合成阿司匹林的催化方法綜述

崔文娟

（銅川職業(yè)技術(shù)學(xué)院，陜西 銅川727031）

前 言

阿司匹林是由水楊酸和乙酸酐的?；磻?yīng)合成的一種酯類化合物，又名乙酰水楊酸，其作為一種非甾體抗炎藥，在醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用。最早被應(yīng)用于治療消炎、疼痛等。隨著對(duì)阿司匹林藥理作用的深入研究，近年來科學(xué)家發(fā)現(xiàn)其能有效降低心肌梗死、腦卒中的死亡率，甚至可降低結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)。因此，阿司匹林受到越來越多科研工作者的關(guān)注。目前，催化合成阿斯匹林的方法主要有酸催化、堿催化及近些年興起的綠色催化，每種方法都有其優(yōu)勢(shì)與劣勢(shì)，本文將對(duì)各類催化方法進(jìn)行綜述。

圖1 阿司匹林的合成方法Fig.1 The Synthetic method of Aspirin

1 酸催化法

合成阿司匹林的原料之一乙酸酐，其羰基氧在酸性條件下可被質(zhì)子化，使羰基碳的正電性增大，促進(jìn)了水楊酸中羥基氧的進(jìn)攻，加快了?；磻?yīng)的速率。

1.1 有機(jī)酸催化法

目前用于催化合成阿司匹林的有機(jī)酸有草酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、對(duì)氨基苯磺酸、檸檬酸，有機(jī)酸催化劑，具有不腐蝕設(shè)備、環(huán)保等優(yōu)勢(shì)，但有些催化劑催化效率不高，工業(yè)應(yīng)用前景受限。各有機(jī)酸催化法比較如表1所示。

表1 有機(jī)酸催化法Table 1 Organic acid catalytic method

隆金橋等[1]用草酸催化合成阿司匹林，發(fā)現(xiàn)水楊酸與乙酸酐物質(zhì)的量比為1∶3，用0.5g催化劑，80℃反應(yīng)50min，阿司匹林收率高達(dá)91.5%。該方法設(shè)備腐蝕不嚴(yán)重，環(huán)境污染小，有應(yīng)用前景。

2013年，李玉文等[2]用三氟甲磺酸催化合成阿司匹林，水楊酸與乙酸酐物質(zhì)的量比為1∶2，用水楊酸質(zhì)量的0.2%的催化劑，50℃反應(yīng)50min，收率為90.4%。該方法催化劑用量少，環(huán)保經(jīng)濟(jì)，具有廣闊應(yīng)用前景。

李繼忠等[3]用對(duì)甲苯磺酸催化合成阿司匹林，底物物質(zhì)的量比為水楊酸∶乙酸酐∶對(duì)甲苯磺酸=1∶2∶0.0153，81～85℃反應(yīng)20min，產(chǎn)率為94.44%，產(chǎn)品純度≥99%（高效液相色譜法測(cè)）。該催化方法反應(yīng)速率快，阿司匹林產(chǎn)率高，污染少，具有工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。趙衛(wèi)星等[4]用對(duì)氨基苯磺酸催化合成阿司匹林，物質(zhì)的量比為水楊酸∶乙酸酐=1∶3.5（2g水楊酸，4.76mL乙酸酐），0.4g催化劑，80～85℃反應(yīng)6min，收率達(dá)到62.33%。該方法反應(yīng)用時(shí)短，但收率不夠高，應(yīng)用價(jià)值受限。

周秀龍等[5]用檸檬酸催化合成阿司匹林，物質(zhì)的量比為水楊酸∶乙酸酐=1∶3，1.0g催化劑，70℃反應(yīng)40min，收率為91%。該方法具有不腐蝕設(shè)備，催化劑用量少等優(yōu)點(diǎn)，具有工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用前景。

1.2 無機(jī)酸催化法

表2 無機(jī)酸催化法Table 2 Inorganic acid catalytic method

目前用于催化合成阿司匹林的無機(jī)酸主要是濃硫酸和磷酸，阿司匹林的傳統(tǒng)合成方法即為濃硫酸催化。無機(jī)酸做催化劑，存在設(shè)備易腐蝕，副產(chǎn)物多等諸多問題。

最早合成阿司匹林是在濃硫酸的作用下，水楊酸與乙酸酐發(fā)生酰化反應(yīng)而來，收率約60%。2015年耿濤[6]團(tuán)隊(duì)改進(jìn)了該方法，發(fā)現(xiàn)物質(zhì)的量比為水楊酸∶乙酸酐=1∶2（3g水楊酸，5g乙酸酐），滴加5滴濃硫酸，80℃反應(yīng)30min，收率可提高20%以上，但該方法易腐蝕設(shè)備，副產(chǎn)物多的缺點(diǎn)仍然存在。

呂亞娟等[7]在微波作用下，用磷酸做催化劑合成出了阿司匹林。物質(zhì)的量比為水楊酸∶乙酸酐=1∶2（0.01mol水楊酸，0.02mol乙酸酐），滴加2滴濃磷酸，300W微波反應(yīng)3.5min，收率達(dá)90%。該法相比較濃硫酸催化，反應(yīng)用時(shí)大大縮短，且收率大幅提高。

2 堿催化法

利用堿能夠破壞氫鍵的作用，一些科研工作者用堿作催化劑合成阿司匹林。

2.1 有機(jī)堿催化法

目前用于催化合成阿司匹林的有機(jī)堿有尿素、三乙胺、吡啶，有機(jī)堿催化阿司匹林合成避免了酸性催化劑腐蝕設(shè)備的缺陷，且具有反應(yīng)條件溫和、收率高、綠色環(huán)保等特點(diǎn)。

鄭廣進(jìn)等[8]用尿素催化合成阿司匹林，物質(zhì)的量比為水楊酸∶乙酸酐=1∶3，催化劑尿素為水楊酸質(zhì)量的5%，85℃反應(yīng)60min，阿司匹林收率為94.06%。該催化法對(duì)設(shè)備腐蝕性小，產(chǎn)物收率高，環(huán)境污染少，具有工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。

管曉渝等[9]借助微波輻射，用三乙胺催化合成阿司匹林，物質(zhì)的量比為水楊酸∶乙酸酐=1∶2，三乙胺用量為水楊酸物質(zhì)的量的10%，微波輻射400W，80℃反應(yīng)20min，阿司匹林收率為73.2%。該法操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)用時(shí)短，綠色環(huán)保。

林沛和等[10]用吡啶作催化劑合成阿司匹林，反應(yīng)物用量為水楊酸2.0g，乙酸酐5.9mL，吡啶0.1g，即底物物質(zhì)的量比為1∶4.2，催化劑用量為水楊酸質(zhì)量的5%，80℃反應(yīng)30min，純化后阿司匹林收率可達(dá)80.2%。該法相比濃硫酸作催化劑的較傳統(tǒng)合成方法，收率較高，但由于吡啶容易吸水，較易形成共沸物，使得反應(yīng)溫度控制困難。

表3 有機(jī)堿催化法Table 3 Inorganic acid catalytic method

2.2 無機(jī)堿催化法

目前用于催化合成阿司匹林的無機(jī)堿主要有氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉，碳酸鉀。無機(jī)堿催化法具有綠色環(huán)保、后處理簡(jiǎn)單等特點(diǎn)。

史兵方等[11]用固體氫氧化鈉為催化劑合成阿司匹林，物質(zhì)的量比為水楊酸∶乙酸酐=1∶2.5，催化劑為水楊酸質(zhì)量的10%，160W超聲輻射，40℃反應(yīng)8min，收率達(dá)到93%。該法操作簡(jiǎn)單，條件溫和，反應(yīng)用時(shí)短，產(chǎn)物產(chǎn)率較高，具有一定應(yīng)用價(jià)值。

張國(guó)升等[12]用固體氫氧化鉀催化合成阿司匹林，底物2.5g水楊酸與3.0mL乙酸酐，加入0.2g氫氧化鉀，即底物物質(zhì)的量為水楊酸∶乙酸酐=1.8∶3.2，催化劑的量為水楊酸質(zhì)量的8%，60～65℃反應(yīng)20min，產(chǎn)物純化后收率達(dá)到90%。該法具有反應(yīng)溫度低，收率高，產(chǎn)率純度高等特點(diǎn)。

補(bǔ)朝陽(yáng)等[13]用碳酸鈉催化合成阿司匹林，物質(zhì)的量比為水楊酸∶乙酸酐=1∶1.75，催化劑為水楊酸摩爾量的1.32%，加熱回流反應(yīng)60min，產(chǎn)物收率達(dá)到74.3%。該法具有操作條件易于控制，后處理簡(jiǎn)單，經(jīng)濟(jì)環(huán)保等特點(diǎn)。

吳漢福等[14]用碳酸鉀催化合成阿斯匹林，物質(zhì)的量比為水楊酸∶乙酸酐=1∶1.75，催化劑為水楊酸物質(zhì)的量的5%，60℃反應(yīng)30min，收率達(dá)到78.8%。該法具有較好的重現(xiàn)性，但反應(yīng)速度慢且反應(yīng)不完全。

表4 無機(jī)堿催化法Table 4 inorganic acid catalytic method

3 其他催化法

阿司匹林合成中除可用酸或堿催化外，還可借助綠色合成技術(shù)，提高合成收率、反應(yīng)速率等。

3.1 微波催化法

微波是一種頻率為300MHz～300GHz的電磁波，具有波粒二象性，有加熱速度快、均勻等特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成研究中。王彩霞[15]等研究了微波輻射作用下，底物物質(zhì)的量比為水楊酸∶乙酸酐=1∶1.5，催化劑為水楊酸質(zhì)量的3%，吡啶、六氫吡啶、草酸鉀、乙酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、脯氨酸幾種催化劑下產(chǎn)物的收率情況，發(fā)現(xiàn)550W微波輻射，無水乙酸鉀催化，反應(yīng)5min，可獲得純品阿司匹林的收率高達(dá)81.46%。該法對(duì)設(shè)備沒有腐蝕性，環(huán)保經(jīng)濟(jì)且反應(yīng)速度快，收率高，具有一定開發(fā)價(jià)值。

3.2 超聲催化法

超聲波是一種頻率在20000Hz以上的聲波，由于其空化效應(yīng)的存在，被廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成的研究中。空化效應(yīng)能夠瞬間產(chǎn)生高溫、高壓環(huán)境，作用于反應(yīng)物分子，促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)的發(fā)生。袁葉等[16]在超聲輔助下，探索了濃硫酸、亞硫酸氫鈉、磷酸二氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、苯甲酸鈉催化合成阿司匹林的最佳催化劑及最優(yōu)反應(yīng)條件。發(fā)現(xiàn)底物物質(zhì)的量比為水楊酸∶乙酸酐=1∶2.5，催化劑為水楊酸質(zhì)量的8%，醋酸鈉催化，超聲輔助75℃反應(yīng)20min，收率達(dá)到88%。該法由于超聲輻射的引入，極大地加快的反應(yīng)速率，相較于傳統(tǒng)合成方法，具有環(huán)境污染少，反應(yīng)時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)。

3.3 離子液體催化法

離子液體是一種全部由離子組成的液體，常溫下為液態(tài)，其種類由組成離子液體的陰陽(yáng)離子決定，具有低蒸汽壓、低毒、熱穩(wěn)定性好、溶解性獨(dú)特等優(yōu)點(diǎn)。趙金花等[17]用N-甲基-N-磺酸基嗎啉鹽酸鹽的酸性離子液體替代傳統(tǒng)合成方法中濃硫酸催化反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)物質(zhì)的量比為水楊酸∶乙酸酐=1∶2，催化劑用量為3mL，70℃反應(yīng)30min，收率達(dá)到77%。該法具有催化活性高、操作簡(jiǎn)便等特點(diǎn)，符合綠色化工的要求，具有廣闊的應(yīng)用前景。

3.4 碘催化法

由于單質(zhì)碘在酯化反應(yīng)[18]及縮醛反應(yīng)[19]中良好的催化活性，原方圓等探索了[20]碘單質(zhì)催化阿司匹林合成的反應(yīng)效果，發(fā)現(xiàn)底物物質(zhì)的量比為水楊酸∶乙酸酐∶碘=1∶2∶0.0039，80～85℃反應(yīng)30min，產(chǎn)率可達(dá)到85.9%。該法綠色環(huán)保，后處理簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便，具有工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。

4 展 望

阿司匹林作為一種常見的非甾體抗炎藥，在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用及其廣泛。而其傳統(tǒng)合成方法中用用濃硫酸催化反應(yīng)進(jìn)行，具有設(shè)備腐蝕嚴(yán)重、副反應(yīng)多、反應(yīng)用時(shí)長(zhǎng)等缺陷，因此需要開發(fā)新的、環(huán)保的、高效的催化方法應(yīng)用于阿司匹林的合成。