基于Web of Science 早產(chǎn)兒追趕生長研究熱點(diǎn)前沿可視化分析

楊茹，黃霖霖，彭文濤

（四川大學(xué)華西護(hù)理學(xué)院/四川大學(xué)華西第二醫(yī)院 護(hù)理部，四川 成都 610041）

追趕生長是指去除疾病、 饑餓等病理因素后嬰兒加速生長的過程[1]，早產(chǎn)兒早期通過追趕生長，短期內(nèi)促進(jìn)生長發(fā)育，降低營養(yǎng)不良、神經(jīng)發(fā)育障礙等風(fēng)險(xiǎn)，但可能與童年期、成年期代謝性紊亂有關(guān)[1-3]。但目前有關(guān)早產(chǎn)兒追趕生長文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)統(tǒng)計(jì)較少，本研究通過文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法和cite space 可視化文獻(xiàn)圖譜工具，對(duì)Web of Science 數(shù)據(jù)庫收錄近20 年早產(chǎn)兒追趕生長相關(guān)研究進(jìn)行熱點(diǎn)和趨勢(shì)分析，為進(jìn)一步研究早產(chǎn)兒追趕生長， 預(yù)防代謝性疾病提供借鑒依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略 數(shù)據(jù)來源為Web of Science 核心合集數(shù)據(jù)庫中2000-2020 年有關(guān)早產(chǎn)兒追趕生長文獻(xiàn)。 采用MeSH 主題詞加自由詞檢索方式，具體檢索式如下：TS=(infant, premature OR infant, extremely premature OR premature birth OR preterm*OR premature OR premature birth* OR preterm birth*OR Neonatal Prematurity) AND (early growth acceleration OR growth acceleration OR catch-up growth OR catch up OR catch up growth OR rapid weight gain)。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn) 納入文獻(xiàn)類型為Article 和Review。 排除 Proceedings Paper、Book Chapter、Editorial Material、Meeting Abstract、Letter、Early Access 和Database Review 等類型文獻(xiàn)；排除和早產(chǎn)兒、追趕生長無關(guān)文獻(xiàn)；排除重復(fù)文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化 將得到的文獻(xiàn)在導(dǎo)出功能欄選擇“保存為其他文件格式”，記錄內(nèi)容選擇“全記錄與引文格式”，以“純文本”格式導(dǎo)出，“download _txt”命名格式保存，導(dǎo)入 cite space（5.7.R2 版本）。

1.4 數(shù)據(jù)分析 將文獻(xiàn)數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cite Space， 時(shí)間分區(qū)(Time slicing)：從 2000-2020 年，每 1 年為一個(gè)時(shí)間切片； 節(jié)點(diǎn)類型 （Node type）： 分別選擇國家（Country）、作者（Author）機(jī)構(gòu) （Institution）、關(guān)鍵詞（Keyword）、文獻(xiàn)共被引（Reference），逐步對(duì)各數(shù)據(jù)進(jìn)行共現(xiàn)、聚類分析；節(jié)點(diǎn)閾值選擇Top=50，即每個(gè)時(shí)區(qū)選擇前50 高頻出現(xiàn)的節(jié)點(diǎn)， 連線強(qiáng)度選擇Cousin；修剪選項(xiàng)（Pruning）：關(guān)鍵路徑（Pathfinder），修剪切片網(wǎng)（Pruning slice Network）。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)文現(xiàn)狀分析 共檢索到558 篇文章，按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)去除重復(fù)、不相關(guān)文獻(xiàn)，最終納入449篇文獻(xiàn)。 早產(chǎn)兒追趕生長有關(guān)文獻(xiàn)發(fā)文量總體呈低水平波動(dòng)上升趨勢(shì)，年發(fā)文量低于40 篇，從2000 年開始發(fā)文量逐漸升高，到2018 年發(fā)文量最多，達(dá)41篇。 納入文獻(xiàn)共涉及55 個(gè)國家，436 所機(jī)構(gòu)，發(fā)文量最多的國家是美國， 為111 篇， 且在該領(lǐng)域排名前10 高產(chǎn)機(jī)構(gòu)中有3 家來自美國，接下來分別是英國59 篇、荷蘭 51 篇、澳大利亞 39 篇、德國 34 篇和瑞典29 篇，其中荷蘭的伊拉斯姆斯大學(xué)以及瑞典的卡羅琳斯卡學(xué)院是該領(lǐng)域發(fā)文產(chǎn)量高的機(jī)構(gòu)， 中國發(fā)文量第7，為28 篇。 對(duì)作者進(jìn)行共被引分析發(fā)現(xiàn)，南安普頓大學(xué)的Barker 教授共被引頻次為158、 凱斯西儲(chǔ)大學(xué)Hack 教授共被引頻次為140、 倫敦大學(xué)Singhal A 教授共被引頻次為105、 英國倫敦兒童健康研究所Lucas 教授以及耶魯大學(xué)Ehrenkranz 教授，共被引頻次為100，這5 名學(xué)者分別是作者高共被引前5，在該領(lǐng)域具有較高的學(xué)術(shù)影響力。

2.2 知識(shí)基礎(chǔ)分析 文獻(xiàn)共被引是指2 篇或多篇文獻(xiàn)同時(shí)被另外一篇文獻(xiàn)所引證， 那么這2 篇文獻(xiàn)構(gòu)成共被引關(guān)系[4]。 通過文獻(xiàn)共被引，可以提供學(xué)科領(lǐng)域中重要知識(shí)來源分布[5]。 對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行共被引分析，共被引頻次>30 的5 篇文獻(xiàn)見表 1。

表1 排名前5 高被引文獻(xiàn)

從表1 可見： 第1 篇為美國耶魯大學(xué)Ehrenkranz教授[6]于 2006 年在 Pediatrics 發(fā)表，評(píng)估 495 例出生體質(zhì)量500~1 000 g、 平均胎齡為26 周的超低出生體質(zhì)量兒住院期間的體質(zhì)量、 頭圍生長速度增加與后期腦癱、 神經(jīng)發(fā)育指數(shù) （Mental Developmental Index MDI）和精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)（Psychomotor Development Index PDI）等神經(jīng)發(fā)育障礙、生長發(fā)育的關(guān)系。

第2 篇為英國倫敦大學(xué)Singhal 教授[7]2003 年在Lancet 發(fā)表，研究早期營養(yǎng)對(duì)早產(chǎn)兒青少年期心血管危險(xiǎn)因素影響。 將出生體質(zhì)量<1 850 g 早產(chǎn)兒隨機(jī)分配到營養(yǎng)豐富和營養(yǎng)較低的早產(chǎn)兒配方奶中， 喂養(yǎng)至嬰兒體質(zhì)量到達(dá)2 000 g 或出院，13~16歲時(shí)測(cè)定血壓、血脂和空腹胰島素原濃度（胰島素抵抗標(biāo)志物）。 研究發(fā)現(xiàn)，低營養(yǎng)飲食組的早產(chǎn)青少年空腹胰島素原濃度低于高營養(yǎng)飲食組， 揭示早產(chǎn)兒生命早期的相對(duì)營養(yǎng)不良可能對(duì)胰島素抵抗產(chǎn)生有益影響， 反之早期快速追趕生長可能對(duì)后期心血管和代謝性疾病產(chǎn)生不利影響。

第3 篇為美國凱斯西儲(chǔ)大學(xué)Hack 教授[8]于2003年在Pediatrics 發(fā)表，研究平均出生體質(zhì)量為1 189 g，平均胎齡為29.8 周的103 名男性和92 名女性極低出生體質(zhì)量兒（Very Low Birth Weight，VBLW）從出生到20 歲生長發(fā)育的變化。 分別在出生時(shí)、40 周、8 月、20月、8 歲和20 歲時(shí)測(cè)量和計(jì)算體質(zhì)量、身高Z 評(píng)分，在8 歲時(shí)選擇與101 名男性和107 名女性正常出生體質(zhì)量兒進(jìn)行對(duì)比，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）Z評(píng)分。 研究結(jié)果表明：8 歲時(shí)男性極低出生體質(zhì)量兒的身高、體質(zhì)量、BMI 均顯著低于對(duì)照組，女性極低出生體質(zhì)量兒的體質(zhì)量、身高和對(duì)照組存在顯著差異，但身高差異不顯著； 到20 歲時(shí)女性極低出生體質(zhì)量兒的體質(zhì)量、身高、BMI 實(shí)現(xiàn)追趕生長，而男性極低出生體質(zhì)量兒身高、體質(zhì)量顯著低于正常體質(zhì)量兒。

第4 篇為新西蘭奧克蘭大學(xué)Hofman 教授[9]于2004 年于 N Engl J Med 發(fā)表， 測(cè)量 50 名胎齡<32周早產(chǎn)兒，22 名健康足月兒4~10 歲胰島素敏感性，研究結(jié)果表明，和健康足月兒相比，早產(chǎn)兒胰島素敏感性降低約40%，可能是Ⅱ型糖尿病的危險(xiǎn)因素。

第5 篇為瑞士蘇黎世大學(xué)Latal-Hajnal 教授[10]于2003 年于J Pediatr 發(fā)表，研究宮內(nèi)營養(yǎng)不良和生后生長發(fā)育模式對(duì)極低出生體質(zhì)量兒神經(jīng)發(fā)育影響。 對(duì)219 例出生體質(zhì)量<1 250 g 極低出生體質(zhì)量的兒童2 歲時(shí)進(jìn)行體格指標(biāo)測(cè)量和神經(jīng)發(fā)育檢查，神經(jīng)發(fā)育檢查通過MDI、PDI 和標(biāo)準(zhǔn)化神經(jīng)系統(tǒng)檢查。 研究發(fā)現(xiàn)出生后的生長發(fā)育模式而不是出生時(shí)體質(zhì)量和胎齡決定后期神經(jīng)發(fā)育結(jié)果，2 歲時(shí)追趕生長較差的早產(chǎn)兒腦癱發(fā)生率較高、運(yùn)動(dòng)發(fā)育受損。2.3 研究熱點(diǎn)與前沿 將納入文獻(xiàn)進(jìn)行關(guān)鍵詞共現(xiàn)和聚類分析， 共得到190 個(gè)關(guān)鍵詞， 其中排名前20 的高頻關(guān)鍵詞見表 2。 通過 Cite Space 用 LLR 算法進(jìn)行關(guān)鍵詞聚類，聚類圖譜模塊值Q=0.423，＞0.3，表明聚類社團(tuán)結(jié)構(gòu)是顯著的，平均輪廓值S=0.7 624，＞0.7，聚類是高效令人信服的。聚類共得到7 個(gè)聚類標(biāo)簽，詳細(xì)信息見表3。從聚類共現(xiàn)圖譜中可見，7 個(gè)聚類標(biāo)簽之間緊密連接、關(guān)系密切。 其中聚類#0、聚類#1 和聚類#3 主要從早產(chǎn)兒追趕生長人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)和早期營養(yǎng)對(duì)早產(chǎn)兒兒童期、 青年期神經(jīng)認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)發(fā)展以及身體組成、胰島素抵抗、肥胖等代謝方面影響； 聚類#2 和聚類#6 主要研究早產(chǎn)兒追趕生長對(duì)后期高血壓、 動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的影響； 聚類#4 主要描述早產(chǎn)兒追趕生長對(duì)哮喘、支氣管肺發(fā)育不良等肺部疾病影響。 聚類#5 闡述了早產(chǎn)兒追趕生長對(duì)后期糖尿病的影響， 其中探討了機(jī)制研究和理論假設(shè)。

圖2 早產(chǎn)兒追趕生長關(guān)鍵詞聚類共現(xiàn)圖譜

表2 早產(chǎn)兒追趕生長研究中排名前20 高頻關(guān)鍵詞

表3 早產(chǎn)兒追趕生長研究中關(guān)鍵詞聚類表

從聚類圖譜和聚類內(nèi)容來看，目前早產(chǎn)兒追趕生長主要集中在以下3 方面：（1）早產(chǎn)兒追趕生長對(duì)兒童期、青少年期神經(jīng)發(fā)育、哮喘、心血管和糖尿病等代謝性疾病的影響；（2） 宮內(nèi)發(fā)育不良（intrauterine growth retardation）、低出生體質(zhì)量（low birth weight）和追趕生長（catch-up growth）等影響后期健康的因素，進(jìn)而探討發(fā)生機(jī)制和理論假設(shè)，包括DOHaD 理論 （developmental origins of health and disease,DOHaD）、巴克假說（barker hypothesis）、節(jié)約表型假說（thrifty phenotype hypothesis） 和表觀遺傳學(xué)（epigenetics）；（3）評(píng)價(jià)早產(chǎn)兒追趕生長指標(biāo)，例如人體測(cè)量學(xué)（anthropometry）、皮褶厚度（skinfolds）、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）等測(cè)量指標(biāo)對(duì)早產(chǎn)兒追趕生長過程中腹部肥胖（abdominal fat）和皮下脂肪（subcutaneous fat）等身體組成（body composition）的監(jiān)測(cè)。

3 討論

3.1 早產(chǎn)兒追趕生長研究關(guān)注遠(yuǎn)期發(fā)展 從關(guān)鍵詞和聚類圖譜可以看出， 目前早產(chǎn)兒追趕生長研究熱點(diǎn)集中于追趕生長與早產(chǎn)兒兒童期和成年期神經(jīng)發(fā)育、哮喘、肥胖、心血管和糖尿病等代謝性疾病之間聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)，早期體質(zhì)量迅速增加的早產(chǎn)兒在童年期、青年期可能表現(xiàn)出以胰島素抵抗、2 型糖尿病、高血壓等為特征的代謝綜合征（MS）[1-3，11]。 早產(chǎn)兒生后1 歲到兒童期體質(zhì)量快速增長與青少年期脂肪量（fat mass， FM）增加、空腹胰島素和血壓升高，胰島素敏感性降低有關(guān)[12]。 對(duì)871 例兒童BMI 進(jìn)行測(cè)量， 發(fā)現(xiàn)極早產(chǎn)兒出生后2 年體質(zhì)量快速增長與10 年后超重、肥胖風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)[2]。嬰兒期體質(zhì)量迅速增長顯著增加了早產(chǎn)兒8~11 歲兒童期肥胖風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此優(yōu)化早產(chǎn)兒生長發(fā)育模式， 關(guān)注早產(chǎn)兒追趕生長速度和質(zhì)量， 對(duì)早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期生存質(zhì)量的改善和非傳染性疾病的預(yù)防可能起到重要作用。

3.2 早產(chǎn)兒追趕生長致后期代謝性疾病影響因素、理論假說和機(jī)制研究增加 20 世紀(jì)80 年代開始，David Barker 通過對(duì)赫爾辛基隊(duì)列和荷蘭饑荒隊(duì)列跟蹤調(diào)查，發(fā)現(xiàn)早期宮內(nèi)發(fā)育不良、環(huán)境暴露和成人期血壓、胰島素抵抗、2 型糖尿病、心血管疾病和肥胖等不良健康結(jié)局有關(guān)?；诖耍珼avid Barker 提出了健康和疾病發(fā)展起源，也叫多哈理論或巴克假說，即子宮內(nèi)營養(yǎng)不良或早期不良事件會(huì)永久性或程序性改變后代組織結(jié)構(gòu)、身體成分和新陳代謝，導(dǎo)致成年期心血管和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加[13]。 此外，在1992 年巴克提出節(jié)儉表型假說 （thrifty phenotype hypothesis）[14]，認(rèn)為胎兒和嬰兒早期營養(yǎng)不良程導(dǎo)致β 細(xì)胞發(fā)育、功能受損，胰島素抵抗和敏感性降低，成年期易發(fā)糖尿病。

在這些理論的指導(dǎo)下， 大量流行病學(xué)和動(dòng)物研究表明低出生體質(zhì)量[15-16]、早產(chǎn)[17-18]、SGA[19-20]、宮內(nèi)生長發(fā)育不良[21]等生命早期不良因素與后期代謝性疾病的發(fā)生密切相關(guān)，且出生后身高、體質(zhì)量加速增長的追趕生長模式[22-23]，將增加成年期代謝性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但其機(jī)制還尚未明確。

隨著表觀遺傳[24]、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和微生物組學(xué)的出現(xiàn)， 為研究早產(chǎn)兒追趕生長和后期健康提供解釋。 經(jīng)歷體質(zhì)量、身高追趕生長的嬰兒，表現(xiàn)出GPR120、NKX6.1 等基因高甲基化，與12 月和24月較低BMI、脂肪量身體成分和較高的胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估（Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance,HOMA-IR）有關(guān)[23]。 臍帶血 miR-576-5P，與1 歲體質(zhì)量、身高追趕生長顯著相關(guān)，是6 歲體質(zhì)量、腰圍、臀圍、腎周脂肪預(yù)測(cè)因子[25]。 但早產(chǎn)兒追趕生長和后期代謝性疾病關(guān)系受到多種因素影響，未來研究可從分子角度進(jìn)行進(jìn)一步機(jī)制研究， 為早產(chǎn)兒追趕生長提供更多依據(jù)。

3.3 需要全面的指標(biāo)評(píng)價(jià)早產(chǎn)兒追趕生長 嬰兒生長評(píng)估是營養(yǎng)管理和生長發(fā)育的核心， 通常采用體質(zhì)量、身高等人體測(cè)量學(xué)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，然而這些指標(biāo)難以測(cè)量早產(chǎn)兒的身體組成成分情況。 在追趕生長過程中， 早產(chǎn)兒表現(xiàn)出身體組成成分的異常和腹部脂肪增加[11]，早期加速生長導(dǎo)致更高的脂肪量和更低的無脂肪量[26]。 嬰兒早期脂肪量增加和兒童時(shí)期肥胖與脂代謝有關(guān)， 無脂肪量是影響后期代謝結(jié)果和早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的重要因素[27-28]。

身體成分組成的測(cè)量有多種方式，從便宜、簡單、無創(chuàng)到昂貴、復(fù)雜，包括皮褶厚度，體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、生物電阻抗（bioelectrical impedance，BIA）、雙能 X 線吸收儀（dual x-ray absorptiometry，DXA）、空氣置換體積法（air displacement plethysmography， ADP）等[29-30]。 其中 ADP 是目前測(cè)量早產(chǎn)兒身體成分的常用方法，ADP 法對(duì)嬰兒體積進(jìn)行準(zhǔn)確、無創(chuàng)的測(cè)量， 同時(shí)又可以計(jì)算身體的脂肪量（FM）、無脂肪量（FFM）和脂肪百分比[30]。

建議監(jiān)測(cè)早產(chǎn)兒追趕生長發(fā)育情況可以將人體測(cè)量學(xué)、身體組成成分測(cè)量相結(jié)合，全面了解早產(chǎn)兒生長發(fā)育情況，及時(shí)調(diào)整營養(yǎng)策略，保證早產(chǎn)兒適宜追趕生長， 降低早產(chǎn)兒兒童期和成年期肥胖及心血管等代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)，改善早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期生存質(zhì)量。