詹麗萍?闕麗萍?陳晗?吳正宙?劉典典?王開美?徐宏貴?方建培?黃科
【摘要】目的 了解自體臍血造血干細胞移植(ACBT)治療兒童獲得性再生障礙性貧血(AA)的療效。方法 對接受ACBT治療的3例獲得性AA患兒的臨床資料進行回顧性分析,其中男2例、女1例。以“再生障礙性貧血”和“自體臍血造血干細胞移植”(包括中英文)為關(guān)鍵詞,對以下數(shù)據(jù)庫的相關(guān)論文進行檢索:PubMed、Web of Science、CNKI、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺,收集檢索到的資料并進行分析。結(jié)果 3例患兒均成功獲得造血重建,移植1年后骨髓均未見異常染色體克隆。病例1、2接受移植后繼發(fā)血細胞減少,調(diào)整免疫抑制治療方案后,血象均恢復正常,分別于移植后18個月、15個月停用免疫抑制劑。病例3接受移植后血象平穩(wěn),移植12個月順利停用免疫抑制劑。3例患兒移植后540 d CD3+T淋巴細胞、CD3+CD4+T淋巴細胞、CD3+CD8+T淋巴細胞絕對計數(shù)均逐漸達到或者接近正常水平。檢索到11例接受ACBT治療的獲得性AA患兒,其中8例于ACBT后使用了免疫抑制劑,10例病情完全緩解,1例首次ACBT后無使用免疫抑制劑,在接受了二次ACBT后死亡。結(jié)論 ACBT是治療兒童獲得性AA的安全有效方法。ACBT后適當應用免疫抑制劑有助于機體造血及免疫重建的穩(wěn)定。
【關(guān)鍵詞】兒童;再生障礙性貧血;自體臍血造血干細胞移植;免疫抑制;免疫重建
Successful autologous cord blood transplantation in 3 children with acquired aplastic anemia: case report and literature review Zhan Liping, Que Liping, Chen Han, Wu Zhengzhou, Liu Diandian, Wang Kaimei, Xu Honggui, Fang Jianpei, Huang Ke. Department of Pediatrics, Sun Yat-sen Memorial Hospital, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510120, China Corresponding author, Huang Ke, E-mail: hke@mail. sysu. edu. cn
【Abstract】Objective To evaluate clinical efficacy of autologous cord blood transplantation (ACBT) in the treatment of pediatric acquired aplastic anemia (AA). Methods Clinical data of three children with acquired AA, 2 male and 1 female, who received ACBT were retrospectively analyzed.Using the keywords of “aplastic anemia” and “autologous cord blood transplantation”, relevant literatures were searched from PubMed, Web of Science, CNKI and Wanfang databases, data were collected and analyzed. Results Successful hematopoietic reconstitution was performed in all three patients. No abnormal chromosomal clones were found after 1-year ACBT. Case 1 and case 2 suffered from cytopenia following ACBT. After adjusting the immunosuppressive therapy, hematopoiesis returned to normal. Both of them received post-transplantation immunosuppression therapy for 18 and 15 months. Case 3 achieved normal persistent hematopoiesis and received routine full-dose? administration of cyclosporine A for 6 months, followed by a 6-month taper. The absolute count of CD3+T cells, CD3+CD4+T cells and CD3+CD8+T cells reached or approached normal levels at 540 d after ACBT. Eleven children with acquired AA undergoing ACBT were retrieved. Eight of them were treated with immunosuppressants after ACBT, 10 cases achieved complete remission, and 1 child died after secondary ACBT without use of immunosuppressants after the initial ACBT. Conclusions ACBT is a safe and efficacious treatment for pediatric acquired AA. Appropriate post-transplantation immunosuppression contributes to stabilizing hematopoietic and immune reconstitution.
【Key words】Child;Aplastic anemia;Autologous cord blood transplantation;Immunosuppression;Immune reconstitution
獲得性再生障礙性貧血(AA)是一種由多種病因引起的骨髓造血功能衰竭性疾病,治療方法包括免疫抑制治療(IST)及造血干細胞移植(HSCT)[1]。AA患者對IST的反應率為30% ~ 70%,但存在復發(fā)、克隆演變等問題[2]。據(jù)報道接受兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白(r-ATG)治療患者10年克隆演變發(fā)生率為5%,復發(fā)率高達15%[3]。歐洲骨髓移植協(xié)作組關(guān)于0 ~ 12歲兒童重型AA的數(shù)據(jù)顯示,IST組3年的無失敗生存率僅為33%[4]。IST治療時間長,療效達平臺期后足量環(huán)孢素A需維持至少1年,總療程一般需2 ~ 3年,減量過快、異常免疫損傷清除不徹底將增加復發(fā)風險[5-6]。而HSCT見效快,療效徹底,可避免長期使用免疫抑制劑,遠期復發(fā)及克隆性疾病轉(zhuǎn)化風險小。全相合異基因造血干細胞移植長期生存率超過90%,無失敗生存率超過80%,單倍體相合造血干細胞移植(Haplo-HSCT)長期生存率及無復發(fā)存活率超過80%[7-10]。因此,對于生命周期長的兒童患者來說,HSCT可能是更為合理的治療選擇。但目前植入失敗及移植物抗宿主病(GVHD)仍是HSCT面臨的主要問題,影響最終移植效果。自體臍血造血干細胞移植(ACBT)無發(fā)生GVHD的風險,造血重建后患者的生存質(zhì)量高。目前有文獻顯示,ACBT治療獲得性AA是可行的[11-16]。在此,我們報道3例獲得性AA患兒,其在接受非清髓性預處理方案后,接受自體臍血聯(lián)合臍帶血來源間充質(zhì)干細胞(MSC)輸注,成功獲得造血重建,在移植后維持1 ~ 1.5年的免疫抑制治療,造血及免疫重建良好。另外,我們還結(jié)合文獻復習相關(guān)內(nèi)容以供臨床參考。
對象與方法
一、3例獲得性AA患兒臨床資料的收集
收集2018年8月至2019年5月在本中心接受ACBT治療的3例獲得性AA患兒的臨床資料進行總結(jié)分析。
二、文獻檢索方法
以“再生障礙性貧血”和“自體臍血造血干細胞移植”(包括中英文)為檢索關(guān)鍵詞,對以下數(shù)據(jù)庫截至2020年1月收錄的論文進行檢索:PubMed、Web of Science、CNKI、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺。收集檢索到的接受ACBT治療的兒童獲得性AA的臨床資料,包括:年齡、性別、預處理方案、移植后是否接受IST治療、IST治療時間、造血重建時間及臨床結(jié)局等相關(guān)信息。
結(jié)果
一、3例獲得性AA患兒病歷資料
1. 基本情況
3例患兒在初診時常規(guī)行骨髓形態(tài)、骨髓活組織檢查(活檢)、染色體核型分析、先天性骨髓衰竭性疾病相關(guān)致病基因檢測,排除先天性骨髓衰竭性疾病、骨髓增生異常綜合征等其他血液病。病例1為2歲10個月男性患兒,診斷為重型獲得性AA,移植前曾接受6個月的環(huán)孢素、潑尼松、艾曲泊帕治療,效果不佳。病例2為5歲9個月男性患兒,診斷為非重型獲得性AA,予環(huán)孢素治療1年后血象三系仍呈進行性下降,移植前復查骨髓活檢殘存造血組織僅為5%,考慮預后不良。病例3為7歲5個月女性患兒,診斷為極重型獲得性AA,依賴輸血,移植前未接受免疫抑制治療,病程2個月。3例患兒均無HLA全相合同胞供體,移植前無嚴重感染。
2. 預處理方案
3例患兒均接受FCA預處理方案如下:氟達拉濱150 mg/m2、分5 d, r-ATG10 mg/kg、分4 d;病例1環(huán)磷酰胺為160 mg/kg、分4 d,因考慮免疫清除欠佳,病例2、3環(huán)磷酰胺加量至200 mg/kg、分4 d。
3. 干細胞回輸
3例均接受ACBT,輸注有核細胞數(shù)分別為2.72×107/kg、3.54×107/kg、3.58×107/kg;CD34+細胞數(shù)分別為0.24×105/kg、5.66×105/kg、1.11×105/kg。于輸注當日、輸注第7日、輸注第14日,加輸注第三方臍帶血來源MSC 1次,劑量為1×106/kg。
4. 免疫抑制劑
輸注干細胞前1日起使用環(huán)孢素 2.5 ~ 3.0
mg/(kg·d)抑制免疫,谷濃度維持在150 ~ 200 ng/ml,移植后半年開始減量,1 ~ 1.5年停用。隨診時根據(jù)血象及感染情況作藥量加減:①甲潑尼龍2 mg/(kg·d)口服,起效后維持治療2周,后緩慢減量;②西羅莫司1 ~ 1.5 mg/(m2·d)口服,谷濃度維持在10 ~ 15 ng/ml;③嗎替麥考酚酯20 mg/(kg·d)口服;④利妥昔單抗注射液每周1次,每次100 mg/m2或375 mg/m2,最多輸注4次。
5. 免疫細胞的流式細胞術(shù)檢測
采用流式細胞術(shù)檢測10例健康兒童外周血CD3+T淋巴細胞、CD3+CD4+T淋巴細胞、CD3+ CD8+T淋巴細胞絕對計數(shù),計算其95%CI作為淋巴細胞絕對計數(shù)的參考范圍。3例患兒分別于移植后第30、90、180、270、360、540日監(jiān)測外周血CD3+T淋巴細胞、CD3+CD4+T淋巴細胞、CD3+CD8+T淋巴細胞絕對計數(shù)。
6. ACBT情況
6.1 病例1
患兒移植后第19日中性粒細胞植入,第30日血小板植入。粒細胞植入前出現(xiàn)腹瀉,糞便培養(yǎng)見腸道銅綠假單胞菌,予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染治療后痊愈,ACBT后第31日順利出院。ACBT 3個月后中性粒細胞及血小板減少。全血EB病毒、巨細胞病毒陰性;核周型中性粒細胞胞漿抗體陽性(1134 U/L);淋巴細胞亞群發(fā)現(xiàn)CD20+B淋巴細胞百分比增高(52.68%);骨髓形態(tài)有核細胞增生活躍,見4個巨核細胞。予利妥昔單抗注射液100 mg/m2×3療程、375 mg/m2×1療程,同時調(diào)整為甲潑尼龍聯(lián)合西羅莫司抑制免疫,并輸注8個療程MSC(1×106/kg、每周輸注1次),患兒血象逐漸恢復正常。CD3+CD8+T淋巴細胞絕對計數(shù)于第270日恢復正常并維持穩(wěn)定(圖1)。CD3+T淋巴細胞及CD3+CD4+T淋巴細胞絕對計數(shù)于第540日恢復正常(圖2、3)。ACBT后18個月停用免疫抑制劑?,F(xiàn)ACBT后27個月,骨髓增生活躍,血象正常,骨髓染色體核型46,XY(R帶),未見異常染色體克隆[20]。
6.2 病例2
患兒移植后第26日中性粒細胞植入。因移植后并發(fā)Evans綜合征,血小板及紅細胞延遲植入,予停用環(huán)孢素,調(diào)整為嗎替麥考酚酯及甲潑尼龍抑制免疫,同時使用利妥昔單抗注射液(375 mg/m2×3療程+100 mg/m2×1療程),血小板與紅細胞分別于ACBT后第87日、第76日植入,脫離輸血。在逐漸減停甲潑尼龍后,患兒紅細胞及血小板再次下降,調(diào)整甲潑尼龍聯(lián)合西羅莫司抑制免疫,血象逐漸好轉(zhuǎn)。ACBT后粒細胞缺乏期患兒并發(fā)重癥肺炎、急性心力衰竭,發(fā)展為慢性心力衰竭(心功能Ⅲ級),予口服地高辛治療,目前已停藥,評估為心功能Ⅰ級。ACBT后12個月停用激素,15個月停用西羅莫司?;純好庖咧亟珻D3+ CD8+T淋巴細胞絕對計數(shù)于第360日恢復正常(圖1)。移植后第540日CD3+T淋巴細胞及CD3+ CD4+T淋巴細胞絕對計數(shù)恢復正常(圖2、3)?,F(xiàn)ACBT后18個月,患兒骨髓增生活躍,血象正常,骨髓染色體核型46,XY(R帶),未見異常染色體克隆,已返校上學[20]。
6.3 病例3
患兒ACBT后第16日中性粒細胞植入,第28日血小板植入。ACBT期間未發(fā)生感染,第33日順利出院。移植后血象三系平穩(wěn),半年后復查骨髓象增生活躍,環(huán)孢素開始減量,移植后12個月停用。ACBT后CD3+T淋巴細胞、CD3+CD4+T淋巴細胞、CD3+CD8+T淋巴細胞絕對計數(shù)平穩(wěn)增長。CD3+CD8+T淋巴細胞絕對計數(shù)于第180日恢復正常。移植后第540日CD3+T淋巴細胞、CD3+CD4+T淋巴細胞絕對計數(shù)接近正?!,F(xiàn)ACBT后19個月,患兒骨髓增生活躍,血象正常,骨髓染色體核型46,XX(R帶),未見異常染色體克隆,已返校上學[20]。
二、文獻檢索結(jié)果
共檢索到11例接受ACBT治療的獲得性AA患兒的報道,其中8例于ACBT后使用了免疫抑制劑,10例病情完全緩解,1例首次ACBT后無使用免疫抑制劑,在接受了二次ACBT后死亡,見表1。
討論
目前HLA全相合同胞造血干細胞移植是重型AA、極重型AA患兒一線治療方法。對于缺乏同胞全相合供體或者IST治療失敗者,可接受替代供體移植,但GVHD發(fā)生率高。國內(nèi)一項關(guān)于兒童AA接受替代供體移植結(jié)果顯示,Ⅱ ~ Ⅳ度急性GVHD發(fā)生率為39.4%,慢性GVHD發(fā)生率為30.7%[17]。為盡快恢復骨髓正常造血功能,減少輸血及嚴重感染,對存有自體臍血的AA患兒,排除先天性骨髓衰竭性疾病后,ACBT也是一種安全有效的治療方法。本文3例獲得性AA患兒缺少同胞供體,2例患兒接受環(huán)孢素治療6個月以上效果不佳后行ACBT治療,1例確診2個月后首選ACBT治療,移植后均成功獲得造血重建,脫離輸血。病例1 CD34+細胞數(shù)僅0.24×105/kg,中性粒細胞及血小板均在30 d內(nèi)植活。可見自體臍血中少量的CD34+細胞數(shù)亦可以重建造血,獲得良好的效果。病例3在確診后未行IST治療,很快接受ACBT治療,造血及免疫功能均順利獲得重建,并在1年內(nèi)停用IST。
ACBT預處理方案對療效存在影響。在既往報道的ACBT治療獲得性AA病例中,多采用含ATG及環(huán)磷酰胺的預處理方案[11, 14-16]。Sun等[16]采用低劑量FCA方案:氟達拉濱(90 mg/m2)+環(huán)磷酰胺(900 mg/m2)+ATG(7.5 mg/kg)治療4例重型AA患兒,其中3例獲得緩解。本文3例患兒同樣采用FCA方案,病例1預處理環(huán)磷酰胺160 mg/kg,移植后血象三系再次下降,抗中性粒細胞胞漿抗體陽性,調(diào)整免疫抑制劑后獲得緩解,考慮免疫清除欠佳。因此,病例2及病例3環(huán)磷酰胺劑量加至200 mg/kg,病例2移植后并發(fā)心功能不全,可能與患兒病史長及大劑量環(huán)磷酰胺的心臟毒性相關(guān)。適當強度免疫抑制的預處理方案聯(lián)合ACBT治療獲得性AA是安全有效的。在已經(jīng)聯(lián)用氟達拉濱及ATG情況下,環(huán)磷酰胺劑量可根據(jù)疾病病程及嚴重程度適當減量,減少不良反應。Liang等[14]報道1例肝炎相關(guān)AA患兒接受ATG聯(lián)合環(huán)磷酰胺的預處理方案,環(huán)磷酰胺總劑量僅為80 mg/kg,移植后造血重建良好。在異基因造血干細胞移植治療AA的研究中,針對FCA預處理方案中環(huán)磷酰胺的劑量同樣存在爭議。大劑量環(huán)磷酰胺可提高植入率,減少繼發(fā)性植入失敗,同時也增加了移植相關(guān)死亡率[18]。而減少環(huán)磷酰胺劑量需面臨移植后混合嵌合及遲發(fā)性全血細胞減少等問題[19-20]。最合適的環(huán)磷酰胺劑量仍需要更多研究驗證。
免疫異常因素在獲得性AA中起著重要作用。ACBT后接受適當?shù)腎ST,有助于調(diào)整異常免疫對骨髓造血的損傷。既往文獻顯示AA患者接受ACBT后再接受維持12個月的環(huán)孢素治療有助于降低疾病復發(fā)率[15-16]。本文3例患兒移植后準備接受環(huán)孢素維持治療1年。病例3移植后12個月停用環(huán)孢素,血象平穩(wěn)。病例1及病例2移植后繼發(fā)血細胞減少,免疫抑制劑分別延長至移植后15個月、18個月,停藥后血象均平穩(wěn),骨髓增生活躍。ACBT聯(lián)合1 ~ 1.5年的IST可以修復AA骨髓免疫紊亂,重建造血的同時免疫系統(tǒng)也得到調(diào)節(jié)。3例患兒停用IST后,T淋巴細胞亞群絕對計數(shù)均逐漸恢復正常。
既往研究顯示MSC與造血干細胞共移植,可以促進造血干細胞植入[21-22]。為改善造血微環(huán)境,促進血象恢復,3例患兒均接受了臍血聯(lián)合第三方MSC輸注,未發(fā)生嚴重的不良反應,2例患兒中性粒細胞及血小板均在移植后30 d內(nèi)順利植入。移植后血象下降時,再次輸注MSC時仍有一定的效果。因此,3例患兒應用MSC后均獲益,但有效性及安全性仍需經(jīng)臨床大數(shù)據(jù)分析證實。
本文無法驗證ACBT后造血重建來源于患兒骨髓殘存造血干細胞還是自體臍血造血干細胞。但本方案的免疫清除強度大于強烈免疫抑制聯(lián)合異基因臍血輸注的方案[23]。本文病例1、2 環(huán)孢素治療6個月至1年無效,病例3為極重型AA,3例患兒除免疫因素外,可能存在造血干細胞及骨髓微環(huán)境異常,單純免疫清除難于達到理想治療效果。經(jīng)預處理免疫清除后輸注自體臍血及MSC,兼顧了3個可能的致病因素,更大程度地提高治愈機率。而強烈免疫抑制聯(lián)合異基因臍血輸注更多的是糾正免疫紊亂問題,臍血只是起到短期替代造血的作用。
ACBT治療3例獲得性AA患兒均可以恢復造血及重建免疫功能,1 ~ 1.5年可以停用免疫抑制劑,避免了長期使用IST。因此,排除先天性骨髓衰竭因素后,ACBT是治療獲得性AA的一種安全有效方法。
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(收稿日期:2020-12-28)
(本文編輯:洪悅民)