免疫檢查點抑制劑抗腫瘤治療中相關(guān)性心臟毒性的研究進(jìn)展

萬雯琪，楊繼元

長江大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，湖北 荊州 434000

隨著腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，免疫療法在抗腫瘤治療方面取得了空前的成績，成為目前研究的焦點。雖然多項研究證實，與傳統(tǒng)放化療相比，免疫治療的療效及安全性均有所提高，但也帶來了免疫檢查點抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)，在多種不良反應(yīng)中，心臟毒性由于其兇險性高更值得臨床探討。目前，描述程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）及程序性死亡受體配體 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）治療腫瘤相關(guān)心臟毒性的文獻(xiàn)仍局限于早期臨床試驗和病例報告，因此，診斷和治療都具有挑戰(zhàn)性。本文結(jié)合目前最新的研究進(jìn)展，主要介紹免疫抑制劑——PD-1在抗腫瘤治療中所介導(dǎo)的心臟毒性，從機(jī)制、臨床表現(xiàn)、監(jiān)測與治療、尚待解決的問題等方面進(jìn)行綜述。

1 PD-1/PD-L 1信號通路

PD-1是一種免疫抑制分子，廣泛表達(dá)于T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞等免疫細(xì)胞中，PD-1高表達(dá)會使T淋巴細(xì)胞被腫瘤細(xì)胞俘獲而失去活性，使腫瘤細(xì)胞對人體免疫系統(tǒng)的攻擊更具抵抗力。PD-L1是PD-1的配體，在T淋巴細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，PD-L1的表達(dá)受腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell，CTC）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophage，TAM）等的調(diào)控，具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的作用。PD-L1在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，與CD8T淋巴細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，傳遞負(fù)調(diào)控信號，抑制CD8T淋巴細(xì)胞的活性，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或免疫調(diào)節(jié)功能失調(diào)，PD-1/PD-L1通路在健康人體免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，最終可導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)無法有效監(jiān)測和殺死腫瘤細(xì)胞。此外，PD-1/PD-L1通路還會促使T淋巴細(xì)胞向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和衰竭T細(xì)胞分化，從而能減弱T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤作用。阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合后，負(fù)向調(diào)控信號無法釋放，被非特異性激活的免疫細(xì)胞在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時也會攻擊正常組織，發(fā)生類似自身免疫疾病的病理生理變化。

2 PD-1單抗抗腫瘤治療的應(yīng)用現(xiàn)狀

免疫檢查點抑制劑PD-1/PD-L1對多種晚期惡性腫瘤的治療效果較好，如非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）、黑色素瘤、泌尿系腫瘤、宮頸癌、消化系統(tǒng)腫瘤、頭頸部腫瘤等，可緩解病情進(jìn)展。2018年，PD-1抑制劑——納武單抗、帕博利珠單抗、特瑞普利單抗和信迪利單抗相繼在國內(nèi)上市。2019年，卡瑞利珠單抗和替雷利珠單抗在國內(nèi)上市。此后，PD-L1抑制劑——度伐利尤單抗和阿特珠單抗分別于2019年和2020年在國內(nèi)上市。帕博利珠單抗是最早用于黑色素瘤治療的PD-1抑制劑，美國食品藥品管理局（FDA）基于KEYNOTE-001及 KEYNOTE-024研究的結(jié)果，批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于肺癌的一線治療。2015年，基于 CheckMate 057及 CheckMate 017的研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)納武單抗用于晚期NSCLC的二線治療，而一線治療的療效尚需進(jìn)一步研究證實。2016年，阿特珠單抗被FDA批準(zhǔn)用于晚期NSCLC的二線治療；2018年，IMPOWER131研究結(jié)果顯示，阿特珠單抗聯(lián)合化療一線治療可延長晚期肺癌患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）?；赑ACIFIC研究結(jié)果，度伐利尤單抗被FDA批準(zhǔn)用于局部不可切除的Ⅲ期NSCLC的治療，患者化療后給予度伐利尤單抗維持治療，PFS明顯延長。

3 PD-1免疫抑制劑相關(guān)心臟毒性

在眾多免疫相關(guān)不良反應(yīng)中，雖然心臟毒性的發(fā)生率較低，但一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，往往十分嚴(yán)重，甚至可威脅患者的生命安全。在2021年的美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會上就有研究報道，老年腫瘤患者的神經(jīng)和心血管事件的致死風(fēng)險最高。6個具有豐富免疫檢查點阻斷抗體使用經(jīng)驗的臨床癌癥中心發(fā)現(xiàn)，8例接受納武單抗/帕博利珠單抗治療的晚期腫瘤患者出現(xiàn)了免疫相關(guān)心臟毒性，包括心肌炎、房室傳導(dǎo)阻滯、心肌病、心肌纖維化和心力衰竭等。此外，也有研究報道了其他部分心臟毒性，包括心包炎、心肌病及急性心力衰竭。

3.1 作用機(jī)制

目前，免疫檢查點抑制劑PD-1所致心臟毒性的作用機(jī)制尚有待于進(jìn)一步研究。T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的小鼠心肌炎模型證明，PD-1表達(dá)缺失易導(dǎo)致自發(fā)性心肌炎，而墨菲羅斯大鼠PD-L1表達(dá)缺失易導(dǎo)致自身免疫致死性自身免疫性心肌炎。雖然在PD-1缺失的擴(kuò)張性心肌病小鼠中檢測到了針對抗心肌肌鈣蛋白Ⅰ的自身抗體，但仍沒有發(fā)現(xiàn)針對心臟結(jié)構(gòu)的特異性自身抗體。這些體內(nèi)實驗均證實，阻斷PD-1/PD-L1通路可能會使心肌內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)失衡，從而增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞對心肌細(xì)胞的反應(yīng)性。此外，阻斷PD-1/PD-L1信號通路，可增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞活性，使腫瘤細(xì)胞與心肌細(xì)胞抗原靶向結(jié)合，導(dǎo)致心肌炎性細(xì)胞浸潤和心肌纖維化，即腫瘤細(xì)胞和心肌細(xì)胞間的共享抗原表位有助于心臟毒性的發(fā)展，這是目前比較主流的觀點。Quagliariello等的研究發(fā)現(xiàn)，納武單抗在NLRP3/白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和MyD88信號通路的介導(dǎo)下發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，導(dǎo)致心臟組織的促炎細(xì)胞因子風(fēng)暴，但這些影響的確切性質(zhì)尚需進(jìn)一步探索。

3.2 臨床表現(xiàn)

PD-1抑制劑所致心臟毒性包括常見的心血管系統(tǒng)相關(guān)癥狀，血液學(xué)檢測及影像學(xué)檢查特異度不高，診斷較為困難。若患者接受PD-1抑制劑治療出現(xiàn)下述癥狀，應(yīng)警惕藥物心臟毒性的發(fā)生，及時進(jìn)行相關(guān)治療。

3.2.1 心肌炎 心肌炎是主要的心臟不良毒性事件，是唯一由所有免疫檢查點抑制劑引起的、具有強(qiáng)信號值和高風(fēng)險的事件，病死率高達(dá)39.7%。免疫檢查點抑制劑相關(guān)心肌炎通常在早期階段（開始治療后17～34天）發(fā)病，但是否存在遲發(fā)性表現(xiàn)仍不能明確。Zamami等研究發(fā)現(xiàn)，接受納武單抗+依匹單抗治療的腫瘤患者心肌炎的發(fā)生風(fēng)險明顯增加。還有研究顯示，合并糖尿病、自身免疫性疾病、心血管疾病等基礎(chǔ)疾病的腫瘤患者發(fā)生免疫檢查點抑制劑相關(guān)性心肌炎的風(fēng)險明顯高于健康者。免疫相關(guān)性心肌炎患者的臨床表現(xiàn)不典型且廣泛，其中呼吸急促最為常見，還可見疲勞、心慌、心絞痛、胸悶、肺水腫、心力衰竭、室性心律失常、心源性休克等；血檢可見N-末端腦鈉肽前體（N-terminal-pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、心肌酶、肌鈣蛋白Ⅰ升高；心電圖可見ST-T改變、嚴(yán)重的傳導(dǎo)系統(tǒng)疾?。ㄈ缤耆苑渴覀鲗?dǎo)阻滯）和室性心動過速等；心臟彩超可見左心室功能障礙、室壁運(yùn)動不協(xié)調(diào)，但各房室內(nèi)徑多無明顯擴(kuò)大。此外，心臟磁共振成像（cardiovascular magnetic resonance，CMR）通過無創(chuàng)T2加權(quán)成像和延遲增強(qiáng)成像提供最全面的心肌水腫特征，主要呈現(xiàn)T2加權(quán)成像高信號，晚期強(qiáng)化釓增強(qiáng)。免疫組化檢測可作為輔助診斷方法；心內(nèi)膜活檢作為一項侵入性檢查手段，可見心肌細(xì)胞凋亡，心肌、竇房結(jié)及房室結(jié)點內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤，淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞水平升高，是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

3.2.2 孤立性的心律失常 在合并結(jié)構(gòu)性心臟病的情況下，接受抗PD-1/PD-L1藥物治療的患者更易出現(xiàn)孤立性的心律失常，患者可出現(xiàn)心悸、頭暈甚至?xí)炟实炔涣挤磻?yīng)。若心電圖觀察到傳導(dǎo)異常，應(yīng)排除其他免疫反應(yīng)介導(dǎo)的心臟毒性反應(yīng)，如心肌炎。孤立性的心律失常的心電圖可表現(xiàn)為緩慢延長的PR間期、QRS軸偏差、束支傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯、快速性心律失常和心房顫動，必要時需長期監(jiān)測患者的心電圖動態(tài)變化，完善24 h動態(tài)心電圖檢查。

3.2.3 自身免疫性心包炎 自身免疫性心包炎雖然很少與抗PD-1/PD-L1藥物相關(guān)，但自身免疫性心包炎患者可能進(jìn)展為自身免疫性心包炎。心包炎可以單獨發(fā)生，也可以與免疫檢查點抑制劑相關(guān)性心肌炎一起發(fā)生。此外，抗PD-L1藥物易導(dǎo)致反復(fù)的心包積液和胸腔積液，從而誘發(fā)心包炎。由于心包炎癥狀缺乏特異性，需要結(jié)合體格檢查、實驗室檢查及影像學(xué)檢查結(jié)果綜合評估，自身免疫性心包炎可表現(xiàn)為胸痛（隨呼吸或體位變化）、發(fā)熱、斜倚時呼吸短促和典型的心包摩擦。Yun等研究指出，自身免疫性心包炎生物標(biāo)志物檢測可見肌鈣蛋白Ⅰ升高，心電圖顯示不規(guī)則PR間期、PR壓低和廣泛的鞍形ST段抬高，超聲心動圖顯示心包積液，CMR則提示活躍的心包炎癥。

3.3 監(jiān)測及治療

由于PD-1抑制劑介導(dǎo)的心臟毒性具有特異性，惡性腫瘤患者開始免疫治療前一般會進(jìn)行全面的病史詢問及心臟基線評估（心肌酶、肌鈣蛋白Ⅰ、腦鈉肽、抗核抗體、心電圖、心臟彩超等），治療中及治療后密切隨訪、復(fù)查，應(yīng)在治療的早期階段就開始進(jìn)行隨訪。每2～4周行相關(guān)檢查評估療效，密切監(jiān)測患者是否出現(xiàn)呼吸困難、胸痛、肌無力、肌痛等臨床表現(xiàn)，高度可疑患者需復(fù)查上述檢查并與基線情況進(jìn)行比較。若需進(jìn)一步鑒別病因，則需完善炎性指標(biāo)（白細(xì)胞計數(shù)、血沉、C反應(yīng)蛋白）、病毒滴度檢測、胸部影像學(xué)檢查等。對于肌鈣蛋白Ⅰ升高或合并心肌缺血的患者，為進(jìn)一步明確診斷急性冠脈綜合征，甚至需完善有創(chuàng)的冠狀動脈造影檢查。近年來，CMR作為一項無創(chuàng)檢查手段，被公認(rèn)為測量心臟收縮與舒張功能的金標(biāo)準(zhǔn)，如心室容積、室壁厚度、左心室質(zhì)量和左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）等，但對于心肌炎的診斷是否具有較高的靈敏度尚存在爭議，應(yīng)同時結(jié)合血液學(xué)檢查、超聲心動圖進(jìn)行評估，必要時需行侵入性檢查即心內(nèi)膜活檢明確，但由于其會損傷心肌，需謹(jǐn)慎進(jìn)行。

在治療方面，目前還沒有前瞻性研究的數(shù)據(jù)，所有的建議均是基于小規(guī)模的病例對照試驗和傳聞證據(jù)，糖皮質(zhì)激素是否會對患者的遠(yuǎn)期預(yù)后產(chǎn)生不良影響仍不得而知。2016年，癌癥治療與心血管毒性實用指南推薦，合并心臟病史、肌鈣蛋白Ⅰ升高、無癥狀性左心室舒張功能障礙等危險因素的患者，即使尚未出現(xiàn)臨床癥狀，也需要盡早啟動預(yù)防性保護(hù)措施。中國臨床腫瘤學(xué)會指南工作委員會制定的免疫相關(guān)不良反應(yīng)的分級診治指南推薦：①對于1級心臟毒性、無癥狀者可密切監(jiān)測，但出現(xiàn)了任何心臟毒性的跡象，即需暫停使用PD-1。②≥2級心臟毒性，需永久停用PD-1，并盡早開始大劑量糖皮質(zhì)激素治療，必要時加用免疫抑制劑。③對于3～4級心臟毒性，特別是同時伴血流動力學(xué)障礙的患者，盡早給予1 g/d甲強(qiáng)龍沖擊治療3～5天，逐漸激素減量預(yù)防毒性復(fù)發(fā)，并至少維持4～6周；若24 h內(nèi)對皮質(zhì)類固醇治療沒有反應(yīng)，可考慮血漿置換、抗胸腺細(xì)胞球蛋白或英夫利昔單抗，但由于英夫利昔單抗與心力衰竭有關(guān)，在中重度心力衰竭患者中是禁忌證。參考心力衰竭指南，對于LVEF降低的患者，若無明顯禁忌證（房室傳導(dǎo)阻滯、高鉀血癥等），且患者血壓及心率可接受，應(yīng)盡快應(yīng)用β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，以改善心力衰竭患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，但是否能預(yù)防或減輕免疫檢查點抑制劑相關(guān)心肌炎的心臟保護(hù)作用仍需進(jìn)一步探索。

4 存在的問題

目前存在的問題主要包括以下5個方面：①缺乏靈敏度和特異度高的生物標(biāo)志物及檢測手段，對預(yù)測指標(biāo)的研究尚不夠廣泛和深入，難以早期診斷。②由于前瞻性和隊列研究開展受限，目前的指南均為2A類證據(jù)，缺乏高級別的證據(jù)。③缺乏轉(zhuǎn)化性研究，對免疫相關(guān)心臟毒性發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識十分表淺，基礎(chǔ)動物模型的研究也仍需進(jìn)一步深入，特別是腫瘤細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子和抗體等的相互作用，急需大量的基礎(chǔ)相關(guān)研究證實。④缺乏交叉學(xué)科起草專家，需在大規(guī)模、多中心臨床試驗中進(jìn)行多學(xué)科合作，以找到共識和有效的治療方法。⑤惡性腫瘤患者的年齡越來越大，大部分＞65歲，在臨床試驗中的比例不高，接受免疫治療的安全性缺乏充分評估。因此，預(yù)防PD-1和PD-L1相關(guān)心臟毒性發(fā)生，需要腫瘤科及心臟病學(xué)科專家合作探索進(jìn)行基線及心臟功能評估，以促進(jìn)心臟毒性的早期識別和治療。

5 小結(jié)及展望

本文所探討的PD-1抑制劑相關(guān)的心臟毒性較為少見，但因早期癥狀不典型發(fā)生、爆發(fā)性進(jìn)展，其致命性較高，且目前對于PD-1抑制劑相關(guān)的心臟毒性的機(jī)制、監(jiān)測、治療等問題仍不能完全明確，不容小覷。2021年的ASCO大會發(fā)表了多項關(guān)于免疫相關(guān)不良反應(yīng)的相關(guān)研究數(shù)據(jù)，包括預(yù)測、風(fēng)險人群和藥物管理方案，其中就包括了心臟毒性?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)展越來越要求多學(xué)科領(lǐng)域共同協(xié)作，在用藥前，心內(nèi)科、腫瘤科和免疫科需聯(lián)手在篩選低風(fēng)險高獲益的人群、選擇用藥的方式及劑量、提高治療總有效率、增加不良反應(yīng)的可控性等問題上進(jìn)行進(jìn)一步探索。