多靶動脈減量灌注化療聯(lián)合125I 放射性粒子植入治療ⅢB 期非小細(xì)胞肺癌的臨床意義

李虎子， 趙 成， 方文巖， 張 洪， 賀 斌， 段振東

Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者預(yù)后較差［1-2］，中位生存期8～10 個(gè)月，5年生存率僅2.0%～7.0%， 尤其是伴有N3 期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后更差［3］。 治療失敗的主要原因?yàn)樵l(fā)灶未控和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［4］。 同步放化療可以作為局部進(jìn)展期NSCLC 的標(biāo)準(zhǔn)治療， 但是其不良反應(yīng)也更加嚴(yán)重［5-6］，很多患者因不能耐受并發(fā)癥而導(dǎo)致治療失敗。 如何保持療效而又不增加不良反應(yīng)，成為臨床亟需解決的問題。 近年來，有些學(xué)者提出以125I放射性粒子植入作為精準(zhǔn)適形放療手段代替?zhèn)鹘y(tǒng)放療以降低放療導(dǎo)致的不良反應(yīng)，以局部區(qū)域動脈灌注化療代替全身靜脈化療以降低化療導(dǎo)致的不良反應(yīng)，但是尚未形成廣泛共識，其安全性和有效性尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。 本研究針對ⅢB 期NSCLC 患者，在局部125I 粒子植入治療的基礎(chǔ)上， 分析多靶動脈減量灌注化療與全身靜脈化療的預(yù)后差異，報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取在2013年7月至2018年12月在我院腫瘤科接受局部125I 放射性植入治療聯(lián)合化療的ⅢB期NSCLC 患者作為研究對象， 并收集患者各項(xiàng)臨床特征資料，包括性別、年齡、體力狀況、吸煙指數(shù)、腫瘤位置、病理類型、分化程度、化療方式、術(shù)前與術(shù)后內(nèi)放療計(jì)劃、影像學(xué)資料等。 依據(jù)患者接受化療的方式分為兩組，多靶動脈灌注化療（multi-target arterial infusion chemotherapy，MAC）組患者接受MAC聯(lián)合125I 放射性粒子植入（MAC-125I）治療，全身靜脈化療（systemic venous chemotherapy，SVC） 組患者接受AVC 聯(lián)合125I 放射性粒子植入（SVC-125I）治療。年齡以60 歲作為界限， 分為＜60 歲組和≥60 歲組；體力狀態(tài)評分采用美國東部腫瘤協(xié)作組織（eastern cooperative oncology group，ECOG）制定的體力狀態(tài)（performance status，PS）5 分法； 吸煙指數(shù)以100 為界，分為＜100 和≥100；病理類型依據(jù)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)病理診斷分為腺癌、 鱗癌和其他NSCLC 病理類型；腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）和100%靶區(qū)所受劑量（D100）來自三維治療計(jì)劃系統(tǒng)（TPS）報(bào)告。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)病理證實(shí)為NSCLC；②經(jīng)CT、MRI 或PET- CT 證實(shí)臨床分期為ⅢB 期（UICC 第7 版）；③根 據(jù)改 良RECIST 標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)）至少具有一個(gè)可測量的腫瘤病灶；④無放、化療禁忌證；⑤臨床資料完整。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①病理組織中含有小細(xì)胞肺癌患者；②合并第二原發(fā)腫瘤患者；③原發(fā)灶不明確，不能除外肺轉(zhuǎn)移瘤患者；④因各種原因未能完成治療，或化療周期少于2 個(gè)周期的患者；⑤接受EGFR酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體或者抗腫瘤血管生成藥物治療的患者；⑥患者或家屬提供的隨訪資料不正確或不可信者，或不能配合隨訪患者；⑦臨床資料不完整的患者。

1.2 方法

1.2.1125I 放射性粒子植入治療 將患者的CT 掃描圖像傳輸至TPS 計(jì)劃系統(tǒng)，并勾畫靶區(qū)，設(shè)定處方劑量90～110 Gy， 設(shè)定粒子活度為0.5～0.8 mCi，粒子間距為0.5～1.0 cm，針道間距約為1 cm，設(shè)計(jì)針道、三維布源，制定出最佳治療方案。 CT 掃描定位選取穿刺點(diǎn)，依照治療計(jì)劃布針、布源，手術(shù)完成后按壓穿刺點(diǎn)10～20 min。術(shù)后即刻行CT 掃描進(jìn)行劑量驗(yàn)證。 靶病灶包括原發(fā)病灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶。

1.2.2 化療 ①SVC：根據(jù)患者的病理診斷，采用以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療方案， 以患者的體表面積為依據(jù)計(jì)算用藥劑量，21 d 為1 個(gè)周期，至少用藥2 個(gè)周期。 ②MAC：采用改良Seldinger 方法穿刺股動脈成功后，在DSA 監(jiān)視下引入4 F 或5 F 豬尾造影導(dǎo)管行胸主動脈造影， 了解腫瘤的供血?jiǎng)用}來源；再引入造影導(dǎo)管，行支氣管動脈造影，觀察是否有肋間動脈共干以及有無脊髓動脈分支，觀察原發(fā)病灶及肺門、 縱隔病灶腫瘤染色及血管分布情況，必要時(shí)行胸廓內(nèi)動脈、鎖骨下動脈、膈下動脈、甲狀頸干動脈及其他潛在供血?jiǎng)用}造影明確有無非支氣管動脈參與腫瘤供血，若可見動脈或其分支進(jìn)入瘤灶內(nèi)并可觀察到對應(yīng)的腫瘤染色即確定為腫瘤供血?jiǎng)用}。 微導(dǎo)管進(jìn)一步超選擇腫瘤的供血?jiǎng)用}后，予以多靶動脈灌注化療，用藥方案參照SVC 用藥方案， 劑量為SVC 用藥劑量的50%～100%［7-8］，術(shù)后穿刺點(diǎn)加壓包扎，患者制動12 h，并對癥止吐治療，21～28 d 為1 個(gè)周期，至少2 個(gè)周期。 ③第一周期化療用藥時(shí)間為125I 放射性粒子植入治療的前后1 個(gè)月內(nèi)。

1.2.3 近期療效評價(jià) 參照改良實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST），以增強(qiáng)CT 掃描圖像作為依據(jù)進(jìn)行近期療效評價(jià)：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病灶穩(wěn)定（SD）、病灶進(jìn)展（PD）；臨床有效率（OR）為CR+PR 的患者占所有患者的比例。

1.2.4 生存期 總生存期（overall survival，OS）以治療日期為起始點(diǎn)計(jì)算，以死亡日期、失訪日期或隨訪截止時(shí)間作為終點(diǎn)。 隨訪方式包括查閱住院及門診病歷資料，電話、短信或郵件的方式。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析；計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，采用Kaplan-Meier 法進(jìn)行單因素分析，采用Log-rank 非參數(shù)檢驗(yàn)方法進(jìn)行差異檢驗(yàn)，采用Cox 回歸模型進(jìn)行多因素分析。 按照α=0.05 標(biāo)準(zhǔn)，以P＜0. 05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

經(jīng)過納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選， 共有76 例患者納入研究，其中SVC 組57 例，MAC 組19 例。 收集所有患者的一般臨床特征（見表1），兩組患者在性別、年齡、吸煙指數(shù)、病理類型、ECOG PS 評分等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；來自TPS 系統(tǒng)的125I放射性粒子植入計(jì)劃顯示兩組在GTV、D100 方面的差異也不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩組患者具有可比性。

表1 兩組患者的一般臨床特征 n（%）

2.2 近期療效評價(jià)

以mRECIST 為依據(jù)對所有患者進(jìn)行近期療效評價(jià)（見表2），顯示SVC 組CR、PR、SD 和PR 患者分別占1.8%（1/57）、47.4%（27/57）、45.6%（26/57）和5.3%（3/57），OR 為49.1%；MAC 組患者CR、PR、SD和PR 分別占比15.8%（3/19）、52.6%（10/19）、21.1%（4/19）和10.5%（2/19），OR 為68.4%；兩組差異顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.192，P=0.042），這說明MAC-125I 聯(lián)合治療較SVC-125I 聯(lián)合治療在縮小NSCLC 瘤灶體積、局部病灶控制方面更有優(yōu)勢。

表2 兩組患者近期療效評價(jià) n（%）

2.3 生存時(shí)間

患者的生存分析顯示：1、2 和3年生存率分別為76.3%、30.3%和10.5%， 中位總生存時(shí)間（mOS）為17.2 個(gè)月（95%CI：16.0～18.4）。 其中，SVC 組患者1、2 和3年生存率分別為73.7%、26.3%和8.8%，mOS 為16.3 個(gè)月（95%CI：14.6～18.0）；MAC 組患者1、2 和3年生存率為84.2%、42.1%和15.8%，mOS為20.0 個(gè)月（95%CI：14.9～25.1）；兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.916，P=0.048）（ 見圖1）。 這提示MAC-125I 聯(lián)合治療較SVC-125I 聯(lián)合治療在延長生存時(shí)間方面更有優(yōu)勢。

圖1 不同化療方式與生存時(shí)間的關(guān)系

2.4 亞組分析

本研究對接受MAC-125I 聯(lián)合治療的19 例患者進(jìn)行亞組分析。 以DSA 造影為依據(jù)，以供血?jiǎng)用}或其分支進(jìn)入腫瘤病灶內(nèi)并出現(xiàn)腫瘤染色為標(biāo)準(zhǔn)， 17例患者可見支氣管動脈參與供血，2 例由非支氣管動脈供血；10 例僅有支氣管動脈供血（包含與支氣管動脈共干的肋間動脈）， 另9 例患者均為多支動脈參與供血，包括相鄰肋間動脈、胸廓內(nèi)動脈、鎖骨下動脈等非支氣管動脈參與供血。 單一支氣管動脈供血的患者mOS 為25.0 個(gè)月（95%CI：13.8～36.2），多支動脈供血患者mOS 為16.8 個(gè)月（95%CI：15.6～18.0），兩組患者OS 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.944，P=0.047）（見圖2）， 這說明有多靶動脈參與供血的NSCLC 患者預(yù)后較差。

圖2 單一支氣管動脈供血與多靶動脈供血患者生存時(shí)間的差異

進(jìn)一步應(yīng)用Cox 模型單因素分析顯示：GTV（HR =3.090，95% CI：1.057 ～8.884，P =0.036）、D100（HR=4.463，95%CI：1.261～15.798，P=0.020）、 供血?jiǎng)用}（HR=5.885，95%CI：1.877～18.449，P=0.002）與OS 顯著相關(guān)，多因素分析顯示：多支動脈供血是影響OS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=4.776，95%CI：1.265～18.039，P=0.021）。 （見表3）

表3 MAC-125I 聯(lián)合治療組患者的Cox 模型單因素及多因素分析

3 討論

支氣管動脈灌注化療（bronchial arterial infusion chemotherapy，BAI）治療肺癌已經(jīng)有40 多年的歷史［1-3］，BAI 是以影像診斷學(xué)為基礎(chǔ)，通過對比劑顯影以明確腫瘤的供血?jiǎng)用}，通過腫瘤的染色以明確腫瘤的累及范圍，然后能有效地集中高濃度抗癌藥物，直接、大量注入腫瘤靶血管內(nèi)，因化療藥物直接灌注進(jìn)入瘤灶內(nèi)，避免了肝臟的首過效應(yīng)，瘤灶內(nèi)藥物濃度顯著升高。 有研究表明，局部灌注藥物濃度是靜脈給藥的2～6 倍，而藥物濃度每增加1 倍，其殺滅的腫瘤細(xì)胞數(shù)量將增加10 倍［3］。 另一方面，將藥物直接注入腫瘤組織還可減少其與血漿蛋白結(jié)合，增加游離藥物的濃度，進(jìn)一步提高化療藥物對腫瘤組織細(xì)胞的作用。 隨著血液循環(huán)，瘤體內(nèi)的部分藥物還可逐漸進(jìn)入全身血液循環(huán)，對體內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)的微小病灶也起到化療作用，而且經(jīng)血液循環(huán)的抗腫瘤藥物二次進(jìn)入瘤灶內(nèi)， 發(fā)揮二次殺傷作用。 除此之外，化療藥物不僅作用于腫瘤局部，還可進(jìn)入肺門及縱隔的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，消除近處轉(zhuǎn)移并抑制腫瘤的進(jìn)一步擴(kuò)散。 外周靜脈內(nèi)藥物的濃度較低，將減少對機(jī)體的不良作用，保護(hù)了患者的生活質(zhì)量。動物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)［9］：與較靜脈化療相比，動脈灌注化療時(shí)瘤體內(nèi)Caspase-3 蛋白表達(dá)量更高，Bcl-2蛋白表達(dá)量更低，Ki-67 的增殖系數(shù)也更低，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡比例增高。 因此，BAI 治療NSCLC 能有效的減小腫瘤體積，緩解臨床癥狀，并降低抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)［10］，于臨床工作中應(yīng)用越來越廣泛［11-14］。

影響B(tài)AI 臨床效果的因素是多方面的，能否精確區(qū)分腫瘤的供血?jiǎng)用}是影響B(tài)AI 療效的最直接因素，若不能精確腫瘤的供血?jiǎng)用}，BAI 的治療效果并不理想［13］。 原發(fā)性肺癌由以支氣管動脈為主的體循環(huán)供血［15］，這是BAI 的重要理論依據(jù)。 但是，一方面支氣管動脈解剖復(fù)雜，個(gè)體差異較大［16］，雖然雙側(cè)支氣管動脈主要起源自胸主動脈，也可變異起源自胸廓內(nèi)動脈、肋間動脈、甲狀頸干及其他動脈。 另一方面，肺癌的供血?jiǎng)用}是復(fù)雜多變的，除了支氣管動脈，包括肋間動脈、鎖骨下動脈、胸廓內(nèi)動脈、膈下動脈、心包動脈等在內(nèi)的非支氣管動脈均可參與肺癌的供血，尤其是富血供的腫瘤，更可能是由多支動脈共同參與供血，而不僅僅來自支氣管動脈［13］，因此需要多支動脈共同灌注化療用藥才能保證臨床療效。 本研究中發(fā)現(xiàn)47.4%患者腫瘤病灶由包括支氣管動脈和非支氣管動脈組成的多靶動脈共同參與供血，這與Fu 等［17］報(bào)道一致。 而且亞組分析顯示多靶動脈血管腫瘤患者具有更短的OS，這可能是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞必須通過誘導(dǎo)新生血管來獲得必需的營養(yǎng)［18］，多靶動脈可能提示腫瘤具有更強(qiáng)的血管生成能力，更強(qiáng)的侵襲能力［17］。 有研究表明，術(shù)前的CTA 成像［16，19-20］可有效提供支氣管動脈的分支類型、解剖分型及開口部位，能較好地觀察NSCLC 的非支氣管動脈的供需動脈， 為患者的治療提供參考。

BAI 的臨床療效還與不良反應(yīng)有關(guān)。 當(dāng)大劑量化療藥物灌注在單一血管內(nèi)，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯升高［13］。 減量至50%～100%系統(tǒng)靜脈化療的用量在動脈化療治療肺癌，已見諸報(bào)道［7-8］。 蒲德利等［21］研究了125I 放射性粒子植入聯(lián)合BAI 治療晚期肺癌，該研究同樣關(guān)注了非支氣管動脈起源的腫瘤供血?jiǎng)用}，動脈灌注藥物劑量為靜脈化療劑量的67%～80%，結(jié)果顯示聯(lián)合BAI 較聯(lián)合靜脈化療更具生存優(yōu)勢，這與本研究的結(jié)論一致。 但是該研究顯示兩組mOS 分別為16 個(gè)月和12 個(gè)月，較差于本研究中的20.0 個(gè)月和16.3 個(gè)月， 這是因?yàn)樵撗芯恐?5%的患者為Ⅳ期，而本研究中僅納入ⅢB 期患者。 孫振友等［22］對BAI 聯(lián)合放療治療中晚期NSCLC 患者的療效進(jìn)行meta 分析，發(fā)現(xiàn)BAI 聯(lián)合放療有效率明顯高于靜脈化療聯(lián)合放療，這也與本研究的結(jié)論一致。

Ⅲ期NSCLC 治療的主要挑戰(zhàn)是復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，單一治療方案在這一方面具有局限性［23］。 單一BAI治療當(dāng)瘤灶縮小到一定程度， 腫瘤血管相應(yīng)減少，對化療藥敏感性降低，療效也隨之下降，甚至一些病例在停止BAI 治療后會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，病情加重。 眾多學(xué)者也認(rèn)為，多種方案聯(lián)合治療方能夠提高晚期肺癌的生存時(shí)間［24］。 唐濤等［25］報(bào)道BAI 聯(lián)合三維適形放療治療Ⅲ期NSCLC 優(yōu)于單純放療，胡愛平等［26］也報(bào)道小劑量BAI 聯(lián)合局部放療高齡NSCLC 也優(yōu)于單純放療。 隨著技術(shù)的發(fā)展，125I 放射性粒子治療肺癌的現(xiàn)在臨床應(yīng)用越來越多，能夠彌補(bǔ)傳統(tǒng)外放療和化療的不足［27］。 本研究顯示125I 放射性粒子聯(lián)合化療能夠縮小腫瘤體積、延長生存時(shí)間，具有良好的臨床效果，與其他學(xué)者同類研究結(jié)論相一致［28-30］。

本研究的不足之處，一是本研究所納入的研究對象來自單個(gè)研究中心，樣本量較少，很容易產(chǎn)生選擇偏倚；二是本研究未對化療方案、化療周期進(jìn)行更嚴(yán)格篩選，也很容易產(chǎn)生信息偏倚。 總之，我們還需要前瞻性、大樣本的隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步明確125I 放射性粒子植入聯(lián)合化療治療ⅢB 期NSCLC的臨床療效及影響因素。

125I 放射性粒子植入治療聯(lián)合多靶動脈減量灌注化療治療ⅢB 期NSCLC 的OR、OS 均優(yōu)于聯(lián)合靜脈化療，可作為治療手段之一進(jìn)行臨床推廣。