新型炎癥、免疫、止血和營養(yǎng)指數對老年晚期非小細胞肺癌患者預后的意義△

張榮三，劉苗苗，謝劍華，滕華，張洪珍

華北理工大學附屬河北省人民醫(yī)院腫瘤五科，石家莊 050051

肺部腫瘤的發(fā)生、發(fā)展原因復雜，不僅與腫瘤本身的缺氧酸性微環(huán)境有關，與機體免疫營養(yǎng)狀態(tài)關系更為密切。炎癥免疫微環(huán)境可幫助腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視，促進新生血管形成及基因組不穩(wěn)定，增強腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移。免疫及營養(yǎng)代謝異常在促進DNA損傷、腫瘤細胞增殖、血管生成、轉移、減少細胞凋亡和抗癌反應性等方面扮演重要角色。2021年Reinfeld等研究報道，腫瘤細胞本身并不是營養(yǎng)消耗的罪魁禍首，而腫瘤中的非腫瘤細胞主要是免疫細胞中的巨噬細胞，具有最高的葡萄糖攝取，顛覆了過去100年來發(fā)展和完善的腫瘤代謝模型，故腫瘤患者的營養(yǎng)狀況可能很大程度上影響患者預后。且相關文獻已證實，常見的血液學指標如炎癥、免疫、營養(yǎng)指數等均與惡性腫瘤患者預后相關。但是，大多數文獻報道是研究單一指標，本研究通過探討老年晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者治療前外周血新型免疫及營養(yǎng)指標水平，探討其與生存預后的關系，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月至2018年12月就診于河北省人民醫(yī)院的190例老年晚期NSCLC患者為研究對象。納入標準：①經病理檢查確診為NSCLC的初治患者；②年齡≥65歲；③TNM分期為ⅢB～Ⅳ期，不可手術；④東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分為0～2分；⑤預期生存期大于3個月。排除標準：①臨床資料不完整，不能隨訪到生存期；②伴發(fā)嚴重的心、肺、肝、腎等基礎疾??；③合并其他惡性腫瘤；④伴發(fā)全身感染及自身免疫疾病；⑤化療絕對禁忌證。通過電話、微信等方式定期隨訪，隨訪結局為患者出現死亡事件。隨訪日期截至2020年1月31日，失訪3例，最終納入187例，平均年齡（70.84±5.28）歲，其中死亡159例，生存28例。

1.2 治療方案

所有患者治療方案均為以鉑類為基礎的雙藥聯(lián)合方案：鉑類藥物包括洛鉑30 mg/m、奈達鉑80 mg/m；鉑類聯(lián)合藥物可為多西他賽60～75 mg/m、培美曲塞50 mg/m；21～28天為1個化療周期，共4～6個周期。劑量根據年齡及具體身體狀況調整為常規(guī)化療劑量的85%以上。

1.3 標本采集及觀察指標

所有患者均在治療前1周采集清晨空腹靜脈血，檢測血細胞分析、生化全項、D-二聚體（D-dimer，D-D），記錄外周血白細胞計數（white blood cell，WBC）、中性粒細胞計數（neutrophil，NEU）、淋巴細胞計數（lymphocyte，LYM）、血小板（platelet，PLT）、D-D、血紅蛋白（hemoglobin，HGB）、白蛋白（albumin，ALB）。

通過查閱文獻[2，13-15]得到一系列組合指標：中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocytes ratio，NLR），血小板與淋巴細胞比值（platelets to lymphocytes ratio，PLR），系統(tǒng)性炎癥指數（systemic inflammation index，SII），預后營養(yǎng)指數（prognostic nutritional index，PNI），血紅蛋白、白蛋白、淋巴細胞、血小板（hemoglobin，albumin，lymphocyte，platelet，HALP）評分，中性粒細胞、淋巴細胞、D-二聚體、白蛋白（neutrophil，lymphocyte，D-dimer，albumin，NLDA）評分。計算方式如下：NLR=NEU/LYM，PLR=PLT/LYM，SII=PLT×NEU/LYM，PNI=ALB+5×LYM，HALP=HGB×ALB/（LYM×PLT），NLDA=NEU×D-D/（LYM×ALB）。

1.4 界值確定

采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線進行界定，若曲線下面積（area under the curve，AUC）＞0.5，則根據ROC曲線確定最佳截斷值；若AUC≤0.5，則根據中位數確定最佳截斷值。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 ROC曲線分析

根據ROC曲線得出，NLR、PLR、SII、NLDA評分的AUC分別為0.629、0.649、0.647、0.700，確定最佳截斷值分別為3.44、179.97、622.35、0.05；而PNI、HALP評分的AUC≤0.5，則根據中位數確定最佳截斷值，PNI、HALP評分的中位數分別為46.29、10.90。（圖 1）

圖1 各指標預測預后的ROC曲線

2.2 不同基線特征患者生存情況的比較

187例老年晚期NSCLC患者中，高NLR、高PLR、高SII、高NLDA評分患者的死亡率均高于低NLR、低PLR、低SII、低NLDA評分患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。不同性別、年齡、TNM分期、病理分型、PNI、HALP評分患者死亡率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 不同基線特征的老年晚期NSCLC患者生存情況的比較（n=187）

2.3 預后影響因素的單因素分析

對187例老年晚期NSCLC患者進行預后影響因素的單因素分析發(fā)現，年齡、TNM分期、病理分型、NLR、PLR、SII、PNI、HALP評分、NLDA評分可能與預后有關（P＜0.05）。年齡＞70歲、TNM分期較晚、腺鱗癌、高 NLR、高PLR、高SII、低 PNI、低HALP評分、高NLDA評分預后較差。（表2）

表2 187例老年晚期NSCLC患者預后影響因素的單因素分析

2.4 預后影響因素的多因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的因素納入Cox多因素風險預后模型分析發(fā)現，年齡、HALP評分、NLDA評分是老年晚期NSCLC患者預后的獨立影響因素。（表3）

表3 187例老年晚期NSCLC患者預后影響因素的多因素分析

3 討論

腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程及機制極為復雜，涉及炎癥免疫微環(huán)境、止凝血微環(huán)境、營養(yǎng)微環(huán)境等機體內環(huán)境的多種改變，而這些腫瘤微環(huán)境的變化反映到機體外部就是各種血液學指標的變化，研究較多的單一血液學指標包括WBC、NEU、LYM、PLT、D-D、HGB、ALB等，研究較多的組合型血液學指標包括NLR、PLR、PNI、SII等，但是目前并沒有充分證明證實此類指標與老年晚期NSCLC患者預后的關系，無法通過此類指標來精確判斷患者預后。因此，若想綜合反映所有腫瘤微環(huán)境，需將4種指標組合獲得四重血液學指標，如炎癥、免疫、止凝血及PNI NLDA評分及HALP評分，上述血液指標反映腫瘤微環(huán)境的炎癥、免疫、止凝血及營養(yǎng)狀態(tài)，本研究主要探討復合型血液學指標對老年晚期NSCLC患者的預后意義。

腫瘤組織及機體的炎癥免疫微環(huán)境的異常表現為各種炎癥細胞浸潤，如淋巴細胞、單核巨噬細胞及肥大細胞等。有研究發(fā)現，各類炎癥免疫細胞均與腫瘤患者的生存狀態(tài)及預后相關。單核巨噬細胞、NEU、肥大細胞等炎性免疫細胞在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，而這些細胞均屬于骨髓來源的固有免疫細胞。此類細胞能夠釋放大量趨化因子、血管生長因子、基質降解酶等有利于腫瘤生長和侵襲的因子。這些細胞因子能夠在體內募集單核巨噬細胞、NEU等炎癥免疫細胞，趨化至腫瘤及其鄰近的部位，加速腫瘤的發(fā)生發(fā)展；另外，部分細胞及其分泌的細胞因子能夠幫助腫瘤細胞及組織逃避免疫監(jiān)視，從而誘導并促進形成腫瘤新生血管系統(tǒng)，也可通過增加基因組不穩(wěn)定性來增強腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移。外周血WBC、NEU、LYM、NLR、PLR、SII均與肺癌及多種惡性腫瘤患者預后相關，且NLR、PLR為晚期NSCLC患者預后的獨立影響因素。本研究單因素分析發(fā)現，NLR、PLR、SII均可能與老年晚期NSCLC患者生存預后相關，其水平越高，生存期越短，預后越差，與多數研究一致，但本研究多因素分析并未證實NLR、PLR、SII是老年晚期NSCLC患者預后影響因素，考慮原因可能與入組人群不同、樣本量小等有關，后續(xù)可繼續(xù)收集大樣本多癌種的數據進行研究。

隨著腫瘤進展，腫瘤患者機體消耗逐漸加劇，ALB分解代謝加強，加之食欲較差及機體吸收營養(yǎng)障礙，患者的營養(yǎng)狀況愈下。而外周血ALB、HGB及體重指數（body mass index，BMI）是最常用的反映機體營養(yǎng)狀況的指標，且有研究證實ALB、HGB與腫瘤患者的不良預后相關。PNI是一種綜合性營養(yǎng)評價方法，被證實與多種腫瘤療效及預后有關。本研究發(fā)現PNI越低，患者的預后越差，表明機體的營養(yǎng)狀況能夠影響患者的預后，而臨床上可以根據PNI初步判斷預后并且及時給予患者適當的營養(yǎng)支持治療以改善患者生活質量及預后。腫瘤微環(huán)境導致腫瘤侵襲、擴散的機制錯綜復雜，至今仍未研究透徹，但大體可分為炎癥免疫微環(huán)境、止凝血微環(huán)境、營養(yǎng)微環(huán)境，而HALP評分和NLDA評分能夠綜合反映機體的整體內環(huán)境狀態(tài)。NLDA包含NEU、LYM、D-D和ALB 4個因子，HALP綜合了HGB、ALB、LYM、PLT 4個因子，已被證明與小細胞肺癌患者的預后有關。本研究發(fā)現，NLDA評分、HALP評分均與老年晚期NSCLC患者的生存情況有關，且NLDA評分增高與不良預后有關，與上述研究一致。HALP評分降低與較差生存有關，不同于Benej等的研究結果，可能原因是本研究為單中心的小樣本臨床研究，入組人群局限單一，僅能從宏觀上反映HALP評分與生存預后的趨勢。接下來可進行多中心、大樣本、多癌種的研究進一步證實HALP評分及NALP評分與療效及預后的關系，進一步通過流式細胞術檢測免疫細胞亞分類數量、營養(yǎng)代謝情況及免疫組化檢測免疫細胞、免疫檢查點等表達與臨床療效及生存預后的關系，從而為改善患者免疫營養(yǎng)狀態(tài)、生活質量、療效及預后提供進一步的臨床數據。

綜上所述，老年晚期NSCLC患者治療前的年齡、HALP評分、NLDA評分是其預后的獨立影響因素，臨床上可通過及時檢測干預患者的營養(yǎng)及免疫治療，可有效預測老年NSCLC患者的預后。