不同射血分?jǐn)?shù)心力衰竭患者的客觀睡眠特征及睡眠呼吸暫停的危險(xiǎn)因素

韓彬彬，王閃閃，李國華，王學(xué)惠，陳志剛，趙國安，陳瑩恩，李 猛，李 燕，張 敏，艾思志

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院1心內(nèi)科，2心臟中心，河南 衛(wèi)輝 453100；3倫敦國王學(xué)院英國心臟基金會卓越研究中心，倫敦SE59NU

心力衰竭在我國的患病率約為0.9%，其5年生存率不足50%［1］。據(jù)《2018 年中國心力衰竭診斷和治療指南》，根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）可將心衰分為3類：射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（LVEF<40%，HFrEF）、射血分?jǐn)?shù)中間值的心衰（40%≤LVEF<50%，HFmrEF）及射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（LVEF≥50%，HFpEF）［1］。心衰與睡眠障礙密切相關(guān)［2,3］，23%～82%的心衰患者報(bào)告有睡眠障礙，而睡眠障礙可能會導(dǎo)致交感神經(jīng)激活及炎癥反應(yīng)增加，進(jìn)一步加重心衰的進(jìn)展，導(dǎo)致不良預(yù)后［4-6］。然而，既往關(guān)于睡眠障礙對心衰的研究多集中在HFrEF心衰患者，且多為主觀睡眠問卷的評估［7-9］。目前，尚缺乏對不同類型心衰特別是HFpEF患者客觀睡眠特征的報(bào)道。因此，本研究采用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（PSG）分析了3種不同類型的慢性心衰患者的客觀睡眠結(jié)構(gòu)及其相關(guān)危險(xiǎn)因素，為臨床不同類型心衰患者的睡眠管理和治療提供一定的參考。

1 資料和方法

1.1 研究對象

收集2019年4月～2020年10月在新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科住院的慢性心衰患者107例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會制定的《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心衰；急性冠脈綜合征；精神疾病及嚴(yán)重的軀體疾病、惡性腫瘤等。所有患者均簽署知情同意書，該研究獲得新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理編號：2018001）。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集所有患者入院后的一般臨床資料，如年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、生活方式、合并癥及用藥情況。所有患者入院后均采集空腹靜脈血，檢測其血中NT-proBNP及血脂[甘油三脂（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）]水平；超聲心動(dòng)圖檢測采用GE公司VIVID 7型彩色多普勒超聲心動(dòng)儀，以測定其心臟結(jié)構(gòu)及LVEF［10］。

1.2.2 試驗(yàn)分組 根據(jù)《2018年中國心力衰竭診斷和治療指南》［1］，心衰患者入院后心臟超聲評估的LVEF，符合心衰的臨床癥狀和/或體征：如呼吸困難、疲乏和液體潴留（肺淤血、體循環(huán)淤血及外周水腫）、NT-proBNP升高>125 ng/L以及存在心臟結(jié)構(gòu)和或功能的異常等標(biāo)準(zhǔn)，將心衰患者分為HFrEF（LVEF<40%），HFmrEF（40%≤LVEF<50%）和HFpEF（LVEF≥50%）3組，待患者病情穩(wěn)定后，均進(jìn)行整夜PSG檢測以評估其客觀睡眠參數(shù)。最終，實(shí)際完成有效PSG監(jiān)測HFrEF組（34例），HFmrEF組（21例），HFpEF組（42例）。

1.2.3 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測 使用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測分析儀監(jiān)測患者的客觀睡眠（Alice LD,Philips），根據(jù)2016年《美國睡眠醫(yī)學(xué)會睡眠及其相關(guān)事件判讀手冊：規(guī)則、術(shù)語和技術(shù)規(guī)范》2.3版本［11］，進(jìn)行多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測的參數(shù)設(shè)置及判讀，記錄患者的睡眠腦電圖、眼電圖、下頜肌電、鼻壓力氣流、胸腹呼吸努力、及血氧飽和度等通道參數(shù)。呼吸事件主要包括：阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）和中樞性睡眠呼吸暫停（CSA）。根據(jù)PSG診斷的呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）來評估患者睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重程度，具體定義如下：無呼吸事件AHI<5次/h，輕度5次/h≤AHI<15次/h，中重度AHI≥15次/h。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，符合正態(tài)分布的組間比較采用單因素方差分析，事后檢驗(yàn)使用LSD檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)，事后檢驗(yàn)使用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；分類變量均以例數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)分析探索與患者睡眠參數(shù)相關(guān)的臨床因素（使用python軟件分析及可視化）。使用多分類Logistic回歸分析探索影響患者睡眠參數(shù)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同類型心衰患者的基線人口學(xué)資料特征

不同類型心衰患者的人口學(xué)及臨床特征（表1）。與HFrEF 組患者相比，HFpEF 組患者的年齡、LVEF、HDL-C水平、合并高血壓及使用鈣通道阻滯劑的比例較高，而其NT-proBNP水平、利尿劑、RASS抑制劑及β受體阻滯劑的使用比例較低，以上差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而HFmrEF組患者與其他兩組相比在以上方面差異均無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。3組患者在性別構(gòu)成、BMI、吸煙、飲酒史、失眠、糖尿病、卒中、慢性腎臟病占比以及血脂（TG、TC、LDL-C）水平等方面相比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 不同類型心衰患者的客觀睡眠參數(shù)比較

3組患者均表現(xiàn)不同程度的睡眠呼吸暫停（HFrEF：73.6%、HFmrEF：76.2%、HFpEF：42.9%，表2）。與HFrEF組患者相比，HFpEF患者的AHI及CSA事件的發(fā)生比例均較低。此外，HFpEF組患者的非快速眼動(dòng)睡眠1期的比例也顯著低于HFrEF組患者（P<0.05）。其他睡眠參數(shù)如總睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠潛伏期、覺醒時(shí)間以及其他睡眠分期比例等在3組患者中均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表2 3組心衰患者的多導(dǎo)睡眠監(jiān)測參數(shù)比較Tab.2 Polysomnography parameters in the 3 groups(Mean±SD)

2.3 與心衰患者呼吸事件及其嚴(yán)重程度相關(guān)的臨床因素

Spearman 相關(guān)分析表明（圖1），利尿劑使用、NTproBNP水平與心衰患者的呼吸事件呈顯著正相關(guān)（r=0.27、r=0.25，P<0.05）；而LVEF、TC水平與心衰患者的呼吸事件呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.28、r=-0.17，P<0.05）。此外，將心衰患者的基線臨床資料與AHI水平進(jìn)行相關(guān)分析，結(jié)果表明性別、利尿劑使用及NT-proBNP水平（r=0.24、r=0.28、r=0.28，P<0.05）與AHI的嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)；而LVEF及TC與AHI的嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.32、r=-0.20，P<0.05）。

圖1 與AHI或呼吸事件相關(guān)的臨床因素分析Fig.1 Correlation analysis of clinical factors associated with AHI or respiratory events.

2.4 影響心衰患者呼吸事件及嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析

采用無序多分類Logistic回歸進(jìn)行建模，并將患者的基線人口學(xué)資料納入到全模型當(dāng)中，結(jié)果表明：高齡、低LVEF水平是心衰患者CSA發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；飲酒、高TG 水平是心衰患者OSA 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。采用有序多分類Logistic回歸進(jìn)行建模，同樣納入基線人口學(xué)資料進(jìn)入全模型，結(jié)果表明：高齡、飲酒、低LVEF是心衰患者呼吸事件嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05，表4）。

表3 呼吸事件的無序多分類Logistic回歸分析Tab.3 Multinomial-logistic regression analysis of respiratory events

表4 AHI水平的多元有序Logistic回歸分析Tab.4 Multiple logistic regression analysis of different AHI levels

3 討論

使用便攜式睡眠呼吸監(jiān)測設(shè)備，發(fā)現(xiàn)與非心衰患者相比，HFpEF患者容易發(fā)生睡眠間歇低氧血癥［12］。由于缺乏PSG監(jiān)測，該研究并未對HFpEF患者睡眠呼吸事件的類型進(jìn)行詳細(xì)分類。與此相較，本研究基于整晚PSG監(jiān)測，全面分析了不同類型心衰患者的客觀睡眠結(jié)構(gòu)及其相關(guān)危險(xiǎn)因素。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)近43%的HFpEF患者存在睡眠呼吸障礙，遠(yuǎn)高于一般人群15%的發(fā)生率［13］，但與HFrEF 組相比，HFpEF 患者的睡眠呼吸暫停，尤其是CSA 呼吸事件的發(fā)生率較低。高齡及低LVEF水平是心衰患者睡眠呼吸暫停及其嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素，該研究可為HFpEF患者的睡眠管理和治療提供一定的參考。

不同類型的心衰其發(fā)病機(jī)制、臨床特征和藥物治療等存在顯著差異［14］。HFpEF多繼發(fā)于高血壓導(dǎo)致的心臟肥大及心臟舒張功能異常，且患者多老齡［15,16］；而HFrEF多繼發(fā)于心肌梗死或冠心病導(dǎo)致的心肌細(xì)胞壞死等缺血性病因［17］，患者更傾向于低齡。睡眠呼吸障礙可能通過左心房超負(fù)荷、左心室重構(gòu)、肺動(dòng)脈高壓和心房顫動(dòng)等加重左心室功能障礙；而頜舌部液體移位和肺充血使上咽部氣流阻塞并刺激肺感受器，從而導(dǎo)致過度換氣和睡眠呼吸障礙［18］。

CSA被認(rèn)為是晚期心衰的潛在標(biāo)志，通常與肺毛細(xì)血管楔壓、腦鈉尿肽（BNP）和去甲腎上腺素水平升高以及LVEF有關(guān)［19-20］。本研究結(jié)果顯示LVEF及NT-proBNP與心衰患者的呼吸事件及其嚴(yán)重程度有關(guān)［21,22］，提示射血分?jǐn)?shù)下降可能是心衰患者發(fā)生睡眠呼吸暫停的重要危險(xiǎn)因素。為提高結(jié)果的可信度，我們將心衰患者的基線臨床特征納入到全模型進(jìn)行多分類Logistic回歸分析。結(jié)果進(jìn)一步表明，較低的LVEF是心衰患者發(fā)生CSA及其嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其機(jī)制可能與中樞系統(tǒng)對動(dòng)脈PCO2和PO2的敏感性增加，動(dòng)脈血?dú)鈴埩Φ牟环€(wěn)定性增加以及循環(huán)時(shí)間增加有關(guān)［23,24］。此外，年齡也是心衰患者發(fā)生CSA及其嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素，高齡可能會影響呼吸中樞的化學(xué)敏感性，導(dǎo)致睡眠期間呼吸肌的不穩(wěn)定性增加，腦血管反應(yīng)性降低及循環(huán)時(shí)間延長［25-27］。

本研究的局限性：首先，本研究為單中心觀察性研究，只納入了在我院住院治療的心功能II-IV級的心衰患者，因此，樣本的選取可能存在一定的偏倚；其次，本研究的樣本量較少，但由于采用了較為客觀的測量方法，因此可以減少因測量誤差帶來的統(tǒng)計(jì)學(xué)功效低下問題；最后，由于臨床資料的復(fù)雜性及未測量的混雜因素難以收集，因此，這些因素與心衰患者睡眠呼吸暫停發(fā)生的因果關(guān)系尚不明確，未來仍需要大樣本隨機(jī)多中心研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，心衰患者中普遍存在睡眠結(jié)構(gòu)紊亂與睡眠呼吸障礙，但與HFrEF患者相比，HFpEF患者中發(fā)生CSA的比例及其嚴(yán)重程度較低。高齡、飲酒及低LVEF是心衰患者發(fā)生睡眠呼吸暫停及嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究為臨床上不同類型心衰特別是HFpEF患者的睡眠管理和治療提供了一定的理論支持。