多灶甲狀腺微小乳頭狀癌的臨床病理特征及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素分析

吳 聰 吳立旋 廖觀生 甘天育 李德祥

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)占甲狀腺癌的70%以上[1,2]。甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)是指癌灶直徑≤1cm的腫瘤，較其他類型的甲狀腺癌具有更低的侵襲性、更好的預(yù)后[3]。多灶甲狀腺微小乳頭狀癌是指癌灶≥2個(gè)的PTMC，其發(fā)生率占PTMC的11%～39%[4]。目前多灶癌對(duì)于PTMC臨床病理學(xué)特點(diǎn)及預(yù)后的影響缺乏細(xì)致的研究，國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道較少，其手術(shù)方式也存在一定的爭(zhēng)議[5]。本研究通過回顧性分析筆者醫(yī)院收治的458例PTMC患者的臨床資料，其中多灶PTMC126例，分析多灶PTMC的臨床病理學(xué)特點(diǎn)及多發(fā)微小癌灶對(duì)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的影響。

資料與方法

1.一般資料:將筆者科室2018年9月～2021年3月收治的458例PTMC患者的臨床資料匯總分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前影像學(xué)檢查高度懷疑甲狀腺惡性腫瘤且無異常淋巴結(jié)，術(shù)前經(jīng)細(xì)針穿刺或術(shù)中經(jīng)冷凍切片且術(shù)后經(jīng)石蠟切片證實(shí)為PTMC，其中多灶PTMC癌灶最大徑≤1cm；②患者年齡≥18歲且均為首次手術(shù)；③無合并重要臟器功能障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：①癌灶最大徑>1cm；②有頸部手術(shù)史；③合并有精神異?；蚱渌砥趷盒阅[瘤。

單灶PTMC患者均行單側(cè)甲狀腺腺葉及峽部切除術(shù)，同時(shí)預(yù)防性清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)；多灶PTMC患者均行甲狀腺全切除術(shù)，當(dāng)全部病灶位于甲狀腺單側(cè)葉時(shí)行預(yù)防性患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，當(dāng)病灶分布于兩側(cè)葉時(shí)行預(yù)防性雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。

2.觀察指標(biāo)：統(tǒng)計(jì)患者的年齡、性別、腫瘤個(gè)數(shù)、腫瘤位置、腫瘤直徑、有無包膜侵犯、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否合并慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎(HT)等臨床資料。比較分析單灶PTMC及多灶PTMC的臨床病理學(xué)特點(diǎn)，分析多灶PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。

結(jié) 果

1.多灶PTMC臨床病理特征分析:納入研究的458例PTMC 中126例為多灶PTMC，多灶PTMC中男性21例(16.67%)，女性105例(83.33%)；年齡18～66歲，<55歲的78例(61.90%)，≥55歲的48例(38.10%)；癌灶最大徑1～10mm，最大徑<5mm的46例(36.51%)，5～10mm 80例(63.49%)；合并有HT的34例(26.98%)；經(jīng)術(shù)中冷凍及術(shù)后病理證實(shí)伴有包膜侵犯的有27例(21.43%)；經(jīng)術(shù)中冷凍及術(shù)后病理證實(shí)伴有中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的30例(23.81%)，其中單側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移17例(56.67%)，雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移13例(43.33%)。多灶和單灶PTMC在性別、年齡、癌灶最大徑、是否合并HT方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與單灶PTMC比較，多灶PTMC更容易出現(xiàn)包膜侵犯及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 多灶PTMC與單灶PTMC臨床病理特征比較(n)

2.多灶PTMC臨床病理特征與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系：中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生和患者年齡、性別、癌灶位置(單側(cè)或雙側(cè))、癌灶最大徑及有無合并HT無關(guān)(P>0.05)；癌灶個(gè)數(shù)增多、伴有包膜侵犯的患者更容易發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P<0.05)，詳見表2。

表2 多灶PTMC臨床病理學(xué)特征與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系(n)

3.多灶PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素二元Logistic回歸分析:癌灶個(gè)數(shù)增加(≥3個(gè))、合并包膜侵犯是多灶PTMC發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)；而年齡、性別、癌灶最大徑、合并HT與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無顯著關(guān)系(P>0.05),詳見表3。

表3 多灶PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素二元Logistic回歸分析

討 論

近年來，甲狀腺乳頭狀癌(PTC)發(fā)生率逐年增加，其中甲狀腺微小乳頭狀癌(PTMC)占據(jù)甲狀腺癌的一半以上[6]。PTMC具有較低的侵襲性及術(shù)后復(fù)發(fā)率，但其遠(yuǎn)期病死率仍然高達(dá)10%左右[7,8]。多灶性是PTMC最重要的臨床特征之一，與PTMC的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)密切相關(guān)[9]。有研究表明多發(fā)癌灶具有更高的包膜侵犯和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率[10]。PTMC的多發(fā)病灶究竟來源于腺內(nèi)播散還是單獨(dú)起源意見不一,Reinhoff等[11]研究認(rèn)為甲狀腺乳頭狀癌原發(fā)灶通過腺內(nèi)的“淋巴系統(tǒng)”進(jìn)行腺內(nèi)轉(zhuǎn)移形成多灶，而Utiger[12]研究認(rèn)為PTMC的多發(fā)病灶是獨(dú)立起源的，理由是大多數(shù)多灶甲狀腺乳頭狀癌并沒有大的病灶，均為微小病灶。因此多灶PTMC的臨床病理學(xué)特征是指導(dǎo)手術(shù)方式及預(yù)測(cè)預(yù)后的重要資料。

國(guó)內(nèi)外有報(bào)道多灶PTMC多見于年輕的男性患者[13]。而本研究提示多灶與單灶PTMC在年齡、性別方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此結(jié)果和Kim等[10]的研究結(jié)果一致，說明年齡和性別可能不是導(dǎo)致PTMC多灶性的因素。周曉倩等[14]研究發(fā)現(xiàn)PTC常合并有HT，他們認(rèn)為HT是導(dǎo)致甲狀腺乳頭狀癌多灶性的因素之一。而張艷等[15]研究認(rèn)為，PTC伴或不伴HT與患者年齡、是否微小癌、是否多灶、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，本研究和其研究結(jié)果基本一致。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于HT是否影響多灶PTMC的發(fā)生、發(fā)展意見不一，有研究認(rèn)為HT導(dǎo)致甲狀腺功能減退，促使TSH水平升高，增加了多灶發(fā)生的概率[16]。另有研究認(rèn)為HT作為一種自身免疫病，其破壞甲狀腺正常組織的同時(shí)通過激活Fas通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)T細(xì)胞殺傷力等方式抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[17]。包膜侵犯是PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及影響預(yù)后的因素之一，多項(xiàng)研究證實(shí)多灶PTMC包膜侵犯的發(fā)生率明顯高于單灶PTMC[18,19]。PTMC最常見的轉(zhuǎn)移方式是頸部的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)是淋巴轉(zhuǎn)移的第一站。有研究認(rèn)為多灶PTC的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯高于單灶PTC，這一觀點(diǎn)逐漸被越來越多的研究者接受并證實(shí)[20]。Kim等[10]研究證實(shí)，多灶PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率明顯高于單灶PTMC。本研究收集分析的臨床病理資料顯示相對(duì)于單灶PTMC，多灶PTMC具有更高的包膜侵犯及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率，證明其侵襲性及預(yù)后相對(duì)較差，此研究結(jié)果與前述基本一致。

本研究通過對(duì)多灶PTMC癌灶位置統(tǒng)計(jì)分析顯示，無論多發(fā)癌灶全部位于單側(cè)葉還是雙側(cè)葉，其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明無論全部癌灶位于單側(cè)還是雙側(cè)，均可能出現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，均應(yīng)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)預(yù)防性清掃，這一結(jié)果與結(jié)論與殷德濤等[19]觀點(diǎn)一致。腫瘤最大徑是進(jìn)行TNM病理分期及判斷預(yù)后的重要因素。以往有研究顯示癌灶最大徑為5～10mm是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤復(fù)發(fā)的高危因素，因此他們建議對(duì)于癌灶≥5mm且局限于單側(cè)葉的PTMC行甲狀腺全切及預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，而對(duì)于癌灶<5mm且局限于單側(cè)葉的PTMC僅行甲狀腺單葉切除及預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃[21]。筆者的研究數(shù)據(jù)顯示，癌灶最大徑(<5mm vs 5～10mm)在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這可能與樣本量不足有關(guān)，但筆者仍推薦對(duì)于癌灶<5mm且局限于單側(cè)葉的PTMC患者行甲狀腺全切及患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)預(yù)防性清掃，筆者考慮術(shù)前檢查位于單側(cè)葉的多灶癌有對(duì)側(cè)葉遺漏較小癌灶的可能，全切可以避免不必要的二次手術(shù)及降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率，這一觀點(diǎn)和李濤等[22]及殷德濤等[19]一致。本研究通過對(duì)比分析癌灶個(gè)數(shù)對(duì)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響發(fā)現(xiàn)，癌灶數(shù)≥3個(gè)的更容易出現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.002)，因此對(duì)于多灶PTMC患者行預(yù)防性清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)是必要的，尤其是癌灶個(gè)數(shù)較多時(shí)清掃淋巴結(jié)意義更大。

中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素之一。國(guó)內(nèi)外對(duì)于PTMC預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃爭(zhēng)論不一，反對(duì)行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的研究者認(rèn)為甲狀腺全切加預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃增加了甲狀旁腺損傷的概率[23]。支持預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的研究者認(rèn)為預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃能有效降低多灶PTMC復(fù)發(fā)及二次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，且有利于腫瘤的TNM 分期指導(dǎo)后續(xù)治療[24]。因此為了進(jìn)一步了解多灶PTMC發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，筆者進(jìn)行了相關(guān)因素的二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示包膜侵犯(OR=4.869，95%CI：2.596～20.952，P=0.000)和癌灶個(gè)數(shù)增加(OR=4.869，95%CI：1.720～13.781，P=0.003)是多灶PTMC發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，多灶PTMC具有更強(qiáng)的侵襲性和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，因此對(duì)于多灶PTMC，筆者主張行甲狀腺全切除及預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，尤其是伴有包膜侵犯及癌灶數(shù)超過3個(gè)者。