支氣管鏡介入治療氣管支氣管結(jié)核的研究進展

劉曉璇 吳世滿

氣管支氣管結(jié)核(tracheobronchial tuberculosis，TBTB)屬于結(jié)核病的一種特殊臨床類型,是指發(fā)生在氣管、支氣管的黏膜、黏膜下層、平滑肌、軟骨及外膜的結(jié)核病[1]。近年來有研究報道，國內(nèi)肺結(jié)核患者中有11.1%～31.4%合并TBTB，與國外研究結(jié)果一致[2，3]。我國是結(jié)核病高負擔國家，TBTB傳染性較強，容易導致氣道狹窄、扭曲變形，甚至閉鎖、軟化、肺不張及肺功能下降等不良結(jié)局，是我國良性中心氣道狹窄最常見的病因，是臨床診療的重點[4]。

全身正規(guī)抗結(jié)核藥物化療是最基礎(chǔ)治療，但是對瘢痕狹窄型、管壁軟化型TBTB療效甚微。外科手術(shù)常用術(shù)式有肺葉切除術(shù)、袖狀切除、支氣管成形術(shù)等，能夠迅速解除氣道狹窄、減少并發(fā)癥及降低結(jié)核的播散，但是創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多、費用高昂。近年來支氣管鏡微創(chuàng)介入治療發(fā)展迅速，應用于TBTB療效顯著，并可減少并發(fā)癥及后遺癥的發(fā)生，成為了TBTB有效的輔助治療手段[5]。目前治療TBTB臨床常用的支氣管鏡介入治療技術(shù)包括鏡下局部給藥、冷凍療法、熱消融療法、球囊擴張成形術(shù)、支架置入等。臨床工作中常根據(jù)鏡下分型選擇相應的治療方案，但是對于各型病變的治療策略仍存有爭議，本文就各型的治療方法選擇及新技術(shù)的應用做一綜述。

一、TBTB的分型

根據(jù)支氣管鏡下大體改變及組織病理學特征的差異，TBTB可分為6型,即Ⅰ型(炎癥浸潤型)、Ⅱ型(潰瘍壞死型)、Ⅲ型(肉芽增殖型)、Ⅳ型(瘢痕狹窄型)、Ⅴ型(管壁軟化型)及Ⅵ型(淋巴結(jié)瘺型)。Ⅰ～Ⅲ及Ⅵ型屬于臨床活動期的TBTB，治療的主要目的是消除結(jié)核桿菌及預防氣道狹窄、閉鎖等，Ⅳ和Ⅴ型屬于臨床穩(wěn)定期TBTB，治療的目的是通暢氣道、改善肺功能[1]。

二、臨床活動期TBTB的介入治療

Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅵ型TBTB屬于臨床活動期，支氣管鏡下主要給予沖洗、鉗夾、局部給藥、冷凍治療，適時可聯(lián)合熱消融治療、球囊擴張術(shù)。鏡下局部給藥可以提高病灶局部濃度，療效確切，安全性高。李慶偉等[6]研究表明,氣管鏡下給予高濃度抗結(jié)核藥物，在有效滅菌的同時可避開血液循環(huán)途徑,與常規(guī)化療比較,具有保護肝臟的優(yōu)點。局部給藥種類應與全身化療方案用藥一致，對于Ⅰ、Ⅱ型TBTB可選擇病灶表面局部藥物噴灑，Ⅲ、Ⅵ型可選擇病灶內(nèi)加壓注射。

1.Ⅰ型TBTB介入治療：Ⅰ型TBTB鏡下充血水腫明顯，可伴有粟粒狀結(jié)節(jié)，鏡下局部給藥的同時可早期聯(lián)合冷凍治療。冷凍療法利用制冷物質(zhì)和冷凍器械產(chǎn)生的超低溫,使局部組織內(nèi)的水分子迅速結(jié)晶成冰、細胞停止分裂并融解壞死,并引起局部血流停止及微血栓形成等慢性病理過程而導致壞死[1]。黏膜、肉芽腫等含水量多的病變對冷凍治療敏感，遠期治療效果好，以往在Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ型TBTB中更為常用。郭春暉等[7]探索Ⅰ型TBTB早期聯(lián)合冷凍治療的療效，研究顯示在全身抗結(jié)核藥物化療基礎(chǔ)上早期聯(lián)合冷凍治療相較于單純局部灌藥更快速、有效地促進病變恢復，痰菌陰轉(zhuǎn)率高，且冷凍治療安全、方便。雖然冷凍治療費用較單純局部給藥高，但是從臨床療效來看早期給予冷凍治療是值得的。

2.Ⅱ型TBTB介入治療：Ⅱ型鏡下表現(xiàn)為干酪樣壞死、潰瘍形成，處于結(jié)核病變損傷的進展期，多采用局部給藥、鉗夾、吸引、冷凍治療，用于清除壞死物及促進潰瘍修復。近年來，有研究對于Ⅱ型TBTB可早期聯(lián)合氬等離子體凝固治療(argon plasma coagulation therapy，APC)，聯(lián)合治療能夠有效促進病灶吸收，減少介入治療總次數(shù)，減輕經(jīng)濟負擔，而且安全性較好；由于過度的熱消融易損傷氣道黏膜從而誘發(fā)肉芽增殖及瘢痕形成，試驗中僅對壞死組織淺表進行小功率、短時間燒灼[8]。羅林紫等[9]研究了合并有中心氣道狹窄的Ⅱ型TBTB患者，在清除壞死物、潰瘍愈合后的臨床好轉(zhuǎn)期對狹窄段早期行球囊擴張能夠提高肺不張的復張率，且6個月后再狹窄率低，治療中無嚴重并發(fā)癥發(fā)生。

3.Ⅲ型TBTB介入治療：Ⅲ型TBTB鏡下表現(xiàn)為肉芽增生，可造成管腔狹窄，臨床上最常用的介入治療為冷凍療法。但是冷凍消融術(shù)顯效慢，治療時間長，對于較大的肉芽組織及冷凍探頭不易到達的病灶也有其局限性，近年來多數(shù)研究者研究冷熱療法聯(lián)合治療Ⅲ型TBTB的方法。秦林等[10]回顧性分析146例Ⅲ型TBTB患者經(jīng)支氣管鏡不同治療方法的近、遠期療效及并發(fā)癥，發(fā)現(xiàn)高頻電凝聯(lián)合冷凍消融治療相較于單純冷凍治療次數(shù)減少，且6個月隨訪結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的總有效率和肉芽腫再生率與冷凍消融治療組比較差異無統(tǒng)計學意義。研究建議對于肉芽組織超過正常管徑1/2的Ⅲ型TBTB，通過影像學資料明確病變的走向，可選擇冷熱序貫治療提高治療效率，減少治療次數(shù)，還可有效避免肉芽腫再生等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生?；仡櫺匝芯匡@示，對于Ⅲ型TBTB，尤其是冷凍探頭不易到達的部位，冷凍聯(lián)合氬氣序貫治療能夠提高有效率，且安全、并發(fā)癥少[11]。氬氣刀由于其非接觸式電凝固技術(shù)，對于雙肺上葉因角度太大冷凍療法效果差的病變特別適用，而且可用于治療冷凍過程中出現(xiàn)的較嚴重出血，聯(lián)合療法使兩種治療方法優(yōu)缺點互補，可提高治療有效率，減少治療次數(shù)。目前研究表明冷熱聯(lián)合治療Ⅲ型TBTB近期療效好，但尚缺乏多中心隨機對照試驗探索冷熱聯(lián)合治療的遠期療效。

4.Ⅵ型TBTB介入治療：Ⅵ型TBTB目前鏡下治療主要有局部給藥、鉗夾、冷凍等。對于破潰期Ⅵ型TBTB，肖寶陽等[12]探索支氣管內(nèi)超聲(EBUS)引導下淋巴結(jié)穿刺注射給藥聯(lián)合冷凍治療對其的療效和安全性，EBUS引導下淋巴結(jié)內(nèi)穿刺給藥能抗結(jié)核藥物更加精準地注射到淋巴結(jié)深部，同時可準確定位淋巴結(jié)壞死液化部位從而指導液化壞死物的清除，而且安全性高。研究顯示EBUS引導下淋巴結(jié)穿刺注射抗結(jié)核藥品聯(lián)合冷凍治療破潰期Ⅵ型TBTB有助于壞死物清除、減少介入治療次數(shù)，縮短介入治療時間，并且安全有效[12]。另有研究報道，對于中央氣道Ⅵ型TBTB，冷熱聯(lián)合消融治療可減少患者的平均治療次數(shù)，提高治療有效率[13]。

三、臨床穩(wěn)定期TBTB的介入治療

1.Ⅳ型TBTB介入治療：Ⅳ型是TBTB患者中的常見類型，尤其在病程≥3個月的患者中比例更高，是造成結(jié)核性氣道重度狹窄的主要原因，可造成肺不張、反復肺部感染、呼吸衰竭等并發(fā)癥，早期診斷及積極有效的治療至關(guān)重要[14]。Ⅳ型TBTB治療方案選擇外科手術(shù)或是支氣管鏡介入治療目前尚無循證醫(yī)學證據(jù)，介入治療前應根據(jù)病史、胸部CT及氣道三維重建、支氣管鏡檢查等綜合評估患者狹窄氣道遠端情況，若胸部CT未顯示遠端肺組織鈣化、空洞、肺不張內(nèi)支氣管擴張等毀損表現(xiàn)則介入治療不易失敗[15]。

球囊擴張是治療Ⅳ型TBTB的最主要技術(shù)，通過機械性擴張致狹窄部位氣道形成多處縱行撕裂傷，從而使狹窄氣道得以擴張，選擇在狹窄氣道鏡下表現(xiàn)為恢復期時進行擴張治療效果更好[16]。研究顯示，球囊擴張短期療效顯著，早期實現(xiàn)肺復張，有助于患者肺功能的保護及呼吸困難的緩解[17]。但是，球囊擴張的遠期療效仍存在爭議，尚需前瞻性的多中心臨床試驗進一步研究。臨床上面臨氣道閉塞、瘢痕組織堅韌、球囊擴張的慢性并發(fā)癥及治療次數(shù)多等問題，部分研究者探討球囊擴張聯(lián)合冷凍、熱消融技術(shù)治療Ⅳ型TBTB。Qin等[15]回顧性分析了98例Ⅳ型TBTB氣道閉塞患者，均接受全身抗結(jié)核藥物治療及冷凍消融聯(lián)合球囊擴張介入治療，擴張結(jié)束3個月及12個月后進行隨訪，治療總有效率分別為76.53%(75/98)和72.45%(71/98)，研究表明冷凍聯(lián)合球囊擴張治療Ⅳ型TBTB氣道閉塞非常安全、有效，而且病史越短，治療效果越好。另有研究者對60例瘢痕型結(jié)核性氣道狹窄住院患者進行隨機對照試驗，對照組(n=30)僅采取單純球囊擴張術(shù)進行治療，試驗組(n=30)采取支氣管鏡下冷凍與球囊擴張聯(lián)合治療，結(jié)果表明，試驗組患者的治療有效率較對照組患者更高，肺功能改善情況、氣道內(nèi)徑測量值顯著高于對照組，而且并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義，且試驗組治療后3個月氣道再狹窄的發(fā)生率相較于對照組患者更低，表明支氣管鏡下冷凍與球囊擴張聯(lián)合治療瘢痕型結(jié)核性氣道狹窄安全有效[18]。對于氣道閉塞嚴重、瘢痕組織堅韌的病例，綜合評估遠端肺結(jié)構(gòu)毀損情況后，可聯(lián)合熱消融技術(shù)開放氣道。國外研究者報道了1例嚴重氣道狹窄的TBTB患者，氣管狹窄從環(huán)狀軟骨到氣管中部(長度52mm，管腔直徑4mm)，并左主支氣管嚴重狹窄，給予球囊擴張聯(lián)合激光燒灼治療后維持了22個月仍無癥狀復發(fā)及再狹窄的發(fā)生。我國研究者對66例Ⅳ型TBTB患者進行了隨機對照試驗，觀察組33例患者給予高頻電刀清除肉芽及瘢痕組織，隨后冷凍處理創(chuàng)面及基底部位，最后行球囊擴張，對照組33例給予冷凍聯(lián)合球囊擴張治療，研究表明冷凍聯(lián)合球囊擴張及高頻電刀治療短期效果好，肺功能改善明顯，但是該試驗并無對遠期療效進行追蹤[19]。目前研究結(jié)果顯示，對于Ⅳ型TBTB，采用球囊擴張聯(lián)合冷凍、熱消融治療近期療效顯著，治療次數(shù)少，但是對于遠期療效及慢性并發(fā)癥的發(fā)生率仍然不明確。

對于Ⅳ型TBTB介入治療后肉芽組織增生及再狹窄的發(fā)生，研究表明聯(lián)合鏡下局部使用絲裂霉素-C或紫杉醇有一定療效，對給藥劑量及濃度精確控制，安全性較好[20]。在臨床工作中，狹窄氣道開放后如何很好的維持一直是研究面臨的挑戰(zhàn)。

對于球囊擴張聯(lián)合冷熱治療效果仍不理想者(仍反復回縮性狹窄或管壁軟化)，可選擇支架置入治療。臨床上常用的有硅酮支架和金屬支架，金屬支架(特別是金屬裸支架)由于長期放置取出困難，并發(fā)癥無法預測，對患者有潛在的更大損傷，在良性氣道狹窄的使用中一直存在爭議。硅酮支架耐受性良好、并發(fā)癥容易控制，但是易發(fā)生移位，且不適用于有角度的氣道狹窄，為此有研究者設計自制成角硅酮支架，方便支架置入及維持，研究顯示成角支架的使用可減少并發(fā)癥且延長支架更換間隔時間[21]。對于不規(guī)則氣道狹窄的患者3D打印支架為其提供了一種新的可能。近年來研發(fā)的生物可降解支架、藥物洗脫支架(drug eluting stent,DES)有望解決支架取出并發(fā)癥、氣管瘢痕形成等問題，生物可降解支架在臨床已有初步應用。

2.Ⅴ型TBTB介入治療：Ⅴ型TBTB屬于臨床穩(wěn)定期，主要治療原則為開放氣道、改善肺功能。對于合并反復呼吸道嚴重感染者，可嘗試支架置入治療，臨床工作中應綜合考慮置入支架的近、遠期療效及并發(fā)癥，權(quán)衡利弊，硅酮支架和金屬覆膜支架可作為選擇。支架合適的置入時間、并發(fā)癥的防治仍是臨床研究的熱點和難點。

四、TBTB治療的新技術(shù)

1.光動力療法：光動力療法(photodynamic therapy,PDT) 通過使用特定波段的光激發(fā)光敏劑產(chǎn)生活性氧,從而選擇性地損傷靶細胞，在實體瘤的治療中應用廣泛，具有特異選擇性高、不良反應少、微創(chuàng)及可重復治療等優(yōu)點。近年來有研究者探索PDT在結(jié)核病中的應用，Sivokozov等[22]嘗試了使用PDT治療支氣管和喉部結(jié)核。卟啉-肽共軛物是針對微生物的光敏劑，可能對結(jié)核有效。納米材料可以在體內(nèi)特異性靶向并成像結(jié)核肉芽腫病變，可以引導PDT治療。隨著新材料、新技術(shù)的發(fā)展，安全微創(chuàng)的PDT在TBTB的治療中有很好的應用前景。

2.堿性成纖維細胞因子：鏡下注射堿性成纖維細胞因子(basic fibroblast growth factor,b-FGF)對于Ⅴ型TBTB可能成為新的突破，有動物實驗顯示氣管鏡下注射b-FGF，可促進兔氣管軟骨的生長，4周、12周后氣管平均管腔面積持續(xù)增加，近、遠期療效明顯[23]。

五、展 望

TBTB的治療以全身抗結(jié)核化學治療為基礎(chǔ)，支氣管鏡介入治療成為了一種有效的輔助治療手段。臨床上根據(jù)分型選擇不同的治療方式，對于多種病變類型合并的患者，綜合評估、權(quán)衡利弊后常選擇聯(lián)合治療。同時應該注意的是氣道介入治療同時也可導致氣道損傷，是容易被忽視的醫(yī)源性損傷，臨床處理時要遵循治療時損傷盡可能小的原則。目前，TBTB的支氣管鏡下精準介入治療策略仍然在探索中，介入治療的時機、治療方法的選擇、療程的長短、并發(fā)癥的防治等仍然是有待解決的問題。由于TBTB患者存活期長，對生存質(zhì)量期望值高，對近、遠期并發(fā)癥難以接受，臨床中需要制定一種經(jīng)濟、近遠期療效好、重復性高的治療策略。