微波輔助無(wú)催化劑綠色高效合成2,8-二氧雙環(huán)[3.3.1]壬烷衍生物

王 爽，吳 沁，林俊潔，楊麗娟，黃 超

(云南民族大學(xué) 化學(xué)與環(huán)境學(xué)院，生物基材料綠色制備技術(shù)國(guó)家地方聯(lián)合工程研究中心，云南省高校智能超分子化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 昆明 650503)

2,8-二氧雙環(huán)[3.3.1]壬烷是一種V 型剛性結(jié)構(gòu)的含氧雜環(huán)分子，是天然含氧雜環(huán)化合物的常見骨架結(jié)構(gòu)，如Biflavonoid，Dracoflavan D，Dracoflavan C1，Dracoflavan C2 等 (圖1). 該類化合物生物活性多樣，具有抗菌、抗炎、抗病毒和抗癌等活性[1-2]，可以作為多種藥物的先導(dǎo)化合物[3-5]. 目前對(duì)2,8-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷類化合物的研究主要集中于分離鑒定、合成、生物活性篩選和天然產(chǎn)物開發(fā)等[6-7]，有關(guān)其骨架的合成方法近年來(lái)受到了有機(jī)及藥物合成化學(xué)家的持續(xù)關(guān)注[8-10]. 2013年，Ganguly[11]等利用碘催化 (x=10 %)，在乙醇水溶液回流條件下，實(shí)現(xiàn)了2-羥基查爾酮與雙甲酮的有效偶聯(lián). 2013 年，Yin[12]課題組利用酸催化發(fā)展了一種簡(jiǎn)便有效的二芳香環(huán)稠合2,8-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷衍生物的合成方法. 2019 年，蘇州大學(xué)Yang[13]課題組利用陽(yáng)離子鋁化合物[AlCl(CH3CN)5]2+[(AlCl4)2]2-·CH3CN 催化2-羥基查爾酮和萘酚的傅克烷基化/縮酮化反應(yīng)生成二芳基稠合2,8-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷，為合成2,8-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷化合物提供了一種實(shí)用的新方法. 然而，現(xiàn)有的合成方法存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、使用環(huán)境不友好的溶劑和催化劑、后處理復(fù)雜等問題[14-16]. 因此，需要開發(fā)串聯(lián)成鍵效率高、反應(yīng)簡(jiǎn)單且副產(chǎn)物少的綠色合成2,8-二氧雙環(huán)[3.3.1]壬烷方法.

圖1 天然產(chǎn)物中存在的2,8-二氧雙環(huán)[3.3.1]壬烷結(jié)構(gòu)Fig. 1 Structure of 2,8-dioxane [3.3.1] nonane in natural products

微波作為一種高能電磁波，具有較高的加熱效率和促進(jìn)反應(yīng)作用[17]，因此微波輻射技術(shù)被認(rèn)為是直接、快速和有效的有機(jī)合成方法之一[18]. 微波輻射反應(yīng)在可持續(xù)和高效的化學(xué)轉(zhuǎn)化方面也有應(yīng)用[19]，它克服了傳統(tǒng)反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、產(chǎn)率低和副產(chǎn)物易生成等缺陷，從而減少對(duì)環(huán)境的污染，為有機(jī)合成技術(shù)提供有益補(bǔ)充[20-22]. 本課題組關(guān)注微波應(yīng)用于雜環(huán)化合物的構(gòu)建，運(yùn)用微波輻射實(shí)現(xiàn)了廉價(jià)原料多組分多米諾反應(yīng)高效合成2-吡啶酮衍生物[23]和功能化吡咯衍生物[24]. 基于前期工作基礎(chǔ)，我們探索開發(fā)微波輔助下高效綠色構(gòu)筑2,8-二氧雙環(huán)[3.3.1]壬烷類化合物的新方法.

在構(gòu)筑含氧化合物報(bào)道中，查爾酮是一類常用的有機(jī)合成中間體[25]. 查爾酮分子有多個(gè)活性位點(diǎn)，羥基的引入為多步連續(xù)構(gòu)環(huán)反應(yīng)提供可能，同時(shí)微波對(duì)于底物極性端有活化作用. 因此，2-羥基查爾酮能與具有親核性的底物通過(guò)連續(xù)的邁克爾加成/分子內(nèi)環(huán)化的反應(yīng)歷程合成2,8-二氧雙環(huán)[3.3.1]壬烷類化合物[26]. 我們采用微波輻射在無(wú)催化劑條件下以2-羥基查爾酮與2-羥基-1,4-萘醌發(fā)生親核加成反應(yīng)，探索并實(shí)現(xiàn)了與醌類化合物融合的2,8-二氧雙環(huán)[3.3.1]壬烷的有效合成. 該方法使用微波輻射大大縮短反應(yīng)時(shí)間，利用環(huán)境友好的溶劑乙醇，一鍋中形成多鍵，后處理簡(jiǎn)單，無(wú)需柱層析分離產(chǎn)物，產(chǎn)率高，且只有水作為唯一的副產(chǎn)物.

我們選擇以苯乙酮衍生物及水楊醛衍生物為原料經(jīng)Claisen-Schmidt 反應(yīng)合成了14 個(gè)2-羥基查爾酮類衍生物 (3a～3n)，再經(jīng)微波輔助高效、高選擇性地合成一系列2,8-二氧雙環(huán)[3.3.1]壬烷化合物 (5a～5n). 合成路線如圖2 所示.

圖2 目標(biāo)化合物合成路線Fig. 2 Synthetic route of target compounds

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑FA1004 電子分析天平 (上海天平儀器廠)；X-5 LED 顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀控溫型 (北京泰克儀器有限公司)；NICOLET iS10 傅里葉紅外光譜 儀 (美 國(guó)Thermo Fisher Scientific 公 司)；LTQ Orbitrap XL 高 分 辨 質(zhì) 譜 儀 (美 國(guó)Thermo Fisher Scientific 公司)；BRUKER AV Ⅲ-400 核磁共振儀(美國(guó)BRUKER 公司)；微波合成儀 (CEM Discover SP-Microwave Synthesizer)；天平；注射器.

GF-254 高效板薄層色譜硅膠板 (青島海洋化工廠)；水楊醛衍生物、苯乙酮衍生物、2-羥基-1,4-萘醌、氫氧化鉀、鹽酸、乙醇、氘代氯仿 (探索平臺(tái)、阿拉丁生化科技股份有限公司)，所用試劑均為分析純或化學(xué)純.

1.2 合成方法

1.2.1 2-羥基查爾酮類化合物3的合成 在干燥的密封反應(yīng)管中加入苯乙酮衍生物 (1，5 mmol)、水楊醛衍生物 (2，5 mmol)，3 mL 乙醇作為溶劑，再加入0.5 g 氫氧化鉀，132 ℃反應(yīng)3 min，待冷卻至室溫，倒入50 mL 冰水中，加入HCl 調(diào)節(jié)pH 至1.0～2.0 時(shí)析出黃色固體，水洗抽濾，乙醇重結(jié)晶，干燥得到反應(yīng)原料2-羥基查爾酮類化合物3.

1.2.2 2,8-二氧雙環(huán)[3.3.1]壬烷類化合物5a～5n的合成 以2-羥基查爾酮3 和2-羥基-1,4-萘醌4為底物，通過(guò)改變反應(yīng)溶劑、溫度、催化劑等條件對(duì)反應(yīng)進(jìn)行了篩選，優(yōu)化后反應(yīng)過(guò)程如下:

將2-羥基查爾酮 (3，1 mmol)和2-羥基-1,4-萘醌 (4，1 mmol)置于10 mL 微波反應(yīng)試管內(nèi)，加入1.5 mL 乙醇使其完全溶解，隨后放入微波反應(yīng)器中，120 ℃反應(yīng)40 min. 反應(yīng)完成后，加入適量乙醇，靜置沉淀，待沉淀完全析出后，用10 mL 乙醇洗滌抽濾3 次，再用10 mL 水洗滌抽濾3 次，真空干燥，制得2,8-二氧雙環(huán)[3.3.1]壬烷類化合物5 (化合物5a～5n 核磁譜圖見支撐文件).

6-苯基-13H-6，14-亞甲基苯并[d]萘酚[2，3-g][1，3]二氧橋-8，13(14H)-二酮 (5a). 黃色粉末；收率89%；熔 點(diǎn)185～186 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ: 8.11～ 8.08 (m，2H)，7.77～7.75 (m，2H)，7.73～7.66 (m，2H)，7.51～7.44 (m，4H)，7.19～7.17(m，1H)，7.06 ～7.04 (m，1H)，6.98～6.94 (m，1H)，4.56 (t，J= 2.9 Hz， 1H)， 2.48～2.44 (m， 1H)，2.33～2.29 (m，1H)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ:181.7，177.8，152.2，150.8，138.4，133.0，132.4，130.7，130.0，128.3，127.5，125.5，125.2，124.8，123.7，123.2，120.9，115.6，99.1，31.1，25.2；IR (KBr) (νmax，cm-1):3 440，1 662，1 644，1 591，1 334，1 239，1 105，955，763； HRMS (ESI-TOF)m/z: C25H17O4+[M+H]+381.111 9，實(shí)測(cè) 381.1121.

6-(對(duì)甲苯基)-13H-6，14-亞甲基苯并[d]萘酚[2，3-g][1，3]二氧橋-8，13(14H)-二酮 (5b). 黃色粉末；收率87%；熔點(diǎn)230～231 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：8.09～8.07 (m，2H)，7.73～7.67 (m，2H)，7.64 (d，J= 8.3 Hz，2H)，7.48 ～7.45 (m，1H)，7.28 (d，J= 8.0 Hz，2H)，7.20～7.16 (m，1H)，7.04 (d，J= 7.4 Hz，1H)，6.97～ 6.93 (m，1H)，4.54 (t，J= 2.9 Hz，1H)，2.47～ 2.43 (m，1H)，2.41 (s，3H)，2.32～2.27 (m，1H)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ：181.7，177.8，152.28，150.9，138.2，135.5，133.0，132.4，130.7，130.0，128.2，127.4，127.3，125.5，125.2，124.7，123.7，123.2，120.9，115.6，99.1，31.1，25.2，20.2；IR (KBr) (νmax，cm-1):3 442，1 663，1 644，1 602，1 335，1 236，1 099，945，766； HRMS (ESI-TOF)m/z: C26H19O4+[M+H]+395.127 7，實(shí)測(cè) 395.1278.

6-(鄰甲苯基)-13H-6，14-亞甲基苯并[d]萘酚[2，3-g][1，3]二氧橋-8，13(14H)-二酮 (5c). 黃色粉末；收率88%；熔點(diǎn)224～225 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：8.10 ～8.07 (m，2H)，7.83～7.81 (m，1H)，7.72～7.65 (m，2H)，7.49～7.47 (m，1H)，7.36～7.27(m，3H)，7.21 ～7.17 (m，1H)，7.03 ～7.01 (m，1H)，6.98～6.94 (m，1H)，4.56 (t，J= 2.9 Hz，1H)，2.55 (q，J= 2.9 Hz，4H)，2.40～2.35 (m，1H)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ181.6，177.8，151.8，150.4，135.8，135.6，133.0，132.4，131.6，130.7，129.9，128.3，127.5，127.4，125.4，125.3，125.2，125.0，123.7，123.4，120.9，115.6，100.1，28.7，24.9，20.3；IR (KBr) (νmax，cm-1):3 426，1 666，1 639，1 590，1 336，1 328，1 009，951，761； HRMS (ESI-TOF)m/z: C26H19O4+[M+H]+395.127 6，實(shí)測(cè) 395.1278.

6-(間甲苯基)-13H-6，14-亞甲基苯并[d]萘酚[2，3-g][1，3]二氧橋-8，13(14H)-二酮 (5d). 黃色粉末；收率85%；熔點(diǎn)226～227 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：8.03 ～8.00 (m，2H)，7.65～7.59 (m，2H)，7.56 (d，J= 8.2 Hz，2H)，7.40～7.38 (m，1H)，7.20 (d，J= 8.0 Hz，2H)，7.10～ 7.09 (m，1H)，6.96 (d，J= 7.4 Hz，1H)，6.90～ 6.86 (m，1H)，4.47 (t，J= 2.8 Hz，1H)，2.40～2.35 (m，1H)，2.33 (s，3H)，2.24～2.20 (m，1H)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ：181.7，177.8，152.3，150.9，138.2，135.5，133.0，132.4，130.7，130.0，128.2，127.5，127.4，125.4，125.2，124.7，123.7，123.2，120.9，115.6，99.2，31.1，25.2，20.2；IR (KBr) (νmax，cm-1):3 424，1 682，1 623，1 588，1 337，1 228，1 102，956，764； HRMS (ESI-TOF)m/z: C26H19O4+[M+H]+395.127 8，實(shí)測(cè) 395.1278.

6-(4-異丙基苯基)-13H-6，14-亞甲基苯并[d]萘酚[2，3-g][1，3]二氧橋-8，13(14H)-二酮 (5e). 黃色粉 末；收 率83%；熔 點(diǎn)232～233 ℃；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：8.11～8.08 (m，2H)，7.71～7.67 (m，4H)，7.48 ～7.46 (m，1H)，7.33 (d，J= 8.3 Hz，2H)，7.20～7.16 (m，1H)，7.04 (d，J= 7.3 Hz，1H)，6.98 ～6.94 (m， 1H)， 4.55 (t，J= 2.9 Hz， 1H)，3.01～2.94 (m，1H)，2.49 ～2.45 (m，1H)，2.34～2.29(m，1H)，1.30 (s，3H)，1.28 (s，3H)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ：181.7，177.8，152.3，150.9，149.1，135.8，132.9，132.4，130.7，130.0，127.4，127.3，125.6，125.5，125.2，124.7，123.7，123.2，120.9，115.6，99.1，32.9，30.9，25.2，22.9；IR (KBr) (νmax，cm-1): 3 437，1 684，1 633，1 593，1 344，1 264，1 009，761；HRMS(ESI-TOF)m/z: C28H23O4+[M+H]+423.158 9，實(shí) 測(cè)423.1591.

6-(3，4-二甲基苯基)-13H-6，14-亞甲基苯并[d]萘酚[2，3-g][1，3]二氧橋-8，13(14H)-二酮 (5f). 黃色粉末；收率80%；熔點(diǎn)219～220 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：8.10 ～8.07 (m，2H)，7.69～7.65 (m，2H)，7.50～7.45 (m，3H)，7.23 (d，J= 7.6 Hz，1H)，7.20～7.16 (m，1H)，7.06～7.04 (m，1H)，6.97～6.93(m，1H)，4.54 (t，J= 2.9 Hz，1H)，2.48～2.43 (m，1H)，2.33 (s，3H)，2.30 (q，J= 2.7 Hz，4H)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ：181.8，177.8，152.3，150.9，136.9，135.9，135.8，132.9，132.4，130.7，130.0，128.7，127.4，127.3，125.9，125.4，125.2，123.7，123.3，122.1，120.8，115.6，99.1，31.1，25.2，18.9，18.6；IR (KBr) (νmax，cm-1):3 438，1 677，1 639，1 588，1 349，1 248，1 124，957，758； HRMS (ESI-TOF)m/z: C27H21O4+[M+H]+409.143 6，實(shí)測(cè) 409.1434.

6-(4-甲氧基苯基)-13H-6，14-亞甲基苯并[d]萘酚[2，3-g][1，3]二氧橋-8，13(14H)-二酮 (5g). 黃色粉末；收率84%；熔點(diǎn)189～190 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：8.09～8.08 (m，1H)，8.07～ 8.06 (m，1H)，7.7 ～7.66 (m，4H)，7.47 ～7.45 (m，1H)，7.20～7.15 (m，1H)，7.03 (d，J= 7.7 Hz，1H)，7.00～6.93 (m，3H)，4.54 (t，J= 2.8 Hz，1H)，3.85 (s，3H)，2.47～2.43(m，1H)，2.32 ～2.27 (m，1H)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ：181.7，177.8，159.3，152.2，150.9，132.9，132.4，130.7，130.6，129.9，127.4，127.3，126.2，125.4，125.2，123.6，123.2，120.8，115.6，112.8，99.1，54.4，31.1，25.3；IR (KBr) (νmax，cm-1): 3 445，1 680，1 621，1 593， 1 512， 1 334， 1 164， 1 097， 941， 883， 756；HRMS (ESI-TOF)m/z: C26H19O5+[M+H]+411.122 4，實(shí)測(cè) 411.1227.

6-(4-氟苯基)-13H-6，14-亞甲基苯并[d]萘酚[2，3-g][1，3]二氧橋-8，13(14H)-二酮 (5h). 黃色粉末；收率73%；熔點(diǎn)188～189 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：8.10～ 8.07 (m，2H)，7.76～7.73 (m，2H)，7.71～7.65 (m，2H)，7.48 ～7.46 (m，1H)，7.21 ～7.13(m，3H)，7.04 (d，J= 8.1 Hz，1H)，6.99 ～6.95 (m，1H)，4.55 (t，J= 2.9 Hz， 1H)， 2.46～2.42 (m， 1H)，2.31～2.27 (m，1H)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ：181.6，177.7，162.2 (d，J= 247 Hz)，152.0，150.6，134.4，133.1，132.4，130.7，129.9，127.5，127.4，126.9，126.8，125.5，125.2，123.7，123.0，121.1，115.6，114.6，114.3，98.7，31.1，25.2；IR (KBr) (νmax，cm-1): 3 435，1 667，1 632，1 621，1 598，1 513，1 335，1 236，1 158，947，758；HRMS (ESI-TOF)m/z: C25H16FO4+[M+H]+399.102 9，實(shí)測(cè)399.1027.

6-(4-溴苯基)-13H-6，14-亞甲基苯并[d]萘酚[2，3-g][1，3]二氧橋-8，13(14H)-二酮 (5i). 黃色粉末；收率72%；熔點(diǎn)234～235 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：8.10～8.07 (m，2H)，7.73～7.66 (m，2H)，7.64～7.59 (m，4H)，7.48～7.46 (m，1H)，7.21～7.17(m，1H)，7.03 (d，J= 7.3 Hz，1H)，6.99～ 6.95 (m，1H)，4.55 (t，J= 2.9 Hz，1H)，2.45～2.41 (m，1H)，2.30～2.25 (m，1H)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ：181.6，177.7，151.9，150.6，137.5，133.1，132.5，130.7，130.6，129.9，127.5，127.4，126.6，125.5，125.2，123.7，122.9，122.6，121.1，115.6，98.7，30.9，25.1；IR (KBr) (νmax，cm-1): 3 444，1 689，1 623，1 594，1 486，1 332，1 248，1 093， 1 013， 951， 760； HRMS (ESI-TOF)m/z:C25H16BrO4+[M+H]+459.022 3，實(shí)測(cè) 459.0226.

6-(4-氯苯基)-13H-6，14-亞甲基苯并[d]萘酚[2，3-g][1，3]二氧橋-8，13(14H)-二酮 (5j). 黃色粉末；收率75%；熔點(diǎn)219～220 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：8.11～ 8.08 (m，2H)，7.72 ～7.66 (m，4H)，7.48 ～7.44 (m，3H)，7.19～7.17 (m，1H)，7.05 ～7.03(m，1H)，6.99～6.95 (m，1H)，4.56 (t，J= 2.9 Hz，1H)，2.45～2.41 (m，1H)，2.30～2.26 (m，1H)；13C NMR(100 MHz， CDCl3)δ： 181.6， 177.7， 151.9， 150.6，136.9，134.4，133.1，132.5，130.7，129.9，127.7，127.5，127.4，126.4，125.5，125.2，123.7，122.9，121.1，115.6，98.6，31.0，25.1；IR (KBr) (νmax，cm-1): 3 425，1 681，1 630，1 594，1 488，1 403，1 335，1 242，1 007，951，761； HRMS (ESI-TOF)m/z: C25H16ClO4+[M+H]+415.073 3，實(shí)測(cè) 415.0732.

2-甲基-6-苯基-13H-6，14-亞甲基苯并[d]萘酚[2，3-g][1，3]二氧橋-8，13(14H)-二酮 (5k). 黃色粉末；收率76%；熔點(diǎn)204～205 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：8.10～8.08 (m，2H)，7.76～7.74 (m，2H)，7.71 ～7.66 (m，2H)，7.50～7.44 (m，3H)，7.27(d，J= 1.5 Hz，1H)，7.00～6.98 (m，1H)，6.95 (d，J=8.2 Hz，1H)，4.51 (t，J= 2.8 Hz，1H)，2.46～ 2.42 (m，1H)， 2.30 ～2.26 (m， 4H)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ：181.7，177.8，152.3，148.5，138.5，133.0，132.4，130.7，130.4，129.9，128.2，127.9，127.7，127.5，125.4，125.2，124.8，123.7，122.8，115.3，99.1，31.2，25.1，19.5；IR (KBr) (νmax，cm-1): 3 448，1 688，1 632，1 493， 1 433， 1 398， 1 334， 1 290， 1 023， 984， 758；HRMS (ESI-TOF)m/z: C26H19O4+[M+H]+395.127 8，實(shí)測(cè) 395.1278.

2-甲 基-6-(對(duì) 甲 苯 基)-13H-6，14-亞 甲 基 苯 并[d]萘酚[2，3-g][1，3]二氧橋-8，13(14H)-二酮 (5l).黃色粉末；收率74%；熔點(diǎn)192～193 ℃；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：8.10 ～8.08 (m，2H)，7.73～7.65 (m，2H)，7.63 (d，J= 8.2 Hz，2H)，7.28 (s，3H)，6.99～6.97 (m，1H)，6.93 (d，J= 8.2 Hz，1H)，4.50 (t，J= 2.8 Hz，1H)，2.45～2.42 (m，1H)，2.41 (s，3H)，2.28 (s，3H)，2.27～ 2.24 (m，1H)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ：181.8，177.8，152.4，148.6，138.1，135.6，132.9，132.4，130.7，130.3，130.0，128.1，127.9，127.7，125.4，125.2，124.7，123.7，122.8，115.4，99.2，31.2，25.2，20.2，19.5；IR (KBr) (νmax，cm-1): 3 428，1 679， 1 643， 1 606， 1 456， 1 386， 1 335， 958， 728；HRMS (ESI-TOF)m/z: C27H21O4+[M+H]+409.143 2，實(shí)測(cè)409.1434.

6-(萘-2-基)-13H-6，14-亞甲基苯并[d]萘酚[2，3-g][1，3]二氧橋-8，13(14H)-二酮 (5m). 黃色粉末；收率82%；熔點(diǎn)188～189 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：8.29 (d，J= 1.4 Hz，1H)，8.13～8.09 (m，2H)，7.96～7.94 (m，2H)，7.89～7.88 (m，1H)，7.80～7.77 (m，1H)，7.72～7.67 (m，2H)，7.56～7.53 (m，2H)，7.51～7.49 (m，1H)，7.24～7.20 (m，1H)，7.11 (d，J= 7.2 Hz，1H)，7.01～6.97 (m，1H)，4.60 (t，J= 2.9 Hz，1H)，2.57～2.53 (m，1H)，2.42～2.38 (m，1H)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ：181.7，177.8，152.2，150.9，135.6，133.1，132.5，132.4，131.9，130.7，130.0，127.5，126.6，125.8，125.5，12.4，125.2，124.3，123.7，123.2，122.3，120.9，115.7，99.2，31.1，25.2；IR (KBr) (νmax，cm-1): 3 450，1 688，1 619，1 605，1 463，1 348，1 008，946，759；HRMS (ESI-TOF)m/z: C29H19O4+[M+H]+431.127 9，實(shí)測(cè) 431.1278.

6-(噻吩-2-基)-13H-6，14-亞甲基苯并[d]萘酚[2，3-g][1，3]二氧橋-8，13(14H)-二酮 (5n). 黃色粉末；收率78%；熔點(diǎn)193～194 ℃；1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：8.10～8.07 (m，2H)，7.73～7.65 (m，2H)，7.47 ～7.45 (m，1H)，7.42～7.40 (m，1H)，7.39～7.38(m，1H)，7.20～7.16 (m，1H)，7.10～7.07 (m，1H)，7.03 (d，J= 7.9 Hz，1H)，6.98～ 6.94 (m，1H)，4.57 (t，J= 2.9 Hz，1H)，2.62～2.58 (m，1H)，2.49 ～2.45 (m，1H)；13C NMR (100 MHz，CDCl3)δ：181.7，177.5，151.8，150.4，141.4，133.1，132.5，130.6，129.9，127.4，127.3，125.9，125.6，125.5，125.2，124.7，123.6，122.9，121.1，115.7，97.9，31.2，25.2；IR (KBr) (νmax，cm-1):3 442，1 658，1 621，1 592，1 323，1 230，1 194，1 096，950，754；HRMS (ESI-TOF)m/z: C23H15O4S+[M+H]+387.068 6，實(shí)測(cè) 387.0686.

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

2.1.1 反應(yīng)條件的篩選 以2-羥基查爾酮3a 和2-羥基-1,4-萘醌4 作為反應(yīng)原料，對(duì)合成2,8-二氧雙環(huán)[3.3.1]壬烷類化合物5a 的反應(yīng)條件進(jìn)行考察，結(jié)果見表1. 從結(jié)果可以看出，反應(yīng)的溶劑和溫度對(duì)反應(yīng)的影響較大，升高溫度可以提高產(chǎn)率和降低反應(yīng)時(shí)間. 使用微波可以促進(jìn)反應(yīng)更快進(jìn)行，縮短反應(yīng)時(shí)間. 得到的最佳反應(yīng)條件為: 2-羥基查爾酮(3，1 mmol) 和2-羥基-1,4-萘醌 (4，1 mmol)，1.5 mL乙醇為溶劑，微波輔助下，120 ℃反應(yīng)40 min，以89%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物5a.

表1 制備2,8-二氧雙環(huán)[3.3.1]壬烷類化合物5a 條件篩選aTab. 1 Optimization of reaction condition for the systhesis of 5a

2.1.2 2-羥基查爾酮上不同取代基對(duì)反應(yīng)的影響以2-羥基查爾酮3a 和2-羥基-1,4-萘醌4 作為反應(yīng)原料，在最佳反應(yīng)條件下通過(guò)改變2-羥基查爾酮的不同取代基對(duì)合成2,8-二氧雙環(huán)[3.3.1]壬烷類化合物5a 的反應(yīng)條件進(jìn)行考察，結(jié)果表明，2-羥基查爾酮R1為供電子基團(tuán)取代時(shí)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率沒有明顯的影響，鄰位、間位、對(duì)位取代時(shí)也能以良好的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物. R1為鹵素取代時(shí)產(chǎn)率稍微降低，但也能達(dá)到72%. 2-羥基查爾酮R2為供電子基團(tuán)取代時(shí)產(chǎn)率也沒有明顯變化. 此外，2-羥基查爾酮為萘環(huán)、雜環(huán)或雙取代時(shí)也能得到目標(biāo)產(chǎn)物，且反應(yīng)產(chǎn)率并沒有降低. 因此，此合成方法反應(yīng)條件簡(jiǎn)單同時(shí)能夠獲得分子結(jié)構(gòu)多樣性的2,8-二氧雙環(huán)[3.3.1]壬烷類化合物.

2.2 機(jī) 理以2-羥 基 查 爾 酮3a 和2-羥 基-1,4-萘醌4 作為反應(yīng)原料，在最佳反應(yīng)條件下合成2,8-二氧雙環(huán)[3.3.1]壬烷類化合物5a. 對(duì)該反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行探討 (圖3). 首先，作為親核試劑的2-羥基-1,4-萘醌4 與2-羥基查爾酮3a 發(fā)生邁克爾加成反應(yīng)生成中間體A，再次加成生成中間體B，中間體B 脫水經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物5a. 機(jī)理研究表明，由于微波具有較高的加熱效率，對(duì)第一步的邁克爾加成有一定的促進(jìn)作用. 同時(shí)微波具有可能的催化作用[21]，使連續(xù)的分子內(nèi)加成/脫水/環(huán)化歷程更容易進(jìn)行. 因此，引入微波輔助可以加快反應(yīng)，在短時(shí)間內(nèi)以較高的產(chǎn)率得到目標(biāo)化合物. 該反應(yīng)在一鍋中形成2 個(gè)C—C 鍵和2 個(gè)C—O 鍵，只生成水作為唯一的副產(chǎn)物，成鍵效率高，原子經(jīng)濟(jì)性高.

圖3 可能的反應(yīng)機(jī)理Fig. 3 Possible mechanisms

3 結(jié)語(yǔ)

本文在微波反應(yīng)無(wú)催化劑條件下以2-羥基查爾酮和2-羥基-1,4-萘醌為原料合成了復(fù)雜多環(huán)2,8-二氧雙環(huán)[3.3.1]壬烷衍生物. 該方法反應(yīng)條件綠色，使用環(huán)境友好的溶劑乙醇；串聯(lián)成鍵效率高，一鍋中形成2 個(gè)C—C 鍵和2 個(gè)C—O 鍵；后處理簡(jiǎn)單，無(wú)需柱層析分離產(chǎn)物；產(chǎn)率高達(dá)72%～89%且原子經(jīng)濟(jì)性高，只有水作為唯一的副產(chǎn)物. 在微波輔助促進(jìn)下反應(yīng)經(jīng)歷了邁克爾加成/脫水/分子內(nèi)環(huán)化的串聯(lián)反應(yīng)，構(gòu)筑了14 個(gè)2,8-二氧雙環(huán)[3.3.1]壬烷類化合物 (其中7 個(gè)新化合物). 該方法利用微波新技術(shù)為復(fù)雜多環(huán)化合物的合成方法提供了新思路，為后續(xù)2,8-二氧雙環(huán)[3.3.1]壬烷類氧雜環(huán)化合物的活性篩選提供了物質(zhì)基礎(chǔ).