jié)合，從而發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)，其中包括調(diào)節(jié)細胞基質(zhì)黏附、運動性、趨化性、傷口愈合、血管生成抑制及腫瘤細胞生長與凋亡等[3]。研究表明，THBS-2可以拮抗血管內(nèi)皮生長因子起到抑制血管生成的作用。此外THBS-2還可與內(nèi)皮細胞上的CD36和CD47分子受體結(jié)合，拮抗促血管生成的一氧化氮信號通路，導(dǎo)致配體和鄰近細胞的凋亡，從而有助于抗腫瘤血管生成及抑制腫瘤生長[4]。

二、THBS-2與胃腸道腫瘤

1.THBS-2與胃癌

胃癌是最常見的胃腸道惡性腫瘤。據(jù)最新資料統(tǒng)計，全球每年有超過100萬的胃癌新發(fā)病例，是第五大惡性腫瘤[5]。由于胃癌確診時經(jīng)常處于晚期，導(dǎo)致其病死率偏高，使其成為第三大最常見的癌癥相關(guān)死因。盡管目前針對胃癌的綜合治療越發(fā)成熟，但由于缺乏早期診斷，導(dǎo)致胃癌患者仍預(yù)后不佳。

Lin等[6]研究發(fā)現(xiàn)，THBS-2在胃癌組織中的表達水平顯著高于癌旁非癌胃組織，其表達水平與胃癌TNM分期密切相關(guān)，即THBS-2表達影響腫瘤浸潤深度，呈正相關(guān)，由此推測THBS-2可作為胃癌風(fēng)險評估及預(yù)后預(yù)測的參考依據(jù)。Ao等[7]通過分析基因芯片在微陣列GSE19826、GSE79973和GSE65801中發(fā)現(xiàn)THBS-2呈高表達狀態(tài)，并利用蛋白免疫印跡法、免疫組織化學(xué)染色法和實時熒光定量PCR證實胃癌組織中THBS-2及相應(yīng)mRNA的表達均高于癌旁正常組織，另通過細胞實驗研究發(fā)現(xiàn)THBS-2基因沉默后可通過PI3K-Akt信號通路抑制胃癌細胞增殖、遷移和侵襲，同時促進胃癌細胞凋亡。THBS-2可能作為胃癌治療新的靶點治療分子，其治療價值有待進一步驗證。任玲玲等[8]利用雙熒光素酶報告基因檢測證明了THBS-2是微RNA（miR）-10a-5p的靶基因，THBS-2 mRNA和蛋白質(zhì)在胃癌組織水平及細胞水平均表達下調(diào)，通過實驗敲低miR-10a-5p的表達可靶向作用于THBS-2，從而對胃癌細胞的增殖和遷移起到抑制作用， THBS-2和miR-10a-5p可能是治療胃癌的關(guān)鍵靶標基因。Zhuo等[9]利用生物信息數(shù)據(jù)庫篩選出胃癌組織及正常胃黏膜組織中差異性表達基因THBS-2，并在組織水平上通過蛋白免疫印跡法、實時熒光定量PCR和免疫組織化學(xué)等技術(shù)對THBS-2蛋白表達情況進行了檢測，發(fā)現(xiàn)THBS-2在胃癌組織中過表達，而THBS-2過表達與胃癌患者預(yù)后不良密切相關(guān)。由此推測，THBS-2可作為評估胃癌預(yù)后的一種潛在指標。然而，與上述結(jié)果不同的是，Sun等[10]通過實驗觀察到THBS-2在胃癌組織中表達較正常胃組織中表達顯著下調(diào)，THBS-2具有抑制胃癌細胞生長，促進癌細胞凋亡的能力，THBS-2表達水平越高，患者預(yù)后越好，而THBS-2表達水平越低，胃癌組織學(xué)分級越差。THBS-2的表達與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）呈顯著負相關(guān)，通過抑制VEGF表達進而影響胃癌血管生成[11]。另外更多基于生物信息數(shù)據(jù)庫的研究顯示，THBS-2是一種與胃癌預(yù)后相關(guān)的核心基因，該基因在胃癌中呈高表達狀態(tài)，可以作為潛在的預(yù)后標志物，并可用于胃癌患者的靶向治療[12-14]。

目前，THBS-2在胃癌中的表達及作用尚存在爭議。一些研究者認為THBS-2在胃癌組織中低表達，其表達水平越低，患者預(yù)后越好。而更多的研究結(jié)果提示，THBS-2在胃癌組織中高表達，與較好的預(yù)后相關(guān)，且對腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移起到一定促進作用。上述研究結(jié)果呈現(xiàn)出的差異可能是與研究組織類型的差異、樣本量大小以及樣本選擇偏倚有關(guān)。尚需更多大樣本量及不同研究組織類型的實驗進行驗證THBS-2在胃癌中的表達并闡明其具體作用機制，這將會對胃癌的治療及預(yù)后的評估帶來新的價值。

2.THBS-2與胰腺癌

胰腺癌是一種惡性程度極高的消化系統(tǒng)腫瘤，其發(fā)病率和病死率在世界范圍內(nèi)均呈遞增趨向，發(fā)現(xiàn)晚、預(yù)后不良和病死率高是其顯著特點。手術(shù)切除仍是目前治療胰腺癌的唯一方法，但僅有20%的胰腺癌是可以經(jīng)手術(shù)治療的，大多數(shù)胰腺癌患者被診斷時處于疾病的晚期階段，無法進行手術(shù)切除，5年總體生存率不超過10%[15]。因此，提高胰腺癌的早期診斷率將有助于改善胰腺癌的治療。據(jù)報道，THBS-2是胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的一種早期診斷標志物[16]。Peng等[17]通過臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)，血清THBS-2水平升高與PDAC患者預(yù)后不良顯著相關(guān)。對血清糖類抗原19-9 （CA19-9）

和THBS-2的表達水平進行聯(lián)合檢測，在鑒別PDAC和高危人群患者時，特異度為98.7%，靈敏度為90.5%，陽性預(yù)測值為98.8%，陰性預(yù)測值為90.1%。研究結(jié)果顯示，THBS-2是一種高度特異性的診斷標志物和獨立的預(yù)后標志物，對血清THBS-2和CA19-9進行聯(lián)合檢測有助于PDAC的早期篩查。另一研究顯示，結(jié)合血漿THBS-2和CA19-9的表達情況可準確區(qū)分PDAC或遠端膽管癌與良性疾病、健康人群[18]。Jiao等[19]通過GEO數(shù)據(jù)庫的公開可用數(shù)據(jù)集（GSE73338）觀察到，THBS-2在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET）組織中的表達較正常胰腺組織顯著下調(diào)，進一步實驗研究發(fā)現(xiàn)，THBS-2在pNET組織和細胞中表達水平下調(diào)，miR-744-5p上調(diào)可導(dǎo)致THBS-2表達受抑制，THBS-2過表達可抑制pNET細胞的增殖和遷移。THBS-2通過影響CUT-like homeobox 1 （CUX1）的轉(zhuǎn)錄活性來調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-9的表達，THBS2/CUX1/MMP-9聯(lián)合調(diào)控pNET細胞的增殖和遷移。Farrow等[20]通過體外共培養(yǎng)腫瘤源性胰腺星狀細胞（TDPS）和胰腺癌細胞實驗發(fā)現(xiàn)，TDPS通過釋放THBS-2促進胰腺癌細胞的侵襲，當使用選擇性siRNA降低TDPS細胞中THBS-2的表達時，胰腺癌細胞的侵襲能力受到了抑制。同時研究還發(fā)現(xiàn)，THBS-2可通過調(diào)控AKT/PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路影響胰腺癌細胞的增殖和遷移能力，THBS-2在胰腺癌組織及細胞中高表達，其表達水平與患者預(yù)后呈負相關(guān)。上述研究結(jié)果證明，THBS-2在胰腺癌中發(fā)揮重要作用，但具體分子機制尚不明確，有待大量實驗探索，而THBS-2有望成為胰腺癌早期診斷生物標志物及重要的分子治療靶點。

3. THBS-2與肝癌

肝癌在世界范圍內(nèi)是最普遍也是最致命的惡性腫瘤。肝癌患者常被診斷為晚期肝癌，預(yù)后不良。在所有肝癌中，90%以上為肝細胞癌，化學(xué)治療和免疫治療是其最佳的治療方案。但治療效果并不盡人意，因此需要深入探討肝癌進展的作用機制并探索新的生物標志物改善肝癌治療效果。

Ng等[21]利用實時熒光定量PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)THBS-2 mRNA在肝癌中的表達較正常肝組織下調(diào)，THBS-2表達下調(diào)與肝癌患者預(yù)后不良密切相關(guān)，通過進一步細胞實驗觀察到重組THBS-2可提高肝癌對5-氟尿嘧啶對化學(xué)治療敏感性，降低肝癌細胞的轉(zhuǎn)移能力，THBS-2表達水平的變化將改變膠原降解狀態(tài)，進而影響肝癌細胞的收縮力以及遷移和侵襲能力。Zhang等[22]研究發(fā)現(xiàn)，肝細胞癌患者血清中THBS-2和富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白水平均顯著高于健康對照組，富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白和THBS-2聯(lián)合應(yīng)用可區(qū)分肝細胞癌（靈敏度86%，特異度100%）或甲胎蛋白陰性肝細胞癌（靈敏度91%，特異度93%）與健康人群，也可區(qū)分肝癌患者與良性肝病患者（靈敏度80%，特異度94%）。此外研究還發(fā)現(xiàn)，血清THBS-2是肝細胞癌預(yù)后不良的一個新的獨立指標。目前，有關(guān)THBS-2在肝癌方面的研究報道比較有限，尚需進一步探索THBS-2在肝癌中的作用和潛在價值。

4. THBS-2與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是世界上第三大最常見惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率逐年攀升[23]。大多數(shù)患者被發(fā)現(xiàn)時已處于疾病進展期，手術(shù)根治率較小。近年來，越來越多的研究者關(guān)注于探索結(jié)直腸癌早期診斷和更為有效的治療方式。

Qian等[24]利用免疫組織化學(xué)染色法檢測到結(jié)直腸癌組織中THBS-2蛋白表達水平較癌旁正常組織顯著上調(diào)。此外，通過TCGA數(shù)據(jù)庫觀察到結(jié)直腸癌組織中THBS-2的mRNA水平明顯高于正常結(jié)腸黏膜組織，生存曲線分析顯示，THBS-2表達較高的結(jié)直腸癌患者的總生存期明顯短于THBS-2水平較低的患者，通過進一步細胞實驗研究發(fā)現(xiàn)，miR-203a-3p與THBS-2的3-非翻譯區(qū)結(jié)合，下調(diào)結(jié)直腸癌細胞THBS-2的表達，從而抑制結(jié)直腸癌細胞的侵襲和遷移，并促進凋亡。研究證明，THBS-2對結(jié)直腸癌的進展具有促進作用，THBS-2可能是結(jié)直腸癌的一種潛在治療靶點。有氧糖酵解是一種經(jīng)典的腫瘤細胞獲取能量的代謝方式，有助于腫瘤細胞的生存和增殖。THBS-2與Toll樣受體4相互作用，通過調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子-1α加強有氧糖酵解，進而促進結(jié)直腸癌進展[25]。Tian等[26]研究發(fā)現(xiàn)，THBS-2在結(jié)直腸癌組織中高表達，其表達水平與TNM分期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，另外生存分析顯示，THBS-2高表達患者總生存期較THBS-2低表達患者顯著縮短，THBS-2可以作為評估患者預(yù)后總生存期的一種指標。Patra等[27]通過整合生物信息學(xué)方法探索相關(guān)基因在結(jié)直腸癌中的差異表達及預(yù)后意義，觀察到THBS-2、

COL10A1、COL5A2和COL1A2基因之間存在正相關(guān)關(guān)系，并推測這些基因最有可能促進結(jié)直腸癌的發(fā)生。此外實驗證實，THBS-2在結(jié)直腸癌患者血清中呈高表達狀態(tài)，其表達水平顯著高于結(jié)直腸良性疾病患者及健康人群，在鑒別早期結(jié)直腸癌與結(jié)直腸良性疾病和健康人群方面，表現(xiàn)出較高的靈敏度和特異度，可作為結(jié)直腸癌早期診斷的潛在標志物[28]。以上研究結(jié)果表明，THBS-2在結(jié)直腸癌進展中的發(fā)揮重要作用，進一步對其作用機制深入研究，其有望成為結(jié)直腸癌新的分子治療靶點及評估預(yù)后的生物標志物。

三、小 結(jié)

THBS-2是一種血管抑制劑，可影響腫瘤微血管生成，具有抗癌作用。然而研究發(fā)現(xiàn)，THBS-2對腫瘤生長和轉(zhuǎn)移起到一定的促進作用，而其有望成為胃腸道腫瘤早期診斷生物標志物及新的腫瘤治療靶向分子。由此推測，THBS-2在腫瘤的進展中可能具有雙重作用，一方面抑制血管生長起到抗癌作用，另一方面通過某種作用機制促進腫瘤細胞生長和遷移。因此，針對THBS-2在腫瘤中的具體作用機制的深入研究至關(guān)重要，有助于創(chuàng)新腫瘤治療策略。一項研究發(fā)現(xiàn)，THBS-2基因在膀胱癌相關(guān)血管中存在另一更短的轉(zhuǎn)錄本（Sthbs-2），而Sthbs-2轉(zhuǎn)錄本可能替代THBS-2轉(zhuǎn)錄本表達，并認為腫瘤相關(guān)血管表達的Sthbs-2可能與間質(zhì)THBS-2競爭結(jié)合抗血管生成受體，從而降低THBS-2的抗血管生成作用[29]。該研究提出了一種新的機制，通過此機制，THBS-2使用了一種替代轉(zhuǎn)錄本而失去了抗血管生成的特性。THBS-2的選擇性轉(zhuǎn)錄闡明了其作為促進腫瘤血管生成，以及促進腫瘤進展的新機制，尚需大量實驗對其進行驗證，進一步明確其具體作用機制。研究Sthbs-2轉(zhuǎn)錄本是否也在胃腸道腫瘤中表達，并進一步探索THBS-2作為早期診斷及治療的潛力，有著重要意義。

THBS-2是一種多功能的細胞外基質(zhì)糖蛋白，有著多種受體結(jié)合位點以及能與多種細胞因子，如VEGF、轉(zhuǎn)化生長因子及MMP等相互作用而發(fā)揮不同的生物學(xué)功能。在不同的腫瘤微環(huán)境中，THBS-2可能通過多種作用機制及途徑對腫瘤的發(fā)生及發(fā)展發(fā)揮重要作用。而目前針對THBS-2在腫瘤方面的作用機制及作用途徑的研究還處于淺顯的層面，有待進一步研究，其有望為腫瘤的診療開啟新的方式。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2021-07-05）

（本文編輯：楊江瑜）