CALLISPHERES?載藥微球聯(lián)合支氣管動脈化療藥物灌注治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

王芹，林虎，田芳芳，張蕊，牟密，保鵬濤，3，趙衛(wèi)國

1河北北方學(xué)院，河北張家口075132；2解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心放射介入科；3解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心呼吸科

肺癌發(fā)病率和病死率占惡性腫瘤首位，很多患者首次發(fā)現(xiàn)疾病時，已經(jīng)失去手術(shù)治療的機(jī)會，因此臨床上常采用化療、放療、靶向及免疫抑制等［1-3］治療方法以提高患者生存率，改善預(yù)后，但有些患者治療效果欠佳?；诜派浣槿雽W(xué)的迅速發(fā)展，對已喪失手術(shù)治療機(jī)會的肺癌患者可以采用局部給藥達(dá)到化療作用。肺是一個高流量、低壓的受雙重血液供應(yīng)的臟器，肺總血容量45%由豐富的肺毛細(xì)血管網(wǎng)供應(yīng)［4］，但其主要血供依賴于支氣管動脈，因此為肺癌的支氣管動脈化療栓塞（BACE）提供了理論基礎(chǔ)。在支氣管動脈灌注化療［5］和BACE的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步發(fā)展為載藥微球支氣管動脈灌注化療。載藥微球支氣管動脈灌注化療是將化療與栓塞合二為一，化療藥物能夠直接通過支氣管動脈進(jìn)入肺癌組織，增加支氣管動脈局部的化療藥物濃度；同時對營養(yǎng)腫瘤的血管進(jìn)行栓塞，促使肺癌組織缺血、缺氧及壞死。載藥微球的臨床療效和安全性已在歐洲、美國、韓國及日本通過大量臨床數(shù)據(jù)中得到證實(shí)。目前，有多種載藥微球應(yīng)用于臨床，CALLISPHERES?載藥微球具有不可降解的特性，可以更加持久地栓塞肺部腫瘤滋養(yǎng)動脈，從而抑制腫瘤生長，促進(jìn)腫瘤缺血、缺氧及壞死，與傳統(tǒng)的聚乙烯醇相比疾病緩解率更高［6］。但載藥微球聯(lián)合支氣管動脈化療藥物灌注在非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用研究少見，且未明確安全性。為進(jìn)一步明確CALLISPHERES?載藥微球聯(lián)合支氣管動脈化療藥物灌注治療肺癌的效果，我們觀察了CALLISPHERES?載藥微球聯(lián)合支氣管動脈化療藥物灌注治療非小細(xì)胞肺癌的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心呼吸科2017年1月—2019年12月期間診斷為非小細(xì)胞肺癌的患者23例（觀察組），男12例、女11例，年齡36~75（60.48±10.74）歲，吸煙14例，腺癌13例、鱗癌10例，ECOG評分（1.17±0.72）分，TNM分期為ⅢB期11例、ⅣA期12例。選取本院同時期收治的非小細(xì)胞肺癌患者21例（對照組），男9例、女12例，年齡39~75（59.05±11.51）歲，吸煙10例，腺癌12例、鱗癌9例，ECOG評分（1.14±0.73）分，TNM分期為ⅢB期者10例、ⅣA期者11例，兩組基線資料有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～75歲、性別不限；病理組織學(xué)診斷為非小細(xì)胞肺癌；TNM分期為ⅢB期或ⅣA期；按照實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）［7］具有1個或多個可測量的病灶；拒絕化療或經(jīng)化療后效果不佳；ECOG評分≤2分；預(yù)計生存期＞6個月；簽署治療方案同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并廣泛、未控制的肺外轉(zhuǎn)移病灶；基因檢測存在突變可以使用靶向藥物的患者；曾患或現(xiàn)正并發(fā)其他惡性腫瘤者（除已治愈的基底或鱗狀細(xì)胞皮膚癌或?qū)m頸原位癌）；白細(xì)胞計數(shù)＜3×109/L、血小板計數(shù)＜50×109/L、血紅蛋白計數(shù)＜90 g/L；肝腎功能不全（肌酐＞2 mg/L；谷丙轉(zhuǎn)氨酶和/或谷草轉(zhuǎn)氨酶＞正常上限的2倍）；凝血功能障礙（國際標(biāo)準(zhǔn)化比值＞1.5）或已知的出血性疾病，或正行抗凝治療；合并活動性感染需抗生素治療者；無法控制的高血壓、糖尿病、癥狀明顯的心血管疾病及大量胸水無法平臥者；介入栓塞不成功或非研究相關(guān)因素死亡；對比劑過敏；女性合并妊娠或哺乳期。終止退出標(biāo)準(zhǔn)：無法按照研究方案進(jìn)行療效評價；同時應(yīng)用局部/全身抗腫瘤協(xié)同治療；受試者撤回知情同意，要求退出；研究者判定有必要退出。該研究經(jīng)本院倫理委員會通過，患者均簽署知情同意書。

1.2 CALLISPHERES?載藥微球聯(lián)合支氣管動脈化療藥物灌注治療方法①確定供瘤血管：患者取仰臥位，右側(cè)腹股溝部穿刺點(diǎn)進(jìn)行消毒、局部麻醉。采用改良Seldinger技術(shù)穿刺右側(cè)股動脈，通過5F血管鞘將5F豬尾巴導(dǎo)管引入胸主動脈造影獲取胸主動脈圖像，然后應(yīng)用5F Cobra導(dǎo)管行支氣管動脈造影，必要時行肋間動脈、胸廓內(nèi)動脈及膈下動脈等造影，明確腫瘤供血動脈。②支氣管動脈化療藥物灌注：用微導(dǎo)管超選插至腫瘤供血的支氣管動脈分支，然后進(jìn)行化療藥物的灌注，對于腺癌患者使用“注射用培美曲塞二鈉500 mg/m2+卡鉑300 mg/m2”，鱗癌患者使用“吉西他濱1000 mg/m2+卡鉑300 mg/m2”。③CALLISPHERES?載藥微球灌注：將CALLI?SPHERES?載藥微球（300~500 μm）與表柔比星80 mg混合30 min，完成載藥吸附，再加入1∶1非離子型對比劑碘普羅胺注射液，混合液靜置5 min。然后在數(shù)字減影血管造影技術(shù)（DSA）透視下運(yùn)用微導(dǎo)管將CALLISPHERES?載藥微球與表柔比星藥物混合液，以1 mL/min的速度超選栓塞到腫瘤供血動脈中。栓塞終點(diǎn)：腫瘤供血動脈血流變緩接近停滯，暫停栓塞［8］，5 min以后再進(jìn)行DSA造影，判斷是否再進(jìn)行補(bǔ)充栓塞。若腫瘤血供豐富，CALLISPHERES?載藥微球不足以到達(dá)栓塞終點(diǎn)，可根據(jù)患者實(shí)際情況加用空白微球超選栓塞到腫瘤供血動脈中直至到達(dá)栓塞終點(diǎn)。

患者治療1個周期后療效評價為無效或部分緩解，可繼續(xù)行下一周期治療，間隔時間為1個月，累計不超過3次?；颊忒熜гu價為完全緩解或部分緩解后進(jìn)行傳統(tǒng)全身化療。腺癌患者：注射用培美曲塞二鈉500 mg/m2+卡鉑300 mg/m2，1次/21 d；培美曲塞用藥前1周，肌內(nèi)注射維生素B121 000 μg、葉酸350~1 000 μg，1次/d；化療前日、當(dāng)日、后日口服地塞米松4 mg，2次/d。鱗 狀 細(xì) 胞 癌 患 者：吉 西 他 濱1 000 mg/m2+卡鉑300 mg/m2，1次/21 d；直至患者退出研究。對照組患者行傳統(tǒng)全身化療，治療方法同上。

1.3 療效評價根據(jù)RECIST 1.1將療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進(jìn)展（PD）?？陀^緩解率（ORR）=完全緩解率+部分緩解率；疾病控制率（DCR）=完全緩解率+部分緩解率+疾病穩(wěn)定。治療后2、4、6個月時，計算兩組ORR、DCR。不良反應(yīng)：記錄患者治療過程中及術(shù)后的不良反應(yīng)及并發(fā)癥（包括發(fā)熱、疼痛、胸痛、胸悶、胃腸道反應(yīng)、咯血、皮疹、肝腎功能衰竭等）情況。

1.4 隨訪所有研究參與者隨訪截止時間為2019年12月、患者去世或失訪，從患者接受治療開始每個月隨訪參與者1次，每次隨訪的內(nèi)容包括體格檢查、用藥歷史、病灶有無進(jìn)展、血常規(guī)、肝腎功能、胸部影像學(xué)等檢查，記錄患者疾病無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、中位生存期（MST）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件。計量資料采用±s表示，比較采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；Kaplan-Meier法分析患者治療后的生存情況。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較治療2個月，觀察組與對照組的ORR、DCR比較，χ2值分別為2.736、1.636，P均＞0.05；治療4個月，觀察組與對照組的ORR、DCR比較，χ2值分別為4.859、2.071，P＜0.05、＞0.05；治療6個月，觀察組與對照組的ORR、DCR，χ2值分別為5.206、3.674，P＜0.05或＞0.05。兩組臨床療效結(jié)果見表1。

表1 兩組不同時間臨床療效

2.2 CALLISPHERES?載藥微球聯(lián)合支氣管動脈化療藥物灌注治療后患者生存分析結(jié)果觀察組與對照組的PFS分別為（9.29±3.94）、（6.91±3.10）個月，兩組比較，P＜0.05；OS分別為（16.35±15.86）、（13.02±3.58）個月，兩組比較，P＜0.05；MST分別為17.1（95%CI14.32~19.88）、13.8個月（95%CI12.99~14.61月），兩組比較，P＜0.05（圖1）。

圖1 觀察組與對照組患者的生存曲線

腺癌患者治療后，觀察組與對照組的PFS分別為（11.08±3.95）、（8.19±1.83）個月，兩組比較，P＜0.05；OS分別為（19.45±5.29）、（15.21±1.96）個月，兩組比較，P＜0.05；MST分別為17.9（95%CI14.32～19.88）、14.5個月（95%CI12.99～14.61），兩組比較，P＜0.05（圖2）。鱗癌患者治療后，觀察組與對照組PFS分別為（6.95±2.53）、（4.66±2.44）個月，兩組比較，P＞0.05；OS分別為（12.33±3.87）、（10.11±3.16）個月，兩組比較，P＞0.05；MST分別為12.2（95%CI7.92～16.49月）、9.9個月（95%CI6.98～12.82個月），兩組比較，P＞0.05（圖3）。

圖2 兩種不同治療方法腺癌患者生存曲線

圖3 兩種不同治療方法鱗癌患者生存曲線

2.3 不良反應(yīng)發(fā)熱、胸痛、胸悶、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、咯血、皮疹是CALLISPHERES?載藥微球聯(lián)合支氣管動脈化療藥物灌注治療后常見的不良反應(yīng)［8］，均為治療后當(dāng)日或次日出現(xiàn)，但癥狀均較輕微，以胸痛、胸悶最多見，發(fā)熱次之，體溫38～39℃，可自行緩解或予非甾體類藥物對癥治療后緩解，患者均未出現(xiàn)脊髓損傷、肺栓塞、腦血管意外及下肢靜脈血栓等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

近年，隨著腫瘤微創(chuàng)、介入治療技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)新的治療手段治療肺癌。支氣管動脈介入治療已廣泛應(yīng)用于肺血管畸形、咯血等疾?。?］，經(jīng)導(dǎo)管支氣管動脈灌注化療是將化療藥物直接經(jīng)支氣管動脈-腫瘤供血動脈灌注至腫瘤組織或腫瘤床［10］，而CAL?CALLISPHERES?載藥微球聯(lián)合支氣管動脈化療藥物灌注是在支氣管動脈灌注化療的基礎(chǔ)上加用CALLISPHERES?載藥微球進(jìn)行動脈栓塞。本研究結(jié)果顯示，接受CALLISPHERES?載藥微球聯(lián)合支氣管動脈化療藥物灌注治療的患者疾病ORR、DCR、PFS、MST、OS均優(yōu)于傳統(tǒng)化療的患者，且治療4、6個月的患者ORR比2個月的效果更佳，表明經(jīng)該方案治療后的患者長期治療效果明顯。其主要原因在于CALLISPHERES?載藥微球聯(lián)合支氣管動脈化療藥物灌注治療能克服部分靜脈化療無法通過的生理屏障，起到藥物“首過效應(yīng)”，從而顯著提高腫瘤局部藥物濃度，提高療效［11］。同時研究表明，動脈灌注腫瘤局部藥物濃度較靜脈給藥的藥物濃度高2～6倍，殺傷腫瘤的能力增加10倍。CALLISPHERES?載藥微球聯(lián)合支氣管動脈化療藥物灌注治療的載藥微球其實(shí)是一種新型可加載化療藥物的栓塞材料，研究者常使用載藥微球栓塞動脈治療實(shí)體瘤，尤其是肝癌，載藥微球聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)的療效和安全性非常確切［12］。在早期，載藥微球存在載藥量小、藥物釋放不均勻、微球形狀不穩(wěn)定，易引起導(dǎo)管堵塞等問題［13］。隨著生物技術(shù)的進(jìn)步和新材料研究的不斷深入，載藥微球的局限性逐漸完善，具有栓塞時間持久、可持續(xù)緩慢釋放化療藥物及化療毒副作用少等一系列優(yōu)勢［14］。目前有多種載藥微球應(yīng)用于臨床，比如Hepasphere、DC/LC bead、Lifepearl、Em?bozene TANBEM、CALLISPHERES?載藥微球、海藻酸鹽微球等［15］。CALLISPHERES?載藥微球是聚乙烯醇聚合后的微小球，結(jié)構(gòu)十分穩(wěn)定，且膨脹系數(shù)小，避免因裝載藥物后堵塞血管［16］；自身攜帶負(fù)電荷，在氯化鈉生理鹽水中保持結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，通過Na+與化療藥物中的氨基陽離子發(fā)生交換，完成載藥；與化療藥物分子各自保持理化性質(zhì)穩(wěn)定，不會產(chǎn)生任何化學(xué)反應(yīng)［6］，同時與化療藥物結(jié)合緊密、穩(wěn)定，到達(dá)靶血管后，可持續(xù)緩慢釋放化療藥物，攻擊腫瘤，抑制腫瘤再生。研究顯示，CALLISPHERES?載藥微球可在化療栓塞后至少維持化療藥物緩慢釋放1個月，能夠很大程度上提高經(jīng)動脈化療栓塞的療效和安全性，適用于血管豐富的實(shí)質(zhì)性器官惡性腫瘤的治療［16］。CALLISPHERES?載藥微球加載的藥物選擇表柔比星的原因在于表柔比星是對乳腺癌、淋巴瘤、肺癌等多種腫瘤均有效的廣譜抗癌藥物，也是治療肺癌的備選藥物之一［17］，更重要的是表柔比星較其他抗腫瘤藥物更容易在CALLISPHERES?載藥微球中達(dá)到更高的治療藥物濃度。另外，本研究結(jié)果顯示腺癌患者的獲益明顯高于鱗癌患者，接受傳統(tǒng)化療的腺癌患者預(yù)后同樣優(yōu)于鱗癌患者，一方面可能與入院患者樣本量較少相關(guān)，存在一定的數(shù)據(jù)統(tǒng)計偏倚性，另一方面可能與腺癌較鱗癌相比對藥物敏感性更高有關(guān)，因此下一步需要更多的病例數(shù)進(jìn)一步評估鱗癌患者的獲益性。

總之，接受CALLISPHERES?載藥微球聯(lián)合支氣管動脈化療藥物灌注治療的非小細(xì)胞肺癌患者ORR、DCR、PFS、MST、OS均優(yōu)于傳統(tǒng)化療；腺癌患者療效優(yōu)于鱗癌患者。隨著生物制藥技術(shù)的發(fā)展，目前臨床上有很多新的抗癌藥物應(yīng)用于臨床，特別是抑制腫瘤血管生成的靶向藥物［18］。結(jié)合CALLI?SPHERES?載藥微球的特性和優(yōu)勢，根據(jù)肺癌的病理類型、腫瘤大小及腫瘤生長部位，能否同時裝載兩種化療藥物，或是將抗腫瘤血管生成的藥物與CAL?LISPHERES?載藥微球聯(lián)合使用以達(dá)到最好的療效，下一步需要頭對頭的隨機(jī)雙盲對照研究進(jìn)一步探索使非小細(xì)胞肺癌患者獲益最大化的治療方案。