經(jīng)皮膽道支架和125I 粒子條腔內(nèi)植入聯(lián)合動脈灌注化療治療惡性梗阻性黃疸的療效分析

徐紅豆， 吳軍政， 周衛(wèi)忠， 劉 圣， 周春高， 施海彬

惡性梗阻性黃疸是由各種惡性腫瘤導(dǎo)致的不同部位的膽管閉塞或狹窄，僅10%～20%的患者在確診時仍存在手術(shù)指征，對于晚期惡性梗阻性黃疸患者，目前最主要的姑息治療方法是膽道金屬支架植入術(shù)［1］。 近年，有研究報道125I 聯(lián)合金屬支架用于治療惡性梗阻黃疸，不僅安全而且可能會延長患者生存期及支架通暢時間［2］；也有研究表明膽道支架植入術(shù)后的進行規(guī)律化療可使惡性梗阻性黃疸患者獲益。 與全身化療相比，TACE 可在腫瘤血管網(wǎng)內(nèi)保持較高的血藥濃度，在提高療效的同時也能減少化療藥的不良反應(yīng)［3］。

傾向性分配（propensity score matching。 PSM）是基于個案的傾向得分值而進行配對分析的一種統(tǒng)計方法。 其基本原理是將多個混雜因素的影響用一個綜合的傾向性評分來表示，通常用logistic 回歸模型估計傾向性評分．可以有效降低混雜偏倚，并且在整個研究設(shè)計階段， 得到類似隨機對照研究的 效果［4］。

本研究通過分析在2015年11月至2018年1月接受膽道支架及125I 粒子條聯(lián)合或不聯(lián)合TACE治療的60 例惡性梗阻性黃疸患者的臨床資料， 采用PSM 法平衡兩組間的混雜因素，評估金屬支架和125I 粒子條植入聯(lián)合TACE 惡性梗阻性黃疸的安全性和有效性，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 臨床資料 收集2015年11月至2018年1月收治我科的82 例惡性梗阻性黃疸進行膽道支架和125I 粒子條置入聯(lián)合或不聯(lián)合肝動脈灌注化療患者的臨床資料。 本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)是：①實驗室檢查和影像學(xué)或病理學(xué)結(jié)果診斷為惡性梗阻性黃疸；②失去外科手術(shù)機會；③中性粒細(xì)胞計數(shù)≥1．5×109／L；④血小板計數(shù)＞40×109／ L； ⑤凝血酶原時間較正常值延長＜3 s；⑥告知患者TACE 必要性和潛在的不良事件并取得患者手術(shù)知情同意書；⑦所有患者在接受TACE 灌注前均要求白細(xì)胞≥4.0×109/L， 血紅蛋白≥90g/L，血小板計數(shù)≥80×109/L 和血清總膽紅素≤50.0 μmol/L，血清ALT≤80 U/L，血清肌酐濃度≤130 μmol/L。 排除標(biāo)準(zhǔn)①患者進行其他抗腫瘤治療或失訪；②患者不能耐受化療方案。 依據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)。 在符合納入標(biāo)準(zhǔn)的60 例患者中，47 例患者接受了金屬支架及125I 粒子條植入（對照組），13例患者接受了125I 粒子條聯(lián)合金屬支架植入后又規(guī)律地行5 次TACE（實驗組）。其中男24 例和女36 例，平均年齡65.6 歲（范圍31～83 歲）。 惡性梗阻性黃疸的病因：膽管癌（n=26）、膽囊癌（n=10）、胰腺癌（n=5）、肝細(xì)胞癌（n=5）、胃癌（n=9）和肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（n=5）。 診斷基于病理結(jié)果的有55 例患者以及基于影像學(xué)和實驗室檢查結(jié)果的有5 例患者。 膽道梗阻部位： 其中43 例患者的狹窄部位于近端膽管（肝門部），15 例患者病變位于中段膽管和遠端膽管，以及2 例患者位于吻合部位。 匹配前兩組術(shù)前年齡、總膽紅素、ALT 存在明顯差異（P＜0.05）（表1）。 應(yīng)用PSM 統(tǒng)計方法將兩組患者基線資料經(jīng)過1∶2 配對后，共有30 例患者納入分析。 匹配流程示意圖如圖1 所示， 匹配后兩組患者的基線特征差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 匹配后兩組基線資料特征(n=30)

圖1 匹配流程示意

表1 匹配前兩組基線資料特征

1.1.2 操作器械 本研究使用的125I 粒子（北京原子高科技，北京，中國），粒子放射性活度為0.8 mci，半衰期為59.43 d。 粒子直徑0.8 mm，長4.5 mm。 金屬裸支架類型：SMART（Cordis，Milpitas，CA），Zilver（Cook，Bloomington，IN）），直徑8 mm，長度40～100mm。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 根據(jù)術(shù)前影像學(xué)表現(xiàn)評估膽管狹窄情況及腫瘤大小。 術(shù)中使用羥考酮靜脈鎮(zhèn)靜用于減輕手術(shù)期間的疼痛。

1.2.2125I 粒子條的制備 125I 粒子的數(shù)量：N=支架長度/4.5。 如果支架部分位于在Vater 的壺腹上，則根據(jù)膽管中支架的長度計算碘粒子數(shù)。 將碘粒子線性裝載于4 F 導(dǎo)管中， 切割導(dǎo)管以匹配碘粒子的長度，然后用加熱的血管夾密封導(dǎo)管兩側(cè)殘端。

1.2.3 操作步驟 ①125I 粒子條及膽道支架植入：用22 G Chiba 針（Cook，Bloomington，IN）刺穿肝內(nèi)膽管，引入套管造影了解膽管情況，選擇合適膽道分支，植入0.018 英寸微導(dǎo)絲，退出Chiba 針，交換入6 F 三件套管鞘，將三件套管鞘送入肝總管內(nèi)，置入0.038 英寸超滑導(dǎo)絲，經(jīng)導(dǎo)絲置入5 F 長鞘，在長鞘內(nèi)植入另一導(dǎo)絲，注入少量稀釋對比劑將長鞘退出并經(jīng)一根導(dǎo)絲進入至膽管內(nèi)， 遠端位于膽總管遠端，經(jīng)另一導(dǎo)絲植入金屬支架釋放系統(tǒng)，支架末端應(yīng)比狹窄節(jié)段長1.5～2 cm，透視下精確定位，跨過狹窄處釋放金屬支架，邊退鞘邊送入125I 粒子條，使其位于狹窄部位， 后經(jīng)外鞘注入少量稀釋對比劑，顯示金屬支架開放良好， 對比劑順暢進入腸道，粒子條與支架重疊，退出導(dǎo)管鞘至膽管外，再次膽管造影以驗證支架通暢， 最后用明膠海綿條裝入鞘內(nèi)，邊退鞘邊推進海綿條以充填穿刺路徑。 ②肝動脈灌注化療： 患者在膽道支架及125I 粒子條植入4 周后黃疸消退，肝功能恢復(fù)，給予單次肝動脈灌化療，間隔時間為4 周，共5 次。 在介入操作過程中，采用改良的Seldinger 法經(jīng)股動脈穿刺插管， 用5 F動脈導(dǎo)管（泰爾茂，日本）對腹腔干、腸系膜上動脈和肝總動脈進行選擇性血管造影。 由于膽管來源腫瘤的血供通常來源于胃十二指腸動脈的上行支和肝左、右動脈之間的動脈叢［5］，導(dǎo)管的頭端通常置于肝總動脈內(nèi)。 在確定肝動脈的解剖結(jié)構(gòu)后，通過動脈導(dǎo)管插入2.7 F 微導(dǎo)管（泰爾茂，日本）并超選入肝固有動脈。 然后，將化療藥物（膽管癌、膽囊癌、肝癌：600～1 000 mg/m2吉西他濱、60～100 mg/m2奧沙利鉑； 胃癌：60～100 mg/m2奧沙利鉑、300～400 mg/m25 氟尿嘧啶）通過微導(dǎo)管緩慢灌注，灌注化療藥時間要求約20 min。 灌注結(jié)束后拔除各導(dǎo)管及股動脈鞘管，穿刺點壓迫止血10 min，加壓包扎6 h，返病房后予下肢制動。

1.2.4 療效評價方法及隨訪 術(shù)后并發(fā)癥根據(jù)美國介入放射學(xué)會2003年制定的的并發(fā)癥分級標(biāo)準(zhǔn)，所有并發(fā)癥分為嚴(yán)重和輕微并發(fā)癥［6］。 化療藥物毒性分級根據(jù)美國國家癌癥研究所不良事件通用名（NCl CTCAE） v 4．0 判斷。 出現(xiàn)3 級或以上不良反應(yīng)，立即暫停治療。 在保守治療后，2 或3 d 評估一次不良反應(yīng)分級。 在確定不良反應(yīng)等級為1級或更低之后，則恢復(fù)治療。 如果再治療后又觀察到3 級或更高的毒性，則暫時停止治療，并在確認(rèn)解決方案后降低藥物劑量恢復(fù)治療。 膽道支架及125I 粒子條植入后1 周復(fù)查肝功能、 血常規(guī)等，評估退黃療效。 對于支架植入后接受肝動脈灌注化療的患者，在每次治療后每周進行毒性評估。 出院后隨訪方式包括門診和電話訪問。 支架植入術(shù)后1 個月進行門診隨訪。 在支架植入術(shù)后2 個月進行一次電話采訪。 如果患者再次出現(xiàn)了梗阻性黃疸，則建議患者接受支架再次植入或外引流。 所有患者定期隨訪至2019年6月或患者死亡。

支架通暢期定義為初始支架植入和黃疸復(fù)發(fā)之間的時間間隔，或者沒有黃疸證據(jù)的患者的最后一次隨訪或死亡。 如果患者死亡前沒有復(fù)發(fā)黃疸，則認(rèn)為支架通暢期與生存期相同。 生存期為從最初的支架植入到任何原因死亡時間或患者最后一次隨訪時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

兩組間計量資料采用獨立兩樣本t 檢驗，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)差異。 卡方檢驗或Fisher 精確檢驗用于比較分類變量， 具體取決于等級水平。通過Kaplan- Meier 方法計算支架通暢時間及生存期并通過對數(shù)秩檢驗進行比較。采用logistic 回歸模型計算所有患者的傾向性得分，選擇性別、年齡、東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分（ECOG- PS）、 腫瘤類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、梗阻部位、血常規(guī)（白細(xì)胞、血紅蛋白和血小板計數(shù)）、肝腎功能（總膽紅素、ALT 和肌酐）為模型的變量。 采取最鄰匹配的1∶2 比例完成兩組間基線特征的匹配（卡鉗值設(shè)定為0．2）。 統(tǒng)計軟件采用SPSS 22（IBM，芝加哥，美國）。 P 值＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 支架通暢時間和生存分析

隨訪時間中位數(shù)為6 個月（ 2～15 個月），實驗組支架通暢期中位數(shù)為320 d， 對照組支架通暢期中位數(shù)為162 d，實驗組優(yōu)于對照組（P＜0.05）（圖2）。 出院后，實驗組有3 例患者復(fù)發(fā)梗阻性黃疸，對照組有10 例復(fù)發(fā)阻塞性黃疸。 實驗組所有患者再次植入新支架或接受外引流。 在對照組中，對6 例患者進行了支架再植入，3 例患者進行了外引流，1 例患者因大量腹水及一般狀況差而僅接受保守治療。 實驗組，生存期中位數(shù)為376 d，對照組生存期中位數(shù)為18 6d，實驗組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 實驗組中的7 例患者和對照組中的17 例患者死亡（圖3）。 死亡原因包括實驗組的疾病進展（n=2）、肝衰竭（n=1）、多器官衰竭（n=1）、感染（n=3），而在對照組中，原因是疾病進展（n=9）、肝功能衰竭（n=3）、多臟器功能衰竭（n=2）、感染（n=2），消化道出血（n=1）。

圖2 支架通暢時間函數(shù)

圖3 生存函數(shù)

2.2 并發(fā)癥

兩組的所有患者均成功完成手術(shù)。 對照組術(shù)后2 例患者出現(xiàn)高熱，1 例患者出現(xiàn)膽道植入?yún)^(qū)疼痛，所有患者經(jīng)對癥處理后1 周內(nèi)均好轉(zhuǎn)。 實驗組膽道支架及碘粒子植入術(shù)后1 例患者出現(xiàn)高熱，1 例患者出現(xiàn)膽道穿刺點出血，患者完成5 次后續(xù)肝動脈灌注化療過程中的所有不良事件均被記錄。 本研究未發(fā)生4 級治療相關(guān)的不良反應(yīng)。 盡管8 例患者出現(xiàn)因化療藥物引起的低熱或惡心， 但均為1 級或2 級，對癥處理后均好轉(zhuǎn)。 在血液學(xué)毒性方面，1 例患者出現(xiàn)1 級白細(xì)胞減少、2 例患者出現(xiàn)2 級貧血、2 例患者出現(xiàn)2 級血小板減少、1 例患者出現(xiàn)3 級貧血（表3）。 這些患者在單次動脈灌注化療后1 周內(nèi)復(fù)查血常規(guī)均改善并接受相同的化療方案。 1 例患者因治療過程中出現(xiàn)了2 次出現(xiàn)3 級貧血而減少藥物劑量。 所有患者均結(jié)束了5 個療程的肝動脈灌注化療。 沒有出現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)或死亡。

表3 肝動脈灌注化療期間不良事件記錄

3 討論

目前經(jīng)皮膽道支架植入術(shù)已經(jīng)成為緩解惡性梗阻性黃疸的主要方法，臨床應(yīng)用獲益廣泛，不僅可以改善患者的臨床不適，而且還能調(diào)整患者一般體能狀態(tài)及肝功能，從而使患者可以接受其他抗腫瘤治療， 但膽道金屬支架對腫瘤的生長并無抑制作用， 而腫瘤的生長通常是金屬支架再狹窄的主要原因， 直接影響了惡性梗阻性黃疸患者的療效及預(yù)后［7-9］。 雖然現(xiàn)有的覆膜金屬支架可能會延長支架通暢期，然而目前沒有足夠證據(jù)顯示覆膜支架的優(yōu)勢。 如何在支架的基礎(chǔ)上，有效控制膽管內(nèi)腫瘤生長成為延緩支架再堵的關(guān)鍵。 近年來，人們對不同的方法進行了研究，如放射性粒子植入、光動力療法、射頻消融植入和化療。 大多數(shù)研究表明，綜合介入的方法可以延長患者支架通暢時間和生存期，但結(jié)果相差較大［10-13］。 在綜合介入中，膽道金屬支架聯(lián)合125I 粒子是目前研究最廣泛的治療方法并取得了明顯的臨床獲益［14-15］。 本文中所有患者均行膽道支架聯(lián)合碘粒子條植入，術(shù)中采用碘粒子條的長度與支架長度相同，除非支架穿過Vater 的壺腹（碘粒子條的長度等于膽管中支架的長度）。 因為較長的碘粒子條包含更多的碘粒子，它可以提供更高的輻射劑量，對腫瘤可以起到更好的抑制作用。

通常， 導(dǎo)致惡性梗阻性黃疸的腫瘤多是乏血供，血流慢，對常規(guī)全身化療不敏感，僅有30%的緩解率，研究表明局部動脈灌注化療不僅可保證腫瘤局部存在高濃度的抗腫瘤藥物，又可降低全身化療帶給人體的不良反應(yīng)發(fā)生率，從而抑制腫瘤過快生長，并明顯延長患者生存期［16］。 You 等［17］報道吉西他濱 聯(lián)合順鉑等化療藥物對于膽囊癌有較好療效，能明顯延長患者 生存 期。 Andrasina 等［18］分析了40 例膽管癌患者行膽道支架植入術(shù)后分別接受全身化療和接受動脈途徑化療的療效。 研究表明，在膽道支架植入術(shù)后接受動脈途徑化療和全身化療的患者中位總生存時間分別為25.2 個月（15.2～31.3 個月）和11.5 個月（8.5～12.6 個月）（P＜0.05）。 可能有以下原因：①經(jīng)動脈途徑化療可以彌補某些經(jīng)靜脈途徑的化療藥不能通過生理屏障的缺點；②化療藥物的 “首過效應(yīng)” 可顯著提高腫瘤局部藥物濃度，提高療效。 而本研究中根據(jù)不同腫瘤特異性化療藥采用局部規(guī)律灌注的方式， 化療藥物可以隨著血液循環(huán)進入全身組織， 發(fā)揮了一定程度的全身化療作用， 在膽道支架及碘粒子條基礎(chǔ)上通聯(lián)合動脈灌注化療綜合介入的方法期望能取得更滿意的臨床療效。

惡性梗阻性黃疸患者引流術(shù)后行動脈灌注化療聯(lián)合放射性粒子的介入療法對延長患者整體生存期是否較單一治療方案更佳， 臨床相關(guān)報道較少。 任建莊等［19］通過分析60 例膽總管癌致惡性梗阻性黃疸患者的不同治療方式的療效， 結(jié)果顯示，引流術(shù)后行規(guī)律灌注化療及粒子鏈植入治療組中位生存期為（252.0±43.6） d，單純灌注化療組中位生存期為（186.0±36.4） d，單純粒子鏈植入組中位生存期為（183.0±26.5） d， 3 組間并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果表明碘粒子植入聯(lián)合動脈灌注組明顯優(yōu)于其他單純治療組，但他們的研究對象僅為中下段膽管癌患者，而本研究實驗組患者生存期中位數(shù)為376 d，而對照組生存期中位數(shù)為186 d，實驗組療效明顯優(yōu)于對照組，其中對照組患者中位生存時間比之前報道的短［20-21］。 這可能是因為我們研究的大多數(shù)患者都屬于腫瘤晚期且多為高位梗阻性黃疸患者。 如前文所示，對照組有60%患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。70%患者為高位梗阻性黃疸，其中5 例因胃癌轉(zhuǎn)移導(dǎo)致膽道受侵。 既往研究報道胃癌導(dǎo)致的梗阻性黃疸患者的中位生存時間為79～179 d［22-23］，且對照組在125I 粒子聯(lián)合膽道支架植入術(shù)后僅予支持性治療，因此對照組患者中位生存時間較短。 然而，實驗組患者在125I 粒子聯(lián)合膽道支架植入術(shù)后規(guī)律地接受局部化療， 其中位生存時間明顯長于對照組，這說明后續(xù)的肝動脈灌注化療是有效的。 此外，本研究結(jié)果表明肝動脈灌注化療不僅提高了患者的生存時間，而且延長了支架的通暢時間，這可能是肝動脈灌注化療和放射性粒子內(nèi)照射治療的綜合作用，對腫瘤產(chǎn)生更強的殺傷作用，因為粒子內(nèi)照射大量殺傷腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致腫瘤負(fù)荷減少，可增加細(xì)胞對化療藥物的敏感性局部化療藥抑制了腫瘤的生長?；熀蟮牟涣际录羌韧芯浚?.24］的主要問題，如血液毒性。 在本研究采用經(jīng)動脈途徑單次輸注，與既往研究中通過留置導(dǎo)管持續(xù)輸注不同。 然而，不良事件的發(fā)生率與之前的研究相似［25］，這說明肝動脈灌注化療是一種安全的治療方法。

綜上所述，本研究的初步結(jié)果表明，對于惡性梗阻性黃疸的患者， 金屬支架聯(lián)合125I 粒子條術(shù)后行肝動脈灌注化療是有效和安全的，這不僅可以提高支架通暢率，還可以延長患者的生存期。