“益氣健脾方”聯(lián)合安羅替尼三線治療驅(qū)動(dòng)基因陰性老年晚期非小細(xì)胞肺癌42例臨床研究

王維民 金 俊 張?jiān)评?姚 強(qiáng)

（江蘇大學(xué)附屬宜興醫(yī)院，江蘇宜興 214200）

肺癌的發(fā)病率位居全世界及我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率第一位[1-2]。肺癌發(fā)現(xiàn)時(shí)多屬晚期，隨著人口老齡化的加劇，老年晚期肺癌患者逐年增多。安羅替尼三線治療晚期非小細(xì)胞肺癌具有一定療效，但因毒副反應(yīng)較多，難以廣泛應(yīng)用。近年來(lái)，中醫(yī)藥在減輕晚期惡性腫瘤靶向治療引起的毒副反應(yīng)、改善生活質(zhì)量、提高療效方面取得了較好的效果[3]。我們臨床發(fā)現(xiàn)，在口服安羅替尼三線治療驅(qū)動(dòng)基因陰性老年晚期非小細(xì)胞肺癌基礎(chǔ)上加用自擬益氣健脾方（化裁自四君子湯合百合固金湯），可減輕西藥毒副反應(yīng)，改善癥狀，現(xiàn)將相關(guān)臨床研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料回顧性收集2018年1月至2020年10月江蘇大學(xué)附屬宜興醫(yī)院腫瘤科收治的86例老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者病歷資料，其中使用益氣健脾方聯(lián)合安羅替尼的42例為治療組，僅使用安羅替尼的44例為對(duì)照組。2組患者性別、年齡、病理類型等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。本研究經(jīng)江蘇大學(xué)附屬宜興醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)（批件號(hào)：宜人醫(yī)倫審2020技007）。

表1 治療組與對(duì)照組患者一般資料比較 單位：例

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）發(fā)布的“第8版肺癌分期”中的標(biāo)準(zhǔn)[4]，經(jīng)病理證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌，TNM分期Ⅳ期，已經(jīng)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]與文獻(xiàn)[6]，擬定肺癌氣陰兩虛型、脾虛痰濕型辨證標(biāo)準(zhǔn)。

氣陰兩虛型。主癥：（1）神疲肢乏；（2）口干咽燥；（3）手足心熱；（4）舌紅，少苔，邊有齒痕；（5）脈細(xì)數(shù)。次癥：（1）自汗或盜汗；（2）少氣懶言；（3）面色蒼白。具備主癥2項(xiàng)以上，同時(shí)具備1項(xiàng)以上次癥者，即可辨證。

脾虛痰濕型。主癥：（1）咳嗽痰多；（2）飲食減退；（3）神疲乏力；（4）舌質(zhì)淡胖，苔白膩，邊有齒痕；（5）脈濡緩。次癥：（1）大便不成形；（2）少氣懶言；（3）面色蒼白。具備主癥2項(xiàng)以上，同時(shí)具備1項(xiàng)以上次癥者，即可辨證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)年齡≥65歲；病理學(xué)確診為非小細(xì)胞肺癌；經(jīng)過(guò)二線治療后失敗的晚期患者；EGFR/ALK/ROS1等驅(qū)動(dòng)基因陰性；ECOG評(píng)分≤3分；有CT下可測(cè)量的原發(fā)灶或者轉(zhuǎn)移病灶；中醫(yī)證型為氣陰兩虛型或脾虛痰濕型；至少治療2個(gè)療程。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)合并有不可控高血壓病者；有出血傾向的患者；整個(gè)治療過(guò)程中使用過(guò)PD1/PDL1免疫治療者；治療過(guò)程中使用其他抗血管生成藥物者；合并有其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組接受安羅替尼口服靶向治療，初始劑量為12 mg/次，1次/d，如發(fā)生不可耐受的劑量限制性毒性，減量至10 mg/d或者8 mg/d，如仍不能耐受，則停用。每日早餐前口服，連續(xù)服用2周停1周，3周為1個(gè)療程。

2.2 治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用中藥湯劑益氣健脾方口服?；痉剑狐S芪20 g，太子參20 g，炒白術(shù)10 g，茯苓10 g，麥冬10 g，北沙參30 g，姜半夏6 g，生地黃10 g，半枝蓮15 g，白花蛇舌草15 g，陳皮6 g，桔梗6 g，苦杏仁10 g，浙貝母15 g，甘草6 g，蜂房10 g，金蕎麥30 g。脾虛痰濕型患者加山藥10 g、豬苓10 g、炒薏苡仁20 g，氣陰兩虛型患者加天冬10 g、百合10 g。另咳嗽明顯伴黃痰者加桑白皮、玄參、蟬蛻，口渴明顯者加全瓜蔞、蘆根、天花粉，失眠者加遠(yuǎn)志、合歡皮、酸棗仁、首烏藤，便秘者加火麻仁、桃仁。中藥均采用江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的免煎顆粒劑，每日1劑，早晚飯后0.5 h沖服。

2組患者均完成2個(gè)療程的治療。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 中醫(yī)證候療效依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]擬定中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)。記錄2組患者治療前及治療2個(gè)療程后的中醫(yī)證候總積分?？偡e分為主癥評(píng)分與次癥評(píng)分之和，主癥按照無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0、2、4、6分，次癥按照無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3分。顯效：主要癥狀明顯改善，療效指數(shù)≥70%；有效：主要癥狀明顯好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)≥30%，＜70%；無(wú)效：主要癥狀無(wú)明顯改善，甚或加重，療效指數(shù)＜30%。療效指數(shù)（%）=（治療前中醫(yī)證候總積分－治療后中醫(yī)證候總積分/治療前中醫(yī)證候總積分）×100%。

3.1.2 西藥毒副反應(yīng)發(fā)生情況觀察2組患者治療過(guò)程中乏力、高血壓、口腔黏膜炎、手足皮膚反應(yīng)、蛋白尿、骨髓抑制、肝功能異常、甲狀腺功能異常等毒副反應(yīng)發(fā)生情況，統(tǒng)計(jì)發(fā)生率。毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參見(jiàn)第4版《臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)》[8]，分為0～Ⅳ級(jí)。

3.1.3 疾病控制率（DCR）2組患者經(jīng)過(guò)2個(gè)療程治療后，均進(jìn)行CT掃描，對(duì)原發(fā)或者轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行測(cè)量，按照WHO實(shí)體瘤近期客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。DCR定義為：經(jīng)治療后獲得CR+PR+SD的病例數(shù)占可評(píng)價(jià)例數(shù)的百分比。

3.1.4 總生存時(shí)間（OS）對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，截至2021年3月31日，仍有3例存活，其余患者均死亡，死亡原因均為肺癌或者肺癌引起的相關(guān)并發(fā)癥。確定2組患者總生存時(shí)間（OS），并比較中位生存時(shí)間（mOS）。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 18.0軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。兩兩比較采用卡方檢驗(yàn)，使用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存率比較，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 2組患者中醫(yī)證候療效比較治療2個(gè)療程后，治療組中醫(yī)證候總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 治療組與對(duì)照組患者中醫(yī)證候療效比較 單位：例

3.3.2 2組患者西藥毒副反應(yīng)發(fā)生率比較治療組有5例因毒副反應(yīng)較大安羅替尼減量至10 mg/d使用，2例減量至8 mg/d使用；對(duì)照組有6例減量至10 mg/d使用，2例減量至8 mg/d使用。所有患者均至少進(jìn)行了2個(gè)療程治療，西藥毒副反應(yīng)發(fā)生率見(jiàn)表3。

表3 治療組與對(duì)照組患者西藥毒副反應(yīng)發(fā)生率比較

3.3.3 2組患者DCR比較治療2個(gè)療程后，治療組與對(duì)照組DCR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 治療組與對(duì)照組患者DCR比較 單位：例

3.3.4 2組患者mOS比較治療組mOS為10.6個(gè)月，對(duì)照組mOS為9.0個(gè)月，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003），見(jiàn)圖1。

圖1 治療組與對(duì)照組患者mOS比較

4 討論

肺癌發(fā)生的病因尚未完全明了，中醫(yī)認(rèn)為肺癌的發(fā)生多因“正氣內(nèi)虛，煙毒入侵，邪毒侵肺或痰濕聚肺”引起，正氣內(nèi)虛，臟腑陰陽(yáng)失調(diào)，是罹患肺癌的主要基礎(chǔ)。既往西醫(yī)治療肺癌的方法主要是手術(shù)聯(lián)合放化療，近年來(lái)免疫及靶向治療獲得了一定的療效[9-10]。但一般情況較差的驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期非小細(xì)胞肺癌患者，往往不能耐受西醫(yī)放化療，而免疫治療則有效率較低，中西醫(yī)結(jié)合治療被認(rèn)為是一種可行方案。目前中西醫(yī)結(jié)合治療晚期肺癌已經(jīng)在國(guó)內(nèi)廣泛應(yīng)用，中醫(yī)藥參與的全程管理能在晚期肺癌臨床癥狀的緩解等方面得到獲益，對(duì)于提高患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期具有積極意義。

晚期非小細(xì)胞肺癌患者中醫(yī)證型主要為脾虛痰濕型及氣陰兩虛型[11]，本研究入組患者均為此2類證型。本研究使用方劑益氣健脾方以四君子湯合百合固金湯加減為基本方，方中黃芪、太子參、炒白術(shù)補(bǔ)氣健脾，麥冬、北沙參、生地黃養(yǎng)陰，陳皮、桔梗、苦杏仁、浙貝母、姜半夏化痰，金蕎麥、半枝蓮、白花蛇舌草、蜂房清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)，并根據(jù)患者證型、癥狀進(jìn)行加減。

本回顧性研究對(duì)象為年齡≥65歲的老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者，經(jīng)過(guò)二線化療失敗的老年晚期肺癌患者往往一般情況較差，結(jié)果顯示，在口服安羅替尼基礎(chǔ)上加用益氣健脾方后，患者中醫(yī)證候明顯改善，療效優(yōu)于單用安羅替尼的對(duì)照組；Ⅱ度以上WBC下降、Ⅱ度以上乏力發(fā)生率及口腔黏膜炎發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。本研究以DCR作為近期療效指標(biāo)，結(jié)果顯示，治療組DCR略高，但與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在遠(yuǎn)期療效方面，治療組mOS明顯高于對(duì)照組。

綜上，安羅替尼三線治療驅(qū)動(dòng)基因陰性老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者具有一定的臨床療效，加用益氣健脾方可改善患者中醫(yī)證候，減輕西藥毒副反應(yīng)，延長(zhǎng)患者的mOS。今后擬對(duì)中藥方劑聯(lián)合化療或者免疫治療對(duì)晚期肺癌患者的預(yù)后影響進(jìn)行更深入研究，希望獲得更多的臨床數(shù)據(jù)，以更好地指導(dǎo)臨床用藥。