小細胞肺癌綜合治療中手術治療的研究進展△

趙晨光，牟巨偉

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院胸外科，北京 100021

在世界衛(wèi)生組織下屬的國際癌癥研究機構對2020年全球185個國家36種腫瘤的發(fā)病率和病死率分析中，乳腺癌首次超過肺癌成為最常見的惡性腫瘤，但肺癌的病死率仍然居于所有惡性腫瘤的首位。中國國家癌癥中心對2015年中國31個省份501個地方腫瘤登記處提供的數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)肺癌是中國男性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，且是男性、女性病死率最高的惡性腫瘤。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常見的肺癌類型，小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）則相對少見。肺腺癌是NSCLC的常見組織學類型，因而對NSCLC特別是肺腺癌的相關研究較多，對于SCLC的研究則相應較少。本研究關注的對象則是較為少見的SCLC，其常見的治療方案包括放療、化療、靶向治療、免疫治療，SCLC患者可以從這些治療中獲益，但局限期和晚期患者的生存率經(jīng)過這些治療后似乎進入到了一個平臺期，這時手術治療在SCLC治療中的作用開始引起學者們新的認識。因此，本研究旨在總結當下SCLC治療中手術治療的研究進展。

1 手術治療在SCLC中的作用

1.1 手術治療在不同腫瘤分期中的應用

早在20世紀50、60年代，手術治療是SCLC的主要治療方案，70年代之后，SCLC患者從放射治療及化療中獲得了更好的生存率，手術治療就不再是SCLC的首選治療方案。再后來的一些回顧性研究發(fā)現(xiàn)，進行手術治療的早期SCLC患者生存率得到了提高。特別是對于一些混合型SCLC或者是對化療耐藥的患者，手術治療的優(yōu)勢不斷體現(xiàn)出來。因而美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）2021年第2版SCLC診療指南認為縱隔淋巴結陰性即臨床分期中Ⅰ～ⅡA期（TNM分期中的T、N期）的SCLC患者適宜行手術治療。在2020年中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）制定的首部SCLC診療指南中，同樣認為腫瘤TNM分期為T、N期的SCLC患者適合手術治療。Jin等回顧性分析了美國國立癌癥研究所監(jiān)測、流行病學和最終結果（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫中 2004—2013年的2129例SCLC患者，入選病例的TNM分期為 TN、TN、TN和 TN期，接受手術治療+同步放療或僅行手術治療的SCLC患者較單純放療的患者總生存期（overall survival，OS）及肺癌特異性生存期（lung cancer-specific survival，LCSS）更長，且手術治療聯(lián)合放療與單純手術治療在OS和LCSS上無顯著性差異。Zhong等在經(jīng)過了胸外科和腫瘤科等多學科會診（multi-disciplinary treatment，MDT）后為患者實行輔助治療（最多為4個治療周期），再經(jīng)過MDT討論評估患者是否進行根治性手術，對于腫瘤分期為TN期和TN期的SCLC患者，手術治療的患者較放射治療有較好的OS和LCSS；對于腫瘤分期為TN期和TN期的SCLC患者來講，并不能從手術治療中獲益。同樣，Xu等對2010—2015年SEER數(shù)據(jù)庫中SCLC患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)除了腫瘤分期為ⅡB期的SCLC患者不能通過手術治療提高OS之外，腫瘤分期為Ⅰ、ⅡA、Ⅲ、Ⅳ期的SCLC患者OS都能通過手術治療得到延長。Combs等和Paximadis等研究發(fā)現(xiàn)，手術治療能給腫瘤分期為Ⅰ期的SCLC患者帶來生存獲益。陳冉回顧性分析了50例腫瘤分期為Ⅱ～ⅢA期的SCLC患者，結果顯示，包含手術治療在內的綜合治療組患者1、2、3、5年生存率均高于不包含手術治療的治療組。Takei等在日本肺癌登記聯(lián)合委員會對全國的登記信息進行分析時發(fā)現(xiàn)，接受手術治療對于早期SCLC患者，特別是Ⅰ期的患者有較好的生存獲益，Ⅱ期的患者也可以考慮進行手術治療。Wakeam等研究發(fā)現(xiàn)，早期淋巴結陰性的SCLC患者更能從手術治療中有更好的生存獲益。綜合上述研究發(fā)現(xiàn)，手術治療在早期淋巴結陰性的SCLC患者治療中廣泛適用，對于中期乃至晚期的SCLC患者是否可以從手術治療中獲益，尚無一致的結果。

1.2 手術治療在高齡SCLC患者治療中的應用

隨著老年人口比例的逐漸升高，對于老年SCLC患者的治療也應該得到關注。Schild等分析了146例年齡80～92歲的SCLC患者治療方式與預后之間的關系，共分為4組，依次為不接受任何治療組、僅接受化療組、接受化療和局部治療組（胸部放療或手術治療）及僅接受局部治療組，研究發(fā)現(xiàn)，不論是局限期還是廣泛期的SCLC患者，接受化療聯(lián)合局部治療組（胸部放療或手術治療）患者的中位OS和2年生存率均高于其他組，然而患者接受化療聯(lián)合胸部放療較化療聯(lián)合手術治療的OS更長，但沒有詳細的數(shù)據(jù)描述，不過通過和其他治療組的對比來看，患者接受化療聯(lián)合手術治療較單純接受化療獲益明顯。

2 手術方式的選擇

不論是NCCN的SCLC指南還是CSCO的首部SCLC診療指南，均建議對適宜進行手術治療的SCLC患者進行解剖性肺葉切除+肺門、縱隔淋巴結清掃，但在腫瘤精準治療的時代，亞肺葉手術越來越盛行，亞肺葉則包括肺段切除和肺楔形切除術。學者們普遍認為對于SCLC患者的治療，應選擇解剖性切除，例如肺葉切除、肺段切除術等，肺楔形切除術不能作為治療目的的手術方式。

為評估肺葉切除術和亞肺葉切除術對OS的影響，Liu等回顧性分析了SEER數(shù)據(jù)庫中進行手術治療的腫瘤分期為TNM期的SCLC患者，結果顯示，對于T期（≤3 cm）的腫瘤，肺葉切除術可以獲得較好的局部控制并使患者生存獲益，亞肺葉切除術則不能獲得這樣的效果；對于T期的腫瘤，接受肺葉切除術和亞肺葉切除術患者的OS和LCSS比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），亞肺葉切除術患者的病死率更高；關于肺段切除術和肺楔形切除術，經(jīng)過傾向評分匹配之后發(fā)現(xiàn)，接受肺段切除術相較于接受肺楔形切除有更好的OS，兩組患者LCSS比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。因此，對于TNM期的SCLC患者，應優(yōu)先選擇行肺葉切除術，對于不能耐受肺葉切除術的患者則應優(yōu)先選擇肺段切除術。Wakeam等研究中也發(fā)現(xiàn)，接受肺葉切除術較接受亞肺葉切除術SCLC患者有更好的生存獲益。

Nakanishi等回顧性分析了5例接受順鉑+依托泊苷化療聯(lián)合放療后出現(xiàn)腫瘤殘留或腫瘤進展后進行了挽救性手術治療的SCLC患者，2例患者接受了肺楔形切除術，3例患者接受了肺葉切除術，其中1例患者接受了肺楔形切除術術后出現(xiàn)了縱隔淋巴結的復發(fā)，在第46個月死亡，其余患者至文章發(fā)表時仍無腫瘤的復發(fā)，5例患者的3年生存率和5年生存率的預估值為100%和67%，研究認為在部分經(jīng)過放化療之后仍有腫瘤殘余或腫瘤進展的患者行挽救性手術治療，對SCLC的控制有良好效果。Zhao等研究結果顯示，雖然在過去10年里全肺切除術在SCLC中的應用逐漸減少，但是全肺切除術聯(lián)合化療或者放療仍可以取得不錯的生存結果。Schreiber等研究結果顯示，將研究患者分為肺葉手術組、亞肺葉手術組、全肺切除手術組和不手術組，中位OS肺葉手術組最長，全肺切除手術組較亞肺葉手術組短，不手術組最短。Weckler等研究結果顯示，9例全肺切除術患者的生存率并沒有表現(xiàn)出顯著升高，因而在保證R切除的前提下，因盡量避免全肺切除術。

3 手術治療在SCLC轉移瘤治療中的作用

SCLC具有生長迅速、發(fā)生轉移早、預后差等特性，最常見的轉移部位是淋巴結、腦、肝、腎上腺、骨和骨髓等，也有轉移至胃、甲狀腺、腮腺、闌尾和卵巢等，在上述發(fā)生闌尾和卵巢轉移的病例報道中，研究者對報道病例進行了遠處轉移灶的手術切除治療。其中淋巴結轉移的多少是影響SCLC患者預后的一個重要因素，多發(fā)淋巴結轉移的SCLC患者預后最差，特別是同時伴腫瘤直徑大于4 cm時。一項較早的回顧性研究結果顯示，對臨床分期N期淋巴結轉移的患者，接受手術組較不接受手術組有顯著的生存獲益；然而對于臨床分期N期淋巴結轉移的患者，接受手術組與不接受手術組生存獲益比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。但是某些研究結果顯示，N期淋巴結轉移的SCLC患者也可以從手術治療中取得生存獲益。

不同年齡SCLC患者發(fā)生遠處轉移的臟器不同，年齡較?。ā?9歲）的患者常發(fā)生肺轉移，年齡較大（＞59歲）的患者常發(fā)生腦轉移。對于腦轉移的SCLC治療，目前較多采取立體定位放療、伽馬刀治療、全腦放療等，當腦轉移腫瘤因為占位效應出現(xiàn)腦水腫、顱內壓增高等，可以通過手術來減緩癥狀。Untch等報道了1例SCLC腎上腺轉移合并腎上腺腺瘤患者，接受化療后原發(fā)病灶縮小，但腎上腺持續(xù)增大，進行腹腔鏡腎上腺腫物切除后證實為腎上腺轉移合并腎上腺腺瘤，研究認為手術切除是治療孤立轉移灶的首選方案。Gao等研究了其所在醫(yī)院10年內SCLC脊柱轉移引起椎管壓迫的手術治療經(jīng)驗，由于腫瘤對椎管的壓迫，及時進行椎管減壓能極大程度上改善患者的生活質量。通常廣泛期的SCLC患者一般情況較差，目前多采用的是姑息治療，對于廣泛期SCLC手術治療的研究相對較少。

4 小結與展望

無論是病例回顧性分析還是國內外指南，手術治療在早期SCLC患者治療中的地位已經(jīng)得到了認可，在一些回顧性研究中也可以看到中晚期的SCLC患者在接受綜合治療的同時進行手術治療，生存率也得到了提高。在對SCLC患者進行手術治療時，在保證R切除的前提下，盡可能地行解剖性肺葉切除術，其次是肺段切除術，盡量避免行全肺切除術和肺楔形切除術。對于淋巴結轉移的SCLC患者，N期淋巴結轉移的SCLC尚可以通過手術治療來取得好的生活獲益。對于廣泛期SCLC患者的治療，除了因為轉移腫瘤破壞相關組織或者因為腫瘤的壓迫作用影響患者生活時行手術治療外，普遍采取的是姑息性的治療。總的來講，手術治療在SCLC治療中的作用逐漸得到重視，但是在中晚期患者中的應用相對較少，特別是N期淋巴結轉移的SCLC患者，還需要更多的研究來評估手術的效果。因為腫瘤異質性的存在，使化療、放療治療效果不佳，特別是混合性SCLC在治療過程中出現(xiàn)疾病進展時，是否此時選擇手術治療，值得進一步探討研究。相信在未來，手術治療在SCLC患者的治療中能發(fā)揮更多的作用。