自體造血干細胞移植可改善多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床狀態(tài)

寧雪琴，魏小磊，郭緒濤，韋 祁，黃 芬，范志平，許 娜，孫 競，馮 茹，劉啟發(fā)，魏永強

南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院血液科，廣東 廣州510515

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種起源于骨髓的異質(zhì)性惡性漿細胞疾?。?］，隨著醫(yī)療水平的進步，MM的治療方案也隨之發(fā)生改變，早期MM的治療以單純的化療為主，繼而發(fā)現(xiàn)化療聯(lián)合自體造血干細胞移植（ASCT）較單純的化療能改善患者的生存，奠定了ASCT在年齡≤65歲初診MM患者一線治療中的地位［2,3］。近20年來，隨著免疫調(diào)節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑等藥物的應用，患者的緩解深度得到提高，生存時間明顯延長，5年的生存率達50%［4,5］，這同時使得ASCT在初發(fā)MM患者的一線治療中的地位受到質(zhì)疑，隨后的前瞻性研究結(jié)果表明免疫調(diào)節(jié)劑及蛋白酶體抑制劑聯(lián)合ASCT相較于單純的免疫調(diào)節(jié)劑及蛋白酶體抑制劑為基礎的治療可以進一步延長患者的無進展生存期（PFS），但是否可以延長患者總生存期（OS），不同臨床試驗的結(jié)果不盡一致［6,7］。Remes等［8］回顧性的研究表明，免疫調(diào)節(jié)劑及蛋白酶體抑制劑聯(lián)合ASCT相較于單純的免疫調(diào)節(jié)劑及蛋白酶體抑制劑為基礎的治療能進一步改善患者的PFS 及OS，但在該研究中，未移植組中部分患者未接受8療程以上的治療，且兩組患者鞏固治療后均未行維持治療。中國最新多發(fā)性骨髓瘤診治指南對于不適合移植或適合移植拒絕移植的患者，推薦8～12療程的治療，隨后進入維持治療，維持治療能進一步提高患者的緩解程度，改善患者的生存［9,10］。國內(nèi)對于ASCT在MM治療中的作用的文獻報道主要集中于分析接受ASCT單隊列患者的療效及預后，沒有將患者分為移植組與未移植組進行兩隊列的比較，且分析時納入了接受以蒽環(huán)類為主傳統(tǒng)化療的患者［11,12］。目前國內(nèi)外缺乏回顧性的研究比較在臨床工作中，適合移植患者接受免疫調(diào)節(jié)劑及蛋白酶體抑制劑聯(lián)合ASCT治療與僅接受8療程以上的免疫調(diào)節(jié)劑及蛋白酶體抑制劑為基礎治療的療效及生存差異。本文回顧性的分析了我們中心初發(fā)MM患者接受新藥（本文特指蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺）誘導治療后序貫ASCT與僅接受8療程以上新藥治療的兩組患者的緩解深度和生存差異，旨在分析ASCT在新藥治療時代的臨床價值。

1 資料和方法

1.1 患者

收集從2015年1月～2019年12月就診南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院滿足以下條件的患者：（1）初發(fā)的符合國際骨髓瘤工作組（IMWG）癥狀性多發(fā)性骨髓瘤的診斷標準的［13］；（2）適合移植的［14］：即年齡≤65歲、ECOG評分≤1分等、臟器功能良好的患者；（3）誘導及鞏固治療全程接受蛋白酶體抑制劑和或來那度胺為基礎的治療，按照患者是否在4～6療程治療后接受自體干細胞移植分為移植組和未移植組，未移植組納入接受8療程以上誘導和鞏固治療的患者，包括在8療程治療治療結(jié)束前進展的患者。該研究方案得到了我們醫(yī)院的倫理機構(gòu)委員會的批準。

1.2 分期、療效及生存

按照傳統(tǒng)的Durie-Salmon（DS）分期系統(tǒng)及國際分期系統(tǒng)（ISS）進行分期［15,16］，根據(jù)IMWG標準［17］進行療效評價，治療反應分為CR（完全緩解）、VGPR（非常好的部分緩解）、PR（部分緩解）、SD（疾病穩(wěn)定）和PD（疾病進展）。PFS定義為從開始治療到疾病進展或死亡的時間，而不考慮死亡原因；OS定義為從治療開始到因任何原因死亡的時間。末次隨訪時間為2020年12月31日。

1.3 治療方案

根據(jù)NCCN指南［18］，診斷后開始一線誘導治療，誘導方案以蛋白酶體抑制劑或來那度胺為基礎，具體包括VCD（硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松）、VTD（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）、VRD/IRD（硼替佐米/伊沙佐米+來那度胺+地塞米松）、PAD（硼替佐米+阿霉素+地塞米松）、VD/ID（硼替佐米/伊沙佐米+地塞米松）。4療程誘導化療后，移植組進行外周血干細胞動員、采集，動員方案包括：VCAD（硼替佐米+環(huán)磷酰胺+阿霉素+地塞米松）、大劑量環(huán)磷酰胺及普樂沙福聯(lián)合粒細胞集落刺激因子（G-CSF），采集4.0×106/kg 以上CD34+細胞，外周干細胞采集后再鞏固0～2 療程以確保所有患者接受ASCT前達到PR及以上療效，移植預處理方案以馬法蘭為主，移植后再鞏固0～4療程；未移植組4療程誘導化療后，對于療效≥PR患者，繼續(xù)原方案或同類方案鞏固4療程以上，對于療效

1.4 統(tǒng)計分析

應用SPSS 22.0進行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料用百分率表示，組間比較行χ2檢驗或Fisher確切概率法，等級資料行Mann-WhitneyU檢驗；計量資料用中位數(shù)（范圍）表示，計量資料的比較先進行Levene方差齊性檢驗，方差齊時采用獨立樣本t檢驗，方差不齊時，采用矯正的t檢驗。采用K-M法繪制生存曲線，并行Log-rank檢驗；采用GraphPad Prism 8 進行分析作圖；以雙側(cè)P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

總共105 例患者納入研究，4～6 療程治療后序貫ASCT的48例（45.7%），拒絕ASCT接受8療程以上治療的57例（54.3%），包括4例在完成第5～8療程治療后進展的患者。移植組與未移植組的的男女比為0.9 和1.2（P=0.509）、中位年齡為54歲和57歲（P=0.065）；移植組與未移植組中分別有47 例（97.9%）和55 例（96.5%）有ISS分期，兩組患者在ISS分期（P=0.978）及DS分期（P=0.631）方面無統(tǒng)計學差異（表1）。

2.2 治療及動員方案

移植組與未移植組中分別有22例（45.8%）和30例（52.6%）接受VCD方案、12例（25.0%）和8 例（14.0%）接受含免疫調(diào)節(jié)劑（IMiDs）聯(lián)合蛋白酶體抑制劑（PI）三藥方案、9例（18.8%）和14例（24.6%）因不能耐受VTD、PAD方案或因腎功能改善更換為含來那度胺的三藥方案或兩藥方案進行誘導治療，兩組患者在誘導治療方案方面類似（P=0.500）。移植組的中位化療療程數(shù)為6（4-10），其中5 例（10.4%）患者4 療程誘導治療后序貫ASCT，移植后未行鞏固化療。未移植組的中位療程數(shù)為9（4-14），包括4例（7.0%）在完成第5～8療程治療后進展的患者，未移植組的中位療程數(shù)明顯多于未移植組（P<0.001）。移植組和未移植組分別有45例（93.8%）和患者49例（86.0%）接受了維持治療，兩組患者在接受維持治療的人數(shù)上類似（P=0.194，表1）。在48例移植患者中，有14 例（29.2%）接受VCAD 聯(lián)合G-CSF、19 例（39.6%）接受大劑量CTX 聯(lián)合G-CSF及15例（31.3%）接受G-CSF聯(lián)合普樂沙福的方案進行動員；其中有45例（93.8%）患者接受馬法蘭進行移植前預處理，3 例（6.3%）接受環(huán)磷酰胺+依托泊苷+白消安進行移植前預處理；移植相關死亡率為零。

表1 兩組患者的基線資料、治療方案及4療程后的療效等資料Tab.1 Baseline clinical data,treatment and response after 4 courses of treatment in the two groups

2.3 療效及生存

未移植組2例（3.5%）輕鏈型患者在4療程后未進行療效評估，兩組患者在4療程誘導治療后的緩解程度（P=0.459）及CR+VGPR率（56.3%vs50.1%，P=0.588）方面無統(tǒng)計學差異。兩組患者在隨訪截止時，在首次復發(fā)前獲得過的最佳緩解程度有統(tǒng)計學差異（P=0.000），移植組獲得CR（85.4%vs54.4%，P=0.001））和VGPR及以上療效（95.8%vs73.7%，P=0.002）的患者比例明顯高于未移植組（表2）。在接受移植的48例患者中，移植后達到CR（58.3%vs29.2%，P=0.004）及VGPR以上療效（79.2%vs56.3%，P=0.016）的患者比例明顯高于移植前（表3）。在截止隨訪時，未移植組與移植組的中位隨訪時間分別為33月、24月，未移植組的中位PFS 相較于移植組的中位PFS（mPFS）為29 月vs未達到（P=0.013），未移植組與移植組2 年的PFS 分別為61.0%、89.2%；兩組患者的中位OS（mOS）均未達到，但移植組的OS優(yōu)于未移植組（P=0.022），未移植組與移植組的2年OS分別為87.5%、97.7%（圖1）。

圖1 移植組及未移植組兩組患者的生存Fig.1 Progression-free survival (A) and overall survival (B) of patients in the transplantation group and nontransplantation group.

表2 兩組患者在首次復發(fā)前獲得過的最佳療效Tab.2 Best treatment response before the first relapse in the two groups

表3 移植組48例患者在移植前后的療效對比Tab.3 Treatment responses before and after transplantation in the 48 patients undergoing ASCT

3 討論

MM是漿細胞惡性增殖性疾病，以骨髓中克隆性漿細胞異常增生，并以分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白）導致臟器功能障礙為特征［13］。初診MM治療的目的是最大程度地清除產(chǎn)生M蛋白的克隆性漿細胞，達到深度的緩解狀態(tài)以改善患者的生存質(zhì)量及生存時間。以往多發(fā)性骨髓瘤的治療主要依靠如馬法蘭、阿霉素等傳統(tǒng)的化療藥物，患者5年生存率為25～35%［4,20,21］。20世紀80年代ASCT開始用于MM的治療，MRCMMⅦ和IFM90等研究證實傳統(tǒng)化療聯(lián)合ASCT能進一步提高多發(fā)性骨髓瘤患者緩解深度，改善患者的生存，使中位OS和中位無事件生存時間（EFS）均延長約12月，確定了了ASCT作為65歲以下初發(fā)MM患者的標準一線治療方案的地位［3,22］。

近20年來，多發(fā)性骨髓瘤的治療已經(jīng)進入免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑等新藥治療時代，相較于傳統(tǒng)的化療，新藥的應用明顯提高了患者的緩解程度、改善了患者的生存［23,24］。隨著來那度胺、硼替佐米兩大抗骨髓瘤基石藥物在臨床的廣泛應用，MM患者5年的生存率提高到約50%［4］，與此同時自體干細胞移植在新診斷多發(fā)性骨髓瘤一線治療中的地位受到質(zhì)疑。2017 年發(fā)表在新英格蘭雜志的VRD 與VRD 序貫自體干細胞移植的頭對頭研究表明VRD 聯(lián)合ASCT 可以進一步提高MM患者的緩解深度及PFS，但OS無明顯獲益（P=0.87）［7］。

我們報道的移植組與未移植組患者在整個治療過程中獲得VGPR 以上療效分別為95.8%和73.7%（P=0.002），該結(jié)果與Attal等［7］報道的3療程VRD誘導治療后加或不加ASCT再銜接維持治療的研究結(jié)果相一致（移植組vs未移植：88%vs77%，P=0.001），但我們報道的移植組患者達VGPR及以上療效較Attal等報道的高，可能與本研究中移植組所有患者在移植前均接受4 療程以上的誘導治療、56.3%的患者在移植前達VGPR及以上療效（后者為47%）、79.2%的患者這在移植后達VGPR及以上療效（后者為70%）及樣本量較少有關［7］。

在本研究中移植組的mPFS未達到，未移植組中的mPFS為29月，低于SWOG S0777研究中VRD方案的mPFS 43月［25］，但高于報道的VCD方案的mPFS 12個月［26］，這可能與本研究中未移植組中57.9%患者采用的VCD方案，24.6%患者在治療中更換治療方案（大多數(shù)因不能耐受VTD或PAD方案更換成VRD的三藥方案）有關，顯示了兩種新藥的方案相較于含一種新藥的方案能進一步延長患者的PFS［26］，也間接支持了VRD方案成為初發(fā)MM各大指南推薦的首選標準治療方案［27］。截止隨訪時，兩組患者的中位OS均未達到，但移植組的OS優(yōu)于未移植組（P=0.022），與Remes等［8］報道的真實世界中移植組患者的OS優(yōu)于未移植患者的結(jié)果相一致。在本研究中，移植組與未移植組2年的PFS分別為81.1%和57.4%、2 年的OS 分別為97.7%和87.5%，與Richardson 等報道的VRD 序貫移植組患者18 月的PFS、OS 分別為75%、95%的生存相似［28］，表明較高的生存與患者在首次復發(fā)前獲得過的VGPR及以上療效更高比例有關，盡管MM到目前為止仍是不可治愈的疾病，但患者的緩解程度與生存時間密切相關，達到VGPR及以上療效患者的PFS和OS都明顯長于僅達到PR的患者［29-31］。

目前對于適合移植的初發(fā)MM患者，推薦治療選擇為誘導治療后序貫ASCT，拒絕ASCT的患者推薦接受8～12 療程的誘導治療，隨后進入維持治療階段［18］。我們回顧性地對比了我們單中心適合移植患者在新藥方案誘導治療后序貫ASCT及接受8療程以上新藥治療的兩組患者，結(jié)果表明，誘導治療后序貫自體干細胞移植比單純接受8療程以上新藥治療可獲得的緩解深度及生存更佳。我們的研究結(jié)果表明，蛋白酶體抑制劑及來那度胺誘導治療后序貫ASCT能進一步提高多發(fā)性骨髓瘤患者的緩解深度及改善患者的生存。