奧拉西坦對大面積腦梗死的治療效果及機制*

曾莉梅， 蒙喜斯， 崔偉， 韋艷花， 班毓徽

(廣西醫(yī)科大學附屬武鳴醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科， 廣西 南寧 530199)

急性腦梗死是臨床常見的腦血管疾病，是在各種因素刺激下腦血管發(fā)生狹窄或閉塞，使腦組織血供發(fā)生突然中斷，引起的神經(jīng)功能缺損。大面積腦梗死通常是由于頸內(nèi)動脈、大腦中動脈等主干動脈發(fā)生閉塞所致的神經(jīng)功能缺損，具有病情危重、并發(fā)癥多、預后差、致殘率和病死率高等特點[1]。目前臨床治療腦梗死的常規(guī)方法包括吸氧、降顱壓、抗血小板聚集、營養(yǎng)神經(jīng)、維持水電解質(zhì)平衡等，往往難以獲得滿意的療效[2]。奧拉西坦是一種具有改善智能作用的神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的環(huán)狀衍生物，可改善大腦皮質(zhì)、海馬部位的能量代謝、重建腦皮質(zhì)組織結(jié)構(gòu)和功能，進而減輕神經(jīng)功能缺損及智能障礙，且用藥安全。目前奧拉西坦在各種原因引起的智能障礙性疾病的治療中應用廣泛[3]，但在大面積腦梗死治療中的相關研究報道較少，本研究采用奧拉西坦輔助治療大面積腦梗死患者，分析其療效及作用機制，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月—2020年1月救治的90例大面積腦梗死患者作為研究對象，納入標準：(1)參考文獻[4]診斷為大面積腦梗死；(2)經(jīng)顱腦CT等影像學確診；(3)患者入院時為首次發(fā)?。?4)梗死灶直徑>4 cm、或梗死面積波及2個以上腦葉，發(fā)病時間在12 h內(nèi)；(5)臨床資料完整。排除標準：(1)患者有惡性腫瘤或存在免疫系統(tǒng)疾?。?2)患者有出血傾向；(3)患者有心房纖顫、心肌梗死、心臟瓣膜疾病及肝腎肺功能不全等；(4)生命體征不穩(wěn)定；(5)過敏體質(zhì)。90例研究對象根據(jù)治療方案分為對照組和觀察組，對照組男女比例為25 ∶20，年齡45～70歲，平均(55.89±8.99)歲；美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損(NIHSS)評分(18.89±3.55)分；12例患者伴高血壓，10例伴糖尿病，14例存在吸煙史。觀察組男女比例為24 ∶21，年齡45～70歲，平均(56.19±9.55)歲；NIHSS評分(18.96±3.71)分；14例患者伴高血壓，10例伴糖尿病，12例存在吸煙史。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1對照組 給予常規(guī)對癥支持治療，低流量吸氧、應用脫水劑降低顱內(nèi)壓、阿司匹林抗血小板、他汀類藥物調(diào)脂，根據(jù)病情采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑穩(wěn)定血壓、采用胞磷膽堿改善腦代謝等。連續(xù)治療2周。

1.2.2觀察組 在對照組常規(guī)治療的基礎上，加用奧拉西坦(河北醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程中心)治療，將奧拉西坦4 g加入0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，1次/d。連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標

比較2組患者的治療效果， 記錄2組患者治療前和治療2周時的NIHSS評分和Barthel指數(shù)水平；于治療前、治療第3和第7天時檢測2組患者血清高敏C反應蛋白(hs-CRP)、溶性細胞間黏附分子-1(sICAM-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、促生長激素釋放肽(Ghrelin)水平，記錄2組患者治療期間的不良反應。療效判定：(1)患者未出現(xiàn)殘疾情況，其肌力水平為5級，神經(jīng)功能缺損評分(NDS)下降超過90%為基本痊愈；(2)患者肌力水平為4級，NDS評分降低，且幅度低于90%，但高于45%為顯效；(3)患者肌力水平為2～3級，NDS評分降低，且幅度低于90%，但高于18%為有效；(4)患者肌力、NDS評分等無改善為無效。NIHSS評分總分30分，分值與神經(jīng)功能缺損正相關。Barthel指數(shù)總分100分，分值與患者日常生活能力正相關。2組患者采血前均禁食8 h或以上，血液標本3 000 r/min離心10 min分離血清，hs-CRP、sICAM-1、MMP-9及Ghrelin水平均采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，儀器及試劑購于深圳雷杜生命科學有限公司(RT-6000型酶標儀)以及上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 治療效果

結(jié)果顯示，治療結(jié)束時，觀察組腦梗死患者的總有效率高于對照組，有統(tǒng)計學意義(χ2=3.920，P=0.048)。見表1。

表1 兩組腦梗死患者的治療效果

2.2 NIHSS評分和Barthel指數(shù)

結(jié)果顯示，2組腦梗死患者治療前NIHSS評分和Barthel指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組患者治療2周時Barthel指數(shù)高于治療前、NIHSS評分低于治療前，且觀察組治療2周時的Barthel指數(shù)明顯高于對照組、NIHSS評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。見表2。

表2 兩組腦梗死患者治療前后NIHSS評分和Barthel指數(shù)比較

2.3 血清hs-CRP、sICAM-1、MMP-9及Ghrelin水平

結(jié)果顯示，2組腦梗死患者治療前血清hs-CRP、sICAM-1、MMP-9及Ghrelin水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組患者治療第3和第7天時血清hs-CRP和MMP-9水平均低于治療前(P<0.05)，對照組治療第3天時血清sICAM-1水平高于治療前(P<0.05)，第7天時恢復正常(P>0.05)；觀察組治療第3天時sICAM-1水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療第7天時血清sICAM-1水平低于治療前(P<0.05)；對照組第3和第7天時血清Ghrelin水平低于治療前(P<0.05)，觀察組治療第3天時血清Ghrelin水平低于治療前(P<0.05)，治療第7天時恢復正常(P>0.05)。觀察組第3和第7天時血清hs-CRP、sICAM-1、MMP-9水平低于對照組、Ghrelin水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組腦梗死患者血清hs-CRP、sICAM-1、MMP-9及Ghrelin水平

3 討論

大面積腦梗死是神經(jīng)科的急危重癥，可引起腦灌注急劇減少，出現(xiàn)中心壞死區(qū)、周圍缺血半暗帶。腦組織在缺氧狀態(tài)下大量釋放氧自由基，損傷神經(jīng)元細胞膜，引起鈣離子超載，無氧代謝增加，促進興奮性氨基酸釋放，對神經(jīng)元產(chǎn)生直接毒性作用[5]。缺血半暗帶內(nèi)的細胞活性受損，但尚未凋亡，及時恢復該區(qū)域的血流灌注是改善患者預后的關鍵。溶栓治療雖然可迅速開通阻塞的血管，但其治療時間窗僅為4.5 h，多數(shù)患者并不能在溶栓時間窗內(nèi)就診[6-7]。常規(guī)的吸氧、降顱壓、抗血小板聚集、保護神經(jīng)、維持水電解質(zhì)平衡等對癥支持治療效果欠佳，因此大面積腦梗死患者的預后往往較差[8-9]。

有研究認為，腦保護劑的應用可提高神經(jīng)細胞對缺氧環(huán)境的耐受能力，有利于挽救缺血半暗帶內(nèi)的細胞活性[10]。奧拉西坦可改善智能，在多種疾病引起的智能障礙的治療中應用較多[11]。本研究采用奧拉西坦輔助治療大面積腦梗死，結(jié)果顯示2組患者治療2周時Barthel指數(shù)高于治療前、NIHSS評分低于治療前，且觀察組治療2周時的Barthel指數(shù)明顯高于對照組、NIHSS評分明顯低于對照組，而NIHSS評分用于評估卒中患者神經(jīng)功能缺損程度，Barthel指數(shù)用于患者日常生活能力[12-13]。所以提示奧拉西坦可提高療效，更好地減輕患者病殘程度，改善自理能力。這是由于奧拉西坦可透過血腦屏障，激活腦組織內(nèi)的腺苷酸激酶，促進腦皮質(zhì)中磷酯酰膽堿合成、乙酰膽堿轉(zhuǎn)運等過程，改善腦組織能量代謝、重建腦組織的結(jié)構(gòu)和功能，進而減輕神經(jīng)元損傷[12-13]。

hs-CRP是一種急性時相反應蛋白，對機體炎癥反應程度具有靈敏的指示作用，有研究發(fā)現(xiàn)，hs-CRP可引起斑塊不穩(wěn)定、破裂、脫落，有利于血栓形成，增加心腦血管缺血性疾病的發(fā)生風險[14-15]。腦梗死患者體內(nèi)hs-CRP水平與神經(jīng)損傷呈負相關[16]。sICAM-1是免疫球蛋白超家族成員，既是一種黏附分子，又是一種共刺激分子，可加重局部炎性損傷程度，擴大腦梗死范圍、加重功能障礙[17-18]。MMP-9可降解細胞外基質(zhì)，作用于動脈粥樣硬化斑塊時可引起纖維帽變薄、斑塊破裂，繼而引起血栓形成、心腦血管阻塞而加重缺血。MMP-9還可破壞血腦屏障、加重腦水腫[19-20]。Ghrelin是由胃腸道分泌的小分子多肽，辛酰化Ghrelin是其主要活性形式，主要表達于垂體、下丘腦等部位，參與腦血管病變過程[21]。血中Ghrelin可通過交感神經(jīng)調(diào)節(jié)炎癥反應，當腦組織缺血發(fā)生后Ghrelin受體數(shù)目減少，繼發(fā)組織炎性變化、腦水腫，機體的抗炎作用下降，缺血區(qū)域血流量減少而致神經(jīng)元凋亡[22]。隨著腦組織水腫減退、腦供血恢復，Ghrelin水平回升[23-25]。本研究通過檢測上述指標發(fā)現(xiàn)，2組患者治療第3和第7天時血清hs-CRP和MMP-9水平均低于治療前(P<0.05)，對照組治療第3天時血清sICAM-1水平高于治療前(P<0.05)，但第7天時恢復正常(P>0.05)，而觀察組治療第7天時血清sICAM-1水平才低于治療前(P<0.05)，同時2組患者血清Ghrelin水平均低于治療前(P<0.05)，但觀察組治療第7天時恢復正常(P>0.05)。而治療后觀察組血清hs-CRP、sICAM-1、MMP-9水平低于對照組、Ghrelin水平高于對照組(P<0.05)。提示奧拉西坦治療大面積腦梗死的機制可能與調(diào)節(jié)hs-CRP、sICAM-1、MMP-9、Ghrelin的表達水平有關。

綜上所述，大面積腦梗死是神經(jīng)科常見的危重癥，常規(guī)療法難以獲得滿意的療效。本研究結(jié)果證實奧拉西坦可改善局部能量代謝，改善患者預后，與既往研究相比，本研究還通過檢測炎癥因子、黏附分子等水平初步探討其作用機制，發(fā)現(xiàn)奧拉西坦治療大面積腦梗死的機制可能與調(diào)節(jié)hs-CRP、sICAM-1、MMP-9、Ghrelin的表達水平有關。