半劑量熒光素鈉造影劑對(duì)輕中度慢性腎病患者肝腎功能的影響
——回顧性隊(duì)列研究

李 瑩，石 磊，賈 亮，張鴻瑫

1解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心眼科醫(yī)學(xué)部，北京 100853；2解放軍總醫(yī)院京南醫(yī)療區(qū)，北京100036

熒光素鈉（FINa）是現(xiàn)今最為臨床認(rèn)可的眼底血管熒光造影劑，雖然其安全性及穩(wěn)定性高，但由于其肝腎代謝的特殊性，對(duì)于腎功能異常的患者，全劑量熒光素鈉的使用仍是臨床高危因素和相對(duì)禁忌，這使很多腎病患者無(wú)法通過(guò)FAG得到精確診斷和及時(shí)治療［1-2］。近年來(lái)，對(duì)于腎功能損傷患者眼底熒光造影檢查過(guò)程中如何降低造影劑腎?。–IN）發(fā)生率的問(wèn)題逐漸引起了臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注和重點(diǎn)研究［3］。CIN是醫(yī)院獲得性急性腎衰竭（ARN）的第3位常見(jiàn)原因。典型的CIN一般在使用造影劑后1～2 d內(nèi)發(fā)生，3～5 d達(dá)到高峰，7～10 d血清肌酐（Scr）可能恢復(fù)正常，但也有部分患者進(jìn)入慢性腎衰竭，甚至需要維持性腎臟替代治療。國(guó)內(nèi)外報(bào)道中關(guān)于CIN的發(fā)生率差異較大［4-5］，針對(duì)熒光素鈉的研究更為少見(jiàn)，并且均為全量應(yīng)用的對(duì)比分析［6-8］。就國(guó)內(nèi)而言尚無(wú)研究分析半量熒光素鈉對(duì)腎功能損傷患者的影響［9］。本文在綜合文獻(xiàn)及藥理特性的基礎(chǔ)上進(jìn)行回顧性研究，觀察半劑量熒光素鈉造影劑對(duì)確診的慢性腎病的患者的腎小管和腎小球的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月～2021年1月于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心腎內(nèi)科腎功能正常及輕中度異常的住院患者，共納入77例患者，其中男性50例，女性27例，年齡53.5±9.6歲（24～72歲），中位年齡54歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)：造影后48 h內(nèi)發(fā)生急性腎損傷（AKI），排除其他原因后，可診斷為CIN。CIN標(biāo)準(zhǔn)為：血管內(nèi)注射造影劑后72 h內(nèi)出現(xiàn)Scr 升高0.5～1 mg/dl（44.2～88.4μmol/L），或較基礎(chǔ)值升高25%～50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：造影前1月內(nèi)腎功能不穩(wěn)定，波動(dòng)范圍超過(guò)基線的20%；造影后1周內(nèi)新加用ACEI、利尿劑、非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥或其他腎毒性藥物；孕婦；造影劑過(guò)敏；心衰、房顫室顫患者；維持性血液透析或腹膜透析治療；伴出血性疾?。煌瑫r(shí)進(jìn)行碘造影成像的病例；依從性差。本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查。

1.2 半劑量FAG方法

所有患者使用海德堡激光眼科診斷儀Spectralis HRA進(jìn)行FAG。

1.2.1 造影劑用法 使用熒光素鈉注射液，歷設(shè)得Flurescite，（規(guī)格5 mL：0.5 g 10%），含熒光素100 mg/mL（相當(dāng)于熒光素鈉113.2 mg/mL），所用輔料為氫氧化鈉/注射用水。選擇肘靜脈進(jìn)行造影劑注射，注射時(shí)間為4～5 s。注射計(jì)量為2.5 mL。注射后7～14 s開(kāi)始觀察拍攝，15 min后結(jié)束拍攝，觀察30 min患者無(wú)不適后方可離開(kāi)［10］。

1.2.2 觀察指標(biāo) 測(cè)定FAG前3 d（任1 d）及造影后第1、3、7、30天的轉(zhuǎn)氨酶（ALT、AST）、Scr、血尿素氮（BUN）、血β2微球蛋白（β2-MG）、尿滲透壓等，計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率、造影劑腎病的發(fā)生率、造影劑誘發(fā)的急性腎損傷（CIAKI）的發(fā)病率及平均住院時(shí)間。eGFR計(jì)算公式為：GFR=a×（Scr/b）c×（0.093）age，其中a值根據(jù)性別與人種分別采用：女性=144、男性=141。b值根據(jù)性別不同采用：女性=0.7、男性=0.9。c值根據(jù)年齡與Scr值的大小分別采用如下數(shù)值：女性[Scr≤0.7 mg/dL（62 μmol/L）=-0.329；Scr>0.7mg/dL（62μmol/L）=-1.209]，男性[Scr≤0.9mg/dL（80μmol/L）=-0.411；Scr>0.9mg/dL（80μmol/L）=-1.209]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，F(xiàn)AG前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

造影前平均Scr為109.7μmol/L，BUN為7.76mmol/L，尿NAG酶濃度25.3 U/L，血β2-MG為0.385μg/mL，尿滲透壓為579 mOsm/kg·H20，ALT為18.2 U/L，AST為16.2 U/L，eGFR為58.4（表1、2）。77例患者中，共發(fā)生1例CIN，發(fā)病率為1.3%。

FAG 前后BUN、尿β2-MG、快速微量白蛋白/肌酐差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。Scr在FAG后1、7 d均無(wú)升高，3 d升高24.6±2.3（P<0.01），30 d升高16.0±21.7（P=0.239）。尿NAG 酶、尿滲透壓、尿白蛋白定量在FAG術(shù)后1、3、7、30 d均明顯降低（P<0.01）。eGFR在術(shù)后第3天下降10.23±0.62，術(shù)后第7天恢復(fù)正常。血β2-MGFAG在術(shù)后3 d升高值0.314±0.121（P<0.01），術(shù)后7 d降低0.134±0.143（P=0.391），術(shù)后30 d升高0.119±0.058（P=0.402）。造影前后的轉(zhuǎn)氨酶在術(shù)后第3、7天有顯著下降（P<0.01，表1）。

表1 FAG前后腎功能的變化Tab.1 Changes in renal function before and after FAG(Mean±SD)

表2 FAG前后肝功能的變化Tab.2 Changes in liver function before and after FAG(Mean±SD)

3 討論

FAG對(duì)眼底疾病的診斷和治療有著決定意義，造影劑FINa的臨床常用劑量為250～1000 mg（相當(dāng)于15～20 mg/kg），成人最大劑量1g，所用濃度及劑量為10%溶液5 mL或20%溶液3 mL［11,12］。FINa不參加體內(nèi)代謝分解，不與組織牢固結(jié)合［13,14］。一般機(jī)體對(duì)熒光素鈉有很好的耐受性，毒性極微，組織勻漿液熒光強(qiáng)度的測(cè)定結(jié)果顯示：不同臟器之間FINa分布極不均勻，腦部最低，肝腎最高，心肺次之；進(jìn)入體內(nèi)的熒光素鈉24 h大部分通過(guò)腎臟排出體外，其余經(jīng)膽道排出，因此有心、肝、腎疾病患者要慎用，嚴(yán)重者應(yīng)忌用［15］。

近年來(lái)隨著醫(yī)學(xué)影像設(shè)備的高速發(fā)展，眼底熒光造影設(shè)備的不斷更新完善，眼底成像的清晰度節(jié)節(jié)攀升，現(xiàn)基本的成像系統(tǒng)已從早期的綠光片反射，改變?yōu)榧す鈫尾ǘ畏瓷渲苯映上瘢贸上裣到y(tǒng)分辨率不斷提高，使圖像的清晰度不斷提高，同時(shí)FAG造影劑也不斷改良［16,17］。但對(duì)于慢性腎病腎功能不全的患者，造影劑的應(yīng)用依然是高危因素，造影導(dǎo)致的AKI也頻繁發(fā)生，其發(fā)病率已成為僅次于藥物和手術(shù)的常見(jiàn)醫(yī)源性腎損害的第三大原因［18］。尤其近年來(lái)慢性腎病的發(fā)病率與患病率均呈上升趨勢(shì)，造影劑腎病對(duì)于這部分患者可能會(huì)出現(xiàn)不可逆的腎功能丟失，且無(wú)特異性治療方法，其死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。所以如何預(yù)防避免其發(fā)生就成為重中之重［19］，然而對(duì)慢性腎臟疾病患者應(yīng)用造影的腎臟安全性報(bào)道確少見(jiàn)。在滿足顯影的前提下盡量減少造影劑用量是減少腎損傷的有效方法，現(xiàn)今眼底造影設(shè)備的不斷進(jìn)步也為造影劑減量的應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)后盾，可以滿足減量造影劑下對(duì)FAG成像質(zhì)量的要求［20,21］。

對(duì)于不能用其他方法替代而必須造影的患者，有研究推薦根據(jù)腎功能狀況計(jì)算造影劑最大允許劑量的計(jì)算公式［13,14］：最大劑量（mL）=5×體質(zhì)量（kg）/Scr（mg/dl）超過(guò)該劑量的患者CIN 的發(fā)生率和病死率均顯著升高。鑒于此，我們給于慢性腎病腎功能正?；蜉p中度損傷患者行半量FINa的FAG檢查，并對(duì)所有患者測(cè)定造影前；造影后第1、3、7、31天Scr、尿β2—MG、尿素、GFR、統(tǒng)計(jì)其CIN的發(fā)生率、CIAKI的發(fā)病率。

本研究顯示，慢性腎病腎功能正?；蜉p中度損傷患者行半量FINa的FAG檢查，對(duì)于患者腎功能所檢測(cè)指標(biāo)影響甚微，有效的減低了FINa的腎臟毒性作用，對(duì)于CIN 和CIAKI的發(fā)生有明顯的預(yù)防效果。77例患者中只有1 例發(fā)生CIN，發(fā)病率為1.30%。對(duì)于文獻(xiàn)報(bào)道FINa 作為造影劑的FAG檢查CIN的發(fā)生率5%～6%［20］，明顯下降。FAG前后BUN、尿β2-MG、快速微量白蛋白/肌酐的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Scr在FAG后1、7 d均無(wú)升高，3 d 升高，這與FINa對(duì)腎功能影響2～3 d 為最高峰，5～7 d恢復(fù)正常的特性高度一致，同時(shí)得到3 d峰值變化，尿β2-MG、快速微量白蛋白/肌酐差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與報(bào)道上全量FINa應(yīng)用后尿β2-MG、快速微量白蛋白/肌酐均明確升高［21］有顯著差異，說(shuō)明半量FINa 對(duì)于腎小球及腎小管的損幾極小，明確了半量FINa對(duì)腎臟的安全性?；颊咴煊捌陂g持續(xù)腎內(nèi)科對(duì)原發(fā)病的原始方案治療，并未因FAG造影追加或改變?cè)委煼桨?，本研究觀察發(fā)現(xiàn)尿NAG酶、尿滲透壓、尿白蛋白定量在FAG術(shù)后1、3、7、30 d均明顯降低。eGFR在術(shù)后第3天顯著下降，術(shù)后第7天恢復(fù)正常。血β2-MGFAG術(shù)后3 d升高，術(shù)后7 d明顯降低，術(shù)后30 d升高。結(jié)果證明，半量FINa應(yīng)用下FAG造影沒(méi)有對(duì)輕重型腎病患者的治療和病情恢復(fù)造成任何影響。研究還觀察到造影前后的轉(zhuǎn)氨酶，術(shù)后第3、7天有顯著下降，明確了半量FINa應(yīng)用下FAG造影沒(méi)有對(duì)輕重型腎病患者的肝功能未造成影響及損傷。

綜上所述，本研究明確顯示了半量FINa眼底熒光血管造影對(duì)輕度中慢性腎病患具有很高的安全性，半量FINa 眼底熒光血管造影對(duì)輕度中慢性腎病患是可行的，可用此方法幫助輕度慢性腎病患完成其眼底熒光血管造影的檢查，為輕中度眼底熒光血管造影劑的臨床應(yīng)用提供更明確的用量用法依據(jù)，為慢性腎病患完善其眼底的診斷及治療提供安全保障。