Good綜合征診治一例

陳珊珊 郭子文 葉永斌 蘇冰源 黃貴年

【摘要】Good綜合征（伴胸腺瘤的免疫缺陷癥）是一種成人免疫缺陷病，特點是合并胸腺瘤及低丙種球蛋白血癥。該病有細胞和體液免疫雙重缺陷，患者常表現(xiàn)為反復感染。該文報道1例62歲AB型胸腺瘤女性患者，反復細菌、真菌和病毒感染，血清Ig低下，B淋巴細胞缺如、CD4+ T淋巴細胞下降、CD4+/CD8+ T淋巴細胞比值下降，診斷為Good綜合征。該患者同時有粒細胞缺乏、慢性病性貧血，進一步骨髓宏基因組測序發(fā)現(xiàn)KIT與ARID1A基因突變，予補充Ig及抗感染治療，患者癥狀好轉(zhuǎn)出院。隨訪患者仍有Ig下降，予定時復查血常規(guī)、Ig，并適時補充Ig。Good綜合征相對罕見，臨床表現(xiàn)復雜，容易延誤診斷，臨床醫(yī)師需引起重視。

【關(guān)鍵詞】Good綜合征;伴胸腺瘤的免疫缺陷癥;免疫缺陷;胸腺瘤;粒細胞缺乏

Diagnosis and treatment of Goods syndrome： a case report Chen Shanshan， Guo Ziwen， Ye Yongbin， Su Bingyuan， Huang Guinian. Division of Hematology， Affiliated Zhongshan Hospital， Sun Yat-sen University，

Zhongshan 528403， China

Corresponding author， Huang Guinian， E-mail： hgn1997@163.com

【Abstract】Goods syndrome （immunodeficiency with thymoma） is an adult immunodeficiency disease characterized by thymoma complicated with hypogammaglobulinemia. Due to dual deficiency of cellular and humoral immune functions， patients constantly present with recurrent infection. This article reported one 62-year-old female patient with type AB thymoma presenting with recurrent bacterial， fungal and viral infection， low serum immunoglobulin， B lymphocyte deficiency， decreased CD4+ T cells and CD4+/CD8+ T ratio， which were consistent with the diagnosis of Goods syndrome. Meanwhile， the patient was complicated with agranulocytosis and anemia of chronic disease. Furthermore， bone marrow genetic detection revealed mutations in KIT and ARID1A genes. The patient was discharged after immunoglobulin supplement and anti-infection therapy. During follow-up， serum immunoglobulin level was declined. Routine blood test was performed on a regular basis. Immunoglobulin supplement was given when necessary.? Goods syndrome is relatively rare in clinical practice. It is likely to delay the diagnosis due to complex clinical manifestations， which is worthy of widespread attention from clinicians.

【Key words】Goods syndrome; Immunodeficiency with thymoma; Immunodeficiency; Thymoma;

Agranulocytosis

Good綜合征（伴胸腺瘤的免疫缺陷癥）是罕見的成年發(fā)病的原發(fā)性免疫缺陷病，以胸腺瘤、低丙種球蛋白血癥、CD4+/CD8+ T淋巴細胞比值下降（倒置）、低外周血B細胞和伴有CD4+ T淋巴細胞免疫缺陷為特點[1]。0.4% ～ 6.0%的胸腺瘤患者合并Good綜合征，該病46.9%的病例出現(xiàn)在歐洲，其次為美國，國內(nèi)尚無患病率報道[2-3]。Good綜合征發(fā)病率低、臨床表現(xiàn)復雜，容易誤診、漏診[4]。為加深臨床醫(yī)師對該病的認識，現(xiàn)將筆者近期收治的一例Good綜合征診治過程報告如下。

病例資料

一、病史與體格檢查

患者女，62歲。因胸部腫物15年，反復咳嗽、發(fā)熱、乏力6年于2020年8月6日入院。患者于2005年8月CT檢查發(fā)現(xiàn)胸部腫物，疑診肺癌，放棄治療。2014年8月患者出現(xiàn)咳嗽伴發(fā)熱、乏力，查白細胞2×109/L，后出現(xiàn)手足“灰指（趾）甲”。2017年9月患者咳嗽加重伴呼吸困難，CT示右側(cè)胸腔巨大分葉狀腫塊（圖1）;外院不排除周圍型肺癌行手術(shù)治療，病理示AB型胸腺瘤（圖2）。術(shù)后患者呼吸困難緩解，其他癥狀反復，多次痰培養(yǎng)見革蘭陽性鏈球菌、黃曲霉。2020年8月患者再次出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱，體溫最高39℃，CT示雙肺支氣管擴張并感染（圖3A），在外院予抗感染治療。后患者因全血細胞減少（血紅蛋白81 g/L，白細胞 0.97×109/L，血小板96×109/L）就診于我院。既往史：12年前患者左額面部帶狀皰疹，遺留神經(jīng)痛。

體格檢查：體溫36.5 ℃，脈搏113次/分，血壓88/65 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），呼吸20次/分。貧血貌。雙肺呼吸音粗，可聞及吸氣相濕性啰音。肝肋下1 cm可觸及，質(zhì)稍硬，無壓痛;脾肋下3 cm可觸及，質(zhì)地中等，無壓痛。多個指（趾）甲可見變形、不規(guī)則、脫屑、發(fā)黃，雙手掌、足趾可見白色脫屑。

二、實驗室及輔助檢查

患者入院血常規(guī)：血紅蛋白82 g/L，紅細胞2.93×1012/L，白細胞1.07×109/L，嗜中性粒細胞絕對值0.18×109/L，淋巴細胞絕對值0.47×109/L，紅細胞平均體積81.9 fL，紅細胞平均血紅蛋白含量28 pg，紅細胞平均血紅蛋白濃度342 g/L 。網(wǎng)織紅細胞計數(shù)升高（175.70×109/L）。患者反復感染的特點提示其免疫力低下，本中心結(jié)合其胸腺瘤病史并復習文獻后考慮Good綜合征的診斷可能。入院后進一步完善實驗室檢查，免疫學指標：血清Ig降低（IgA< 0.50 g/L，IgG< 3.00 g/L，IgM< 0.25 g/L）。骨髓流式細胞儀結(jié)果：未見明顯成熟B淋巴細胞。外周血流式細胞儀結(jié)果：淋巴細胞計數(shù)明顯下降，B淋巴細胞0 /μL （參考值范圍74 ～ 534 /μL），CD3+ T淋巴細胞492 /μL （參考值范圍711 ～ 2351 /μL），CD4+T淋巴細胞168/μL （參考值范圍368 ～ 1632 /μL），CD8+ T細胞202/μL （參考值范圍201 ～ 931 /μL），CD4+/CD8+ T淋巴細胞比值0.83 （參考值范圍0.98 ～ 1.94）。

完善骨髓常規(guī)示：粒細胞成熟障礙伴胞漿顆粒增粗，外周血粒細胞比例低;骨髓活組織檢查（活檢）示：骨髓造血面積無減少，未見病態(tài)造血;這提示患者合并粒細胞缺乏。血常規(guī)提示正細胞性貧血，但患者脾大，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)升高，骨髓活檢正?？膳懦偕系K性貧血，完善自身抗體、中性粒細胞胞漿抗體、抗人球蛋白試驗，酸溶血試驗、蔗糖水試驗、紅細胞滲透脆性試驗、尿含鐵血黃素試驗均（-），可排除自身免疫性貧血、溶血性貧血。進一步完善HBV標志物檢查，結(jié)果示HBsAg （+）、HBeAg （+）、HBcAb （+）、抗-HBs （-）、抗-HBe （-）;HBV DNA 5.61×108 copies/mL。肝功能白蛋白28.20 g/L，球蛋白13.90 g/L，白蛋白/球蛋白2.0，總膽紅素41.40 μmol/L，直接膽紅素14.70 μmol/L，間接膽紅素26.70 μmol/L。

凝血功能活化部分凝血活酶時間 39.50 s，纖維蛋白原1.88 g/L;肝纖維化指標：Ⅳ型膠原?244.19 μg/L。CT：肝脾增大、脾大明顯，膽總管輕度擴張（圖3B）?；颊吣懠t素升高、低蛋白血癥、凝血異常、肝纖指標升高、肝脾腫大，結(jié)果提示患者乙型肝炎，不能排除肝炎后肝硬化、脾功能亢進導致紅細胞及血小板繼發(fā)性降低。

三、診療經(jīng)過

結(jié)合病史及實驗室檢查，患者診斷Good綜合征明確。同時1型輔助性T淋巴細胞/2型輔助性T淋巴細胞（Th1/Th2）亞群檢測示IL-4 5.21 ng/L?（參考值范圍0 ～ 4 ng/L），IL-6 107.52 （參考值范圍0 ～ 5.30 ng/L），IL-10 27.53 ng/L（參考值范圍0 ～?4.91 ng/L），不僅提示患者存在感染，同時表明Th2分泌的輔助B淋巴細胞分化的細胞因子代償性增加，進一步證實了Good綜合征中B淋巴細胞缺乏導致的體液免疫缺陷?；颊呒祝ㄆぃ┬颊婢鷻z查：見真菌菌絲、真菌孢子，同時患者肺部感染均提示了其為免疫力降低導致的機會性感染。

為進一步排查有無血液系統(tǒng)腫瘤及相關(guān)遺傳性疾病，行造血與淋巴組織腫瘤基因突變檢測（骨髓），結(jié)果提示KIT與ARID1A基因高頻突變，ARID1A （NM006015）：突變位置exon1，c.140G>A （p.R47H） ，突變率（測序深度）49% （813X）;KIT （NM000222）：突變位置exon2，c.185G>A （p.G62D） ，突變率（測序深度）49.1% （1661X）。骨髓增殖性腫瘤相關(guān)基因突變及融合基因檢測（骨髓）未見異常（JAK2、MPL、CALR、CSF3R基因突變陰性，BCR-ABL1融合基因p210、p190、p230亞型均為陰性）。骨髓增生異常綜合征基因突變檢測（骨髓）陰性。血液腫瘤分子核型分析（骨髓）未檢測到染色體拷貝數(shù)異常。遺傳病全外顯子組基因測序（全血）未見致病變異。

治療上予Ig替代治療（靜脈注射人Ig，每日5 g連用3 d），治療后復查IgG明顯上升（IgG 6.45 g/L）;予恩替卡韋抗HBV治療;予特比萘芬治療手足癬、甲真菌感染;入院后復查CT提示肺部感染較前明顯減輕（圖3C），未予抗肺部感染治療。入院1周后患者咳嗽、發(fā)熱等癥狀改善，2020年8月14日出院。出院后電話隨診，繼續(xù)予恩替卡韋抗HBV治療，但其未遵醫(yī)囑規(guī)律復診進行血常規(guī)及Ig指標的檢查。

患者出院7個月后（2021年3月26日）因發(fā)熱、咳嗽、眼周皰疹返院完善檢查。免疫學指標：IgG< 3.00 g/L。外周血流式細胞儀檢測：CD4+/

CD8+ T淋巴細胞比值0.61，B淋巴細胞計數(shù)0 。痰培養(yǎng)見銅綠假單胞菌。CT提示支氣管擴張并肺部感染（圖3D）?？紤]Good綜合征Ig降低后免疫力低下再次導致機會性感染，予補充IgG治療（靜脈注射人Ig，每日5 g連用3 d），治療后復查IgG上升至7.88 g/L。因先后予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、莫西沙星抗細菌及泛昔洛韋分散片、更昔洛韋眼用凝膠抗病毒、氟康唑片抗真菌治療后患者仍反復發(fā)熱（CRP 123.14 mg/L，血清淀粉樣蛋白>200 mg/L，降鈣素原0.14 μg/L），完善病原微生物高通量感染測序（全血）提示患者存在人類皰疹病毒Ⅰ型感染，疑似球形馬拉色菌、近平滑念珠菌真菌感染?；颊呙庖呷毕?，補充Ig后感染難以控制，考慮與其粒細胞缺乏有關(guān)，予重組人粒細胞刺激因子（每日250 μg連用 6 d）治療后，白細胞、中性粒細胞可上升至正常，后患者發(fā)熱緩解，復查CRP、血清淀粉樣蛋白、降鈣素原炎癥指標下降。復查肝臟相關(guān)指標：HBV DNA病毒載量較前有所下降（3.67×108 copies/mL）;肝功能白蛋白32.2 g/L，球蛋白17.6 g/L，白蛋白/球蛋白2.8，總膽紅素19.30 μmol/L，直接膽紅素7.30 μmol/L，間接膽紅素12.00 μmol/L，提示肝功能好轉(zhuǎn)。肝臟纖維化指標及凝血功能恢復正常，肝纖維化B超示肝纖維化硬度< 7.3 kPa，可排除肝硬化及繼發(fā)性脾功能亢進。血常規(guī)：血紅蛋白95 g/L，白細胞0.74×109/L，嗜中性粒細胞絕對值0.02×109/L，淋巴細胞絕對值0.41×109/L，紅細胞平均體積78.4 fL，紅細胞平均血紅蛋白含量25 pg，紅細胞平均血紅蛋白濃度316 g/L，血小板193×109/L。網(wǎng)織紅細胞計數(shù)正常（82.5×109/L）。血鐵5項：血清鐵8 μmol/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白1.8 g/L，未飽和鐵結(jié)合力26μmol/L，總鐵結(jié)合力34 μmol/L，鐵蛋白771 μg/L。骨髓常規(guī)：粒細胞成熟障礙，細胞外鐵正常，內(nèi)鐵減少?；颊哓氀烧毎载氀D(zhuǎn)為小細胞低色素性貧血，提示其貧血為慢性病性貧血，患者血小板恢復正常，考慮之前降低與感染有關(guān)。本次出院囑患者嚴格隨訪，每月復查血常規(guī)、Ig，并適時補充Ig，隨訪至撰稿日其IgG為5.98 g/L。

討論

Good綜合征患者除胸腺瘤外常見的臨床表現(xiàn)是肺部感染，其次是腹瀉、機會性感染、真紅細胞再生障礙性貧血、口腔念珠菌病及重癥肌無力[3]。本文患者除胸腺瘤外，有反復肺部感染及指（趾）甲真菌感染、HBV、皰疹病毒感染等機會性感染，同時合并粒細胞缺乏、貧血和血小板減少，臨床表現(xiàn)復雜。Good綜合征合并粒細胞缺乏的病例罕見[5]。本文患者粒細胞缺乏與粒細胞成熟受阻有關(guān)，而粒細胞缺乏進一步導致患者感染風險增加、治療難度提高，在補充Ig的同時，使用重組人粒細胞刺激因子升白細胞治療，因此后期臨床隨訪需嚴密監(jiān)測粒細胞數(shù)量變化?；颊呙庖呷毕?，曾有膽紅素升高，貧血需與自身免疫性貧血、溶血性貧血相鑒別。患者鐵蛋白升高，貧血逐漸由正細胞性貧血轉(zhuǎn)為小細胞低色素性貧血，骨髓檢查未見病態(tài)造血，提示其存在慢性病性貧血?；颊哂新砸倚透窝祝《靖叨葟椭?，經(jīng)抗HBV、抗感染治療后，肝功能、凝血功能和肝纖維化指標改善，血小板升至正常，考慮其血小板減少與感染有關(guān)，肝臟腫大與當時病毒感染急性期有關(guān)，可排除肝硬化及繼發(fā)性脾功能亢進。對于胸腺瘤患者，如果合并感染尤其是反復機會性感染或自身免疫性疾病的臨床表現(xiàn)時，需警惕Good綜合征，完善Ig及T、B淋巴細胞等檢查，早期診斷和治療[6]。而本例患者同時合并粒細胞缺乏、貧血及血小板降低，明確診斷和治療更為困難。

目前對是否行胸腺瘤切除觀點不一，部分學者認為胸腺瘤切除可避免局部浸潤，緩解壓迫[6]。本患者曾出現(xiàn)呼吸困難，外院胸腺瘤術(shù)后緩解，因此我們認為對有壓迫癥狀的患者進行胸腺瘤切除是必要的。Good綜合征患者最主要的死亡原因是感染，目前認為定期的Ig替代治療是提高患者免疫力和預防感染的有效方法[7]。有學者建議每4周檢測Ig水平，對于IgG水平不足4 g/L以及免疫反應實驗中抗體生成不足者，及時補充Ig[7]。本例患者無B淋巴細胞產(chǎn)生，更需要定期監(jiān)測及補充Ig，預防機會性感染。此外，近年來有學者嘗試利用糞便微生物群移植治療Good綜合征患者的臨床效果滿意，期望將來更多的臨床研究證實此治療方法的安全性和有效性[8]。

目前Good綜合征的發(fā)病機制尚未明了。有報道Good綜合征患者攜帶TACI基因突變[9]。另有報道檢測到BAFF-R基因突變[10]。然而他們均未闡明TACI、BAFF-R基因突變與B淋巴細胞功能缺陷及Good綜合征的關(guān)系。本報道中我們發(fā)現(xiàn)KIT與ARID1A基因突變。根據(jù)文獻報道，KIT對骨髓淋巴細胞，尤其是B細胞的發(fā)育有重要作用[11]。另有學者報道，ARID1A與免疫檢查點調(diào)節(jié)、T淋巴細胞發(fā)育有關(guān)[12-13]。但是KIT與ARID1A基因突變是否導致淋巴細胞的發(fā)育缺陷從而參與Good綜合征的發(fā)病過程，需要未來更為深入的基礎(chǔ)研究。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2021-03-24）

（本文編輯：林燕薇）