新型冠狀病毒感染并高血壓患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)*

張 強(qiáng)，姜志輝，李 健

（中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院藥劑科·廣州市老年慢病患者合理用藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510010）

據(jù)報(bào)道，新型冠狀病毒肺炎（COVID－19）患者合并基礎(chǔ)疾病的占13%～55%［1－3］。一項(xiàng)回顧性單中心病例研究顯示，武漢大學(xué)中南醫(yī)院收治的138例COVID－19患者中，高血壓是最常見的基礎(chǔ)疾?。?3例，占31.16%），合并高血壓的重癥和非重癥患者分別占重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）和非ICU患者的58.3%和21.6%，兩者存在顯著性差異［4］。另一項(xiàng)武漢金銀潭醫(yī)院的回顧性單中心研究顯示，COVID－19死亡患者特征符合病毒性肺炎死亡早期預(yù)警模型，而高血壓是該模型評(píng)分指標(biāo)之一［1］。本研究中查閱臨床診治指南、藥品說明書、文獻(xiàn)及數(shù)據(jù)庫資料，從藥品不良反應(yīng)（ADR）和藥品相互作用方面分析了高血壓患者應(yīng)用抗COVID－19藥物時(shí)的用藥風(fēng)險(xiǎn)，為臨床治療和藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)高血壓患者的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)

高血壓患者往往合并其他心血管危險(xiǎn)因素，存在靶器官損害。國家衛(wèi)生健康委員會(huì)《新型冠狀病毒肺炎診療方案》推薦臨床使用的抗病毒藥物包括洛匹那韋利托那韋、利巴韋林、阿比多爾、磷酸氯喹和α干擾素，但以上藥物可增加血壓和血脂異常及心臟損傷等心血管風(fēng)險(xiǎn)（表1）。因此，防治COVID－19時(shí)需加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，避免ADR、靶器官損害和加重心血管疾病。

表1 抗COVID－19藥物心血管風(fēng)險(xiǎn)及高血壓患者用藥監(jiān)護(hù)建議［5－8］Tab.1 Cardiovascular risk of anti－COVID－19 drugs and medication monitoring suggestions for patients with hypertension［5－8］

2 與臨床常用降壓藥物的相互作用

多種藥物同時(shí)服用時(shí)，具有相同或相似代謝途徑的藥物可發(fā)生相互作用，主要受藥物代謝酶和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體兩方面因素影響［5］。細(xì)胞色素P450（CYP450）是生物體內(nèi)參與各類外源性及內(nèi)源性物質(zhì)代謝的主要酶系，廣泛存在于生物體肝、腦、肺、腎等器官/組織中。常用藥物46%的生物轉(zhuǎn)化過程由CYP450同工酶CYP3A4催化，還有37%通過同工酶CYP2D6，CYP2C19，CYP2C9代謝。轉(zhuǎn)運(yùn)體是位于生物體細(xì)胞膜上的重要功能性膜蛋白或多肽，參與藥物的排泄和吸收，是藥物相互作用的重要靶點(diǎn)?？怪匕Y急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARSCoV－2）藥物主要在肝臟代謝，是多種肝藥酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物及抑制劑（表2）。臨床常用降壓藥物包括鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、利尿劑和β受體阻滯劑，以及由上述藥物組成的固定配比復(fù)方制劑。鈣通道阻滯劑主要通過CYP3A4代謝；氨氯地平、硝苯地平、非洛地平經(jīng)過P－gp轉(zhuǎn)運(yùn)［6－8］；β受體阻滯劑主要通過CYP2D6和CYP3A4代謝，且普萘洛爾還是P－gp的底物［18］；血管緊張素受體拮抗劑如纈沙坦［19］以CYP2C9代謝，OATP轉(zhuǎn)運(yùn)為主；利尿劑吲達(dá)帕胺是CYP2D6，CYP2C9，CYP3A4的底物。

表2 抗SARS－CoV－2藥物代謝所需肝藥酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體Tab.2 Liver drug enzymes and transporters required for anti－SARS－CoV－2 drug metabolism

1）尚缺乏洛匹那韋利托那韋與臨床常用降壓藥物合用時(shí)的體內(nèi)外研究數(shù)據(jù)，但強(qiáng)CYP3A4抑制劑酮康唑可顯著升高經(jīng)CYP3A4代謝的樂卡地平的血藥濃度，最大血藥濃度和血藥濃度－時(shí)間曲線下面積（AUC）分別提高8倍和15倍。1例穩(wěn)定服用拉西地平、雷米普利、左旋甲狀腺素、瑞舒伐他汀、美托洛爾和乙酰水楊酸的患者，在開始獲得性免疫缺陷綜合征暴露后預(yù)防治療（替諾福韋、恩曲他濱、洛匹那韋利托那韋）48 h后，出現(xiàn)極度心動(dòng)過緩（20～25次/分）和低血壓（50/20 mmHg）［20］?；谝陨辖祲核幬锏拇x途徑及有限的臨床試驗(yàn)，與洛匹那韋利托那韋合用時(shí)具有潛在不利相互作用的抗高血壓藥物見表3。

表3 與洛匹那韋利托那韋聯(lián)用時(shí)具有潛在不利相互作用的常用降壓藥物及藥學(xué)監(jiān)護(hù)Tab.3 Common anti－h(huán)ypertensive drugs with potential adverse interaction when combined with lopinavir ritonavir and its pharmaceutical care

2）磷酸氯喹為合成的4－氨基喹啉類衍生物，口服生物利用度超過80%，廣泛分布于眼、心、腎、肝、肺等器官/組織及白細(xì)胞中。基于氨基喹啉類藥物和β受體阻滯劑的肝內(nèi)代謝途徑，磷酸氯喹可能通過抑制CYP2D6介導(dǎo)的代謝，與少部分依賴于CYP2D6代謝的美托洛爾、普萘洛爾、倍他洛爾、比索洛爾發(fā)生相互作用。一項(xiàng)對(duì)7名健康志愿者進(jìn)行的羥基氯喹療程為7 d的研究中，美托洛爾（100 mg，單次口服）的平均AUC增加了65%［21］。與磷酸氯喹合用時(shí)具有潛在不利相互作用的常用降壓藥物見表4。

表4 與磷酸氯喹聯(lián)用時(shí)具有潛在不利相互作用的常用降壓藥物及用藥建議Tab.4 Common anti－h(huán)ypertensive drugs with potential adverse interaction when combined with chloroquine phosphate and the medication suggestions

3）利巴韋林在肝臟中通過去核糖化和酰胺分解代謝，一項(xiàng)體外試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，利巴韋林與CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP3A4的底物發(fā)生具有臨床意義的藥物相互作用的可能性較小［22］。

4）重組人α干擾素2a和2b主要在腎臟分解清除，但可通過降低CYPP450活性影響普萘洛爾等降壓藥物在體內(nèi)的氧化代謝過程。

5）阿比多爾為非核苷類廣譜抗病毒藥物，主要通過CYP3A4和UGT代 謝，同時(shí) 可抑 制UGT［23］。因此，與CYP3A4抑制或誘導(dǎo)劑及UGT參與代謝的藥物聯(lián)用時(shí)存在潛在的相互作用。

3 中成藥與降壓藥物的相互作用

《新型冠狀病毒肺炎診療方案》的中醫(yī)治療按患者分層，推薦藿香正氣、連花清瘟、疏風(fēng)解毒、金花清感、安宮牛黃丸和蘇合香丸6種口服中藥制劑，血必凈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液、醒腦靜注射液、參附注射液、生脈注射液、參麥注射液7種中藥注射劑，以及10種中藥湯劑進(jìn)行辨證論治。由于中藥成分復(fù)雜，與西藥聯(lián)用過程中存在不確定性，與常用降壓藥物存在拮抗作用，導(dǎo)致藥效降低，增加的ADR包括：1）藿香正氣水與噻嗪類利尿劑聯(lián)用，可引起嚴(yán)重低血壓［24］。2）甘草具有水鈉潴留和類腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，可對(duì)抗氫氯噻嗪的利尿效果，增強(qiáng)氫氯噻嗪的排鉀作用，易引發(fā)低鉀血癥，可出現(xiàn)肌無力和心律失常［25］。甘草中甘草次酸易與多元環(huán)堿性較強(qiáng)的利血平產(chǎn)生沉淀，具有類腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，引起水腫和血壓增高，拮抗利血平的降壓作用，使療效降低。對(duì)于高血壓合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病患者，需應(yīng)用小劑量阿司匹林（100 mg/d）進(jìn)行長期二級(jí)預(yù)防，而甘草的糖皮質(zhì)激素樣作用與阿司匹林聯(lián)用可加重對(duì)胃黏膜的刺激，使胃酸分泌增加，加重潰瘍患者病情，甚至引起消化道出血。3）麻黃具有興奮α受體、收縮周圍血管、升高血壓作用，與降壓藥聯(lián)用可產(chǎn)生藥理性拮抗作用。4）中藥柴胡、當(dāng)歸、川芎、白芷和防風(fēng)均含呋喃香豆素成分［26］，可抑制大鼠肝微粒CYP2C，CYP3A，CYP2D1活性，抑制硝苯地平的體內(nèi)代謝。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究提示，當(dāng)歸注射液通過對(duì)CYP2D6的抑制作用，抑制阿替洛爾代謝，使阿替洛爾在家兔體內(nèi)的血藥濃度明顯升高［27］。