覆盆子飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑制備及質(zhì)量評(píng)價(jià)方法研究

吳遠(yuǎn)波　劉宇政　吳靚　吳克勤　冷紅文　焦?jié)堷?/p>

【摘要】目的：制備覆盆子飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑，并建立質(zhì)量評(píng)價(jià)方法。方法：按技術(shù)要求制備12批覆盆子標(biāo)準(zhǔn)湯劑，測(cè)定鞣花酸成分含量并計(jì)算其轉(zhuǎn)移率，測(cè)定出膏率，并建立標(biāo)準(zhǔn)湯劑HPLC指紋圖譜分析方法。結(jié)果：通過對(duì)12 批覆盆子標(biāo)準(zhǔn)湯劑進(jìn)行測(cè)定，鞣花酸轉(zhuǎn)移率為49.9%～82.8%，出膏率為13.2%～15.5%;指紋圖譜中標(biāo)定了9 個(gè)共有峰，指認(rèn)了其中3 個(gè)峰，12 批覆盆子標(biāo)準(zhǔn)湯劑相似度均>0.9。結(jié)論：本研究可為覆盆子配方顆粒制備提供標(biāo)準(zhǔn)參考。

【關(guān)鍵詞】覆盆子;標(biāo)準(zhǔn)湯劑;質(zhì)量評(píng)價(jià);指紋圖譜

【中圖分類號(hào)】R283 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2021）23-0039-06

Preparation and Quality Evaluation of Rubi Fructus Standard Decotion

WU Yuanbo¹LIU Yuzheng¹WU Jing¹WU Keqin¹LENG Hongwen¹JIAO Tao²ZHANG Hong^1*

1. Jiangxi Academy of Medical Science， Nanchang 330006， China;

2.Drug Detection Department， Dandong Market Supervision Service Center， Dandong 118002， China

Abstract：Objective To prepare Rubi Fructus standard decotion， and to establish the method for the quality evaluation. Methods 12 batches of Rubi Fructus standard decotion were prepared according to technical requirement. Ellagic acid was determined and the transfer rate was calculated. The extraction rate was determined. The HPLC fingerprint chromatogram analysis method of the standard decotion were established. Results According to the detection of 12 batches of Rubi Fructus standard decotion， the transfer rate ranged from 49.9% to 82.8% and the extraction rate ranged from 13.2% to 15.5%. 9 common peaks were determined and 3 of them were identified in the fingerprint chromatogram. Moreover， the similarities of 12 batches of Rubi Fructus standard decotion were all over 0.9. Conclusion This study can provide a standard reference for the preparation of Rubi Fructus formula granules.

Key words：Rubi Fructus; Standard Decotion; Quality Evaluation; Fingerprint Chromatogram

中藥配方顆粒既繼承了傳統(tǒng)湯劑的優(yōu)點(diǎn)，又具有服用方便、易于貯藏、質(zhì)量穩(wěn)定、便于調(diào)劑等優(yōu)勢(shì)^[1]，被廣泛關(guān)注，也越來越多地被醫(yī)生和患者接受。然而，中藥配方顆粒與傳統(tǒng)中藥飲片湯劑在臨床應(yīng)用中是否等效備受爭(zhēng)議^[2-3]，且尚無統(tǒng)一的制備工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)^[4-5]，仍需進(jìn)一步規(guī)范和完善。為解決中藥配方顆粒發(fā)展面臨的問題，2021年1月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局在征求意見稿的基礎(chǔ)上正式發(fā)布《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求》 （以下簡(jiǎn)稱《技術(shù)要求》），提出標(biāo)準(zhǔn)湯劑為衡量單味中藥配方顆粒是否與其相對(duì)應(yīng)的單味中藥飲片臨床湯劑基本一致的物質(zhì)基準(zhǔn)，并提出中藥配方顆粒的所有藥學(xué)研究均須與標(biāo)準(zhǔn)湯劑進(jìn)行對(duì)比^[6-7]。

覆盆子為薔薇科植物華東覆盆子Rubus chingii Hu的干燥果實(shí)，夏初果實(shí)由綠變綠黃時(shí)采收，為常用中藥，具有益腎固精縮尿、養(yǎng)肝明目的功效，用于遺精滑精，遺尿尿頻，陽痿早泄，目暗昏花^[8]。覆盆子含有萜類、黃酮、甾體類、香豆素和酚酸等活性化合物^[9-14]，具有抗腫瘤、降血糖血脂、抗氧化、抗衰老等作用^[15-20]。研究選用主產(chǎn)區(qū)、且符合藥典要求的12批覆盆子飲片制備標(biāo)準(zhǔn)湯劑，以鞣花酸為指標(biāo)成分，對(duì)其進(jìn)行含量測(cè)定，計(jì)算出膏率和鞣花酸轉(zhuǎn)移率范圍，并對(duì)標(biāo)準(zhǔn)湯劑進(jìn)行HPLC指紋圖譜研究，為覆盆子飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑的作為物質(zhì)基準(zhǔn)的應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

1 儀器與材料

1.1 儀器 Thermo Scientific UltiMate 3000高效液相色譜儀（包括四元梯度泵，WPS-3000SL自動(dòng)進(jìn)樣器，TCC-3000RS柱溫箱，DAD-3000檢測(cè)器，ThermoFisher公司）;LGJ-10冷凍干燥機(jī)（四環(huán)福瑞科儀科技發(fā)展有限公司）;RE-52AA旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器（上海亞榮生化儀器廠）; EX125ZH電子天平（奧豪斯儀器有限公司，感量0.01mg）;FR124CN電子天平（奧豪斯儀器有限公司，感量0.1mg）;SHB-Ⅲ循環(huán)水式多用真空泵（鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司）;KQ-500E超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）;DKM610C干燥箱（重慶雅馬拓科技有限公司）;DK-98-ⅡA電熱恒溫水浴鍋（天津市泰斯特儀器有限公司）。

1.2 試藥 鞣花酸對(duì)照品（批號(hào)：wkq19010702，含量以99.8%計(jì)）、椴樹苷（批號(hào)：wkq18122702，含量以98.0%計(jì)）均購(gòu)自四川省維克奇生物科技有限公司。山柰酚-3-O-蕓香糖苷對(duì)照品（批號(hào)：S-065-180314，含量以99.3%計(jì)）購(gòu)自成都瑞芬思生物科技有限公司。乙腈、甲醇為色譜純，水為娃哈哈純凈水，甲醇、乙醇、磷酸等其他試劑均為分析純。

12批不同來源覆盆子藥材，經(jīng)丹東市市場(chǎng)監(jiān)管事務(wù)服務(wù)中心藥檢部焦?jié)鞴苤兴帋熻b定為薔薇科植物華東覆盆子Rubus chingii Hu的干燥果實(shí)，覆盆子信息見表1。

2 方法與結(jié)果

2.1 覆盆子飲片的檢測(cè) 取覆盆子飲片按《中國(guó)藥典》2015年版一部“覆盆子”飲片項(xiàng)下^[21]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果符合藥典規(guī)定。

2.2 覆盆子飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑的制備 取覆盆子飲片，敲破，稱取100.0 g，加水煎煮二次，第一次加800 mL水，浸泡30 min，煎煮30 min，趁熱用200 目不銹鋼篩網(wǎng)濾過，濾液應(yīng)迅速冷卻，第二次加600 mL水，煎煮20 min，趁熱用200 目不銹鋼篩網(wǎng)濾過，濾液迅速冷卻，合并兩次的藥液。將藥液采用減壓濃縮的方法進(jìn)行低溫濃縮，控制濃縮溫度不超過50℃，將水煎濾液體積濃縮至約200 mL（0.5 g生藥/mL）。將濃縮液放置到冷凍干燥機(jī)的干燥盤中，再放置到冷凍干燥機(jī)上進(jìn)行冷凍干燥，得標(biāo)準(zhǔn)湯劑樣品。測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)湯劑樣品的水分，并計(jì)算出膏率。標(biāo)準(zhǔn)湯劑的樣品信息見表2。

2.3 覆盆子標(biāo)準(zhǔn)湯劑鞣花酸含量測(cè)定 《中國(guó)藥典》2020年版一部“覆盆子”項(xiàng)下將鞣花酸作為含量測(cè)定項(xiàng)的控制指標(biāo)，規(guī)定覆盆子飲片含量不得少于0.20%^[8]，本文選擇鞣花酸為覆盆子標(biāo)準(zhǔn)湯劑含量測(cè)定的指標(biāo)成分。

2.3.1 色譜條件 色譜柱為Capcell Pak C₁₈（4.6 mm×250 mm，5 μm）;流動(dòng)相為乙腈-0.2%磷酸溶液（15∶85）;檢測(cè)波長(zhǎng)為254 nm;柱溫為30℃;流速為1.0 mL/min;進(jìn)樣量為10 μL。該色譜條件下，供試品溶液鞣花酸峰分離良好。如圖1所示。

1.鞣花酸

2.3.2 對(duì)照品溶液的制備 取鞣花酸對(duì)照品適量，精密稱定，加甲醇溶解并制成含鞣花酸4.97μg/mL的對(duì)照品溶液。

2.3.3 供試品溶液的制備 取覆盆子標(biāo)準(zhǔn)湯劑凍干粉適量，置碾缽中研細(xì)，取約0.15 g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入70%甲醇50 mL，將錐形瓶密塞，稱定重量，超聲處理（功率500W，頻率40 KHz）30 min，放冷，再稱定重量，用70%甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得供試品溶液。

2.3.4 線性關(guān)系考察 分別精密吸取鞣花酸對(duì)照品溶液（49.68 μg/mL）0.2、0.4、1、1.6、2、4 mL，置于10 mL容量瓶中，加甲醇稀釋至刻度線，搖勻，即得系列濃度的對(duì)照品溶液。按“2.3.1”項(xiàng)下的色譜條件測(cè)定，分別進(jìn)樣10 μL，記錄鞣花酸的峰面積。以對(duì)照品的進(jìn)樣量（X，μg）為橫坐標(biāo)，以峰面積（Y）為縱坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，得線性回歸方程：Y=1.6562X+0.2975（r=0.9994）。結(jié)果表明，鞣花酸的進(jìn)樣量在0.009936～0.1987 μg范圍內(nèi)與峰面積有良好的線性關(guān)系。

2.3.5 儀器精密度試驗(yàn) 精密吸取“2.3.2”項(xiàng)下對(duì)照品溶液10 μL，按“2.3.1”項(xiàng)下的色譜條件，連續(xù)進(jìn)行6 次的進(jìn)樣測(cè)定，記錄鞣花酸的峰面積。按峰面積計(jì)算，鞣花酸的RSD為0.9%。結(jié)果表明儀器精密度良好。

2.3.6 重復(fù)性 取同一批樣品（批號(hào)：1912004），按“2.3.3”項(xiàng)下的方法制備供試品溶液6 份，按“2.3.1”項(xiàng)下的色譜條件進(jìn)行測(cè)定，記錄鞣花酸的峰面積，計(jì)算待測(cè)目標(biāo)成分的含量。結(jié)果鞣花酸的平均含量為1.12%，RSD為1.2%，表明該含量測(cè)定方法的重復(fù)性良好。

2.3.7 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取覆盆子標(biāo)準(zhǔn)湯劑同一份供試品溶液，分別在制備后0、2、4、8、12、24 h，按“2.3.1”項(xiàng)下的色譜條件進(jìn)樣10 μL，記錄鞣花酸的峰面積，考察樣品溶液的穩(wěn)定性。計(jì)算得鞣花酸峰面積的RSD為1.0%，結(jié)果表明供試品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.3.8 加樣回收率試驗(yàn) 取已知含量的樣品（批號(hào)：1912004）適量，研細(xì)，取6份，每份約0.075 g，精密稱定，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)湯劑中鞣花酸的含量按1∶1的比例添加鞣花酸對(duì)照品，按“2.3.3”項(xiàng)下的方法制備，按“2.3.1”項(xiàng)下的色譜條件測(cè)定，計(jì)算得鞣花酸平均回收率為97.9%，RSD為1.5%。結(jié)果表明本法具有良好的回收率。

2.3.9 樣品測(cè)定 取覆盆子標(biāo)準(zhǔn)湯劑12批樣品，置碾缽中研細(xì)，取約0.15 g，精密稱定，按“2.3.3”項(xiàng)下的方法制備，按“2.3.1”項(xiàng)下的色譜條件測(cè)定，記錄鞣花酸峰面積，計(jì)算12批覆盆子飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑中鞣花酸的含量，并計(jì)算含量轉(zhuǎn)移率，結(jié)果見表3。

2.4 覆盆子標(biāo)準(zhǔn)湯劑HPLC指紋圖譜測(cè)定

2.4.1 色譜條件 色譜柱為Capcell Pak C₁₈（4.6mm×250 mm，5 μm）;流動(dòng)相為乙腈（A）-0.2%磷酸（B），梯度洗脫（0～10 min，10%A;10～25 min，10%～15%A;25～40 min，15～20% A;40～55 min，20%～45% A;55～60 min，45% A;60～61 min，45%～10% A;61～73 min，10% A）;檢測(cè)波長(zhǎng)為340 nm;柱溫為35℃;流速為1.0 mL/min;進(jìn)樣量為5 μL?；旌蠈?duì)照品與標(biāo)準(zhǔn)湯劑色譜圖見圖2。

5.鞣花酸;6.山柰酚-3-O-蕓香糖苷;8.椴樹苷

經(jīng)查閱文獻(xiàn)^[8，22]，并對(duì)比對(duì)照品色譜圖，判別5、6、8號(hào)峰分別為鞣花酸、山柰酚-3-O-蕓香糖苷、椴樹苷。其中鞣花酸峰含量高、穩(wěn)定性較好、分離度較好，且《中國(guó)藥典》2020年版一部“覆盆子”項(xiàng)下鞣花酸為其含量測(cè)定項(xiàng)的控制指標(biāo)，故選擇鞣花酸峰為參照峰（S）^[23]，計(jì)算覆盆子標(biāo)準(zhǔn)湯劑中主要共有峰的相對(duì)保留時(shí)間、相對(duì)峰面積。

2.4.2 對(duì)照品溶液的制備 取鞣花酸對(duì)照品、山柰酚-3-O-蕓香糖苷對(duì)照品、椴樹苷對(duì)照品適量，精密稱定，加甲醇溶解并制成含鞣花酸84.79 μg/mL、山柰酚-3-O-蕓香糖苷32.58 μg/mL、椴樹苷7.74 μg/mL的混合對(duì)照品溶液。

2.4.3 供試品溶液的制備 取覆盆子標(biāo)準(zhǔn)湯劑凍干粉適量，置碾缽中研細(xì)，取約0.1 g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入50%乙醇25 mL，將錐形瓶密塞，稱定重量，超聲處理（功率500 W，頻率40 KHz）30 min，放冷，再稱定重量，用50%乙醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得供試品溶液。

2.4.4 儀器精密度試驗(yàn) 精密吸取覆盆子標(biāo)準(zhǔn)湯劑同一份供試品溶液5 μL，按“2.4.1”項(xiàng)下的色譜條件，連續(xù)進(jìn)行6 次的進(jìn)樣測(cè)定，記錄液相色譜圖，以鞣花酸峰為參照峰，計(jì)算各共有峰的相對(duì)保留時(shí)間和相對(duì)峰面積的RSD。結(jié)果顯示相對(duì)保留時(shí)間RSD<0.5%，相對(duì)峰面積RSD<3%，表明儀器精密度良好。

2.4.5 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取覆盆子標(biāo)準(zhǔn)湯劑同一份供試品溶液，分別于制備后0、2、4、8、12、24 h，按“2.4.1”項(xiàng)下的色譜條件進(jìn)樣5 μL，以鞣花酸峰為參照峰，計(jì)算各共有峰相對(duì)保留時(shí)間和相對(duì)峰面積的RSD。結(jié)果顯示相對(duì)保留時(shí)間RSD<0.5%，相對(duì)峰面積RSD<3%，表明供試品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.4.6 重復(fù)性試驗(yàn) 取同一批覆盆子標(biāo)準(zhǔn)湯劑樣品，按“2.4.3”項(xiàng)下方法平行制備6 份供試品溶液，按“2.4.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，以鞣花酸峰為參照峰，計(jì)算各共有峰相對(duì)相對(duì)保留時(shí)間和相對(duì)峰面積的RSD。結(jié)果顯示相對(duì)保留時(shí)間RSD<0.5%，相對(duì)峰面積RSD<3%，表明該方法重復(fù)性良好。

2.4.7 樣品測(cè)定與分析 取12 批覆盆子飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑，按“2.4.3”項(xiàng)下方法分別制備供試品液，按“2.4.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行測(cè)定，記錄12批液相色譜圖，用“中藥色譜指紋圖譜相似度評(píng)價(jià)系統(tǒng)（2012.130723版）”進(jìn)行分析^[24]，生成對(duì)照指紋圖譜，見圖3，圖4，相似度結(jié)果見表4。覆盆子標(biāo)準(zhǔn)湯劑指紋圖譜中確定了9 個(gè)共有峰，12 批覆盆子標(biāo)準(zhǔn)湯劑與對(duì)照?qǐng)D譜之間的相似度均>0.9。

3 討論

3.1 標(biāo)準(zhǔn)湯劑樣品制備 本實(shí)驗(yàn)所采用的覆盆子飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑制備工藝是參照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公布的《技術(shù)要求》和衛(wèi)生部、國(guó)家中醫(yī)藥管理局共同下發(fā)的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥煎藥室管理規(guī)范》^[25]，選取合格的覆盆子飲片，以水為提取溶劑，按照臨床湯劑煎煮方法規(guī)范化煎煮^[6-7]，過濾，低溫減壓濃縮，冷凍干燥，制得樣品。為抑制熱敏性成分的分解，減少成分損失，確保與飲片臨床湯劑基本一致，嚴(yán)格按《技術(shù)要求》，煎煮結(jié)束后趁熱進(jìn)行過濾，濾液迅速冷卻，控制濃縮溫度不超過50℃，采用冷凍干燥的方法對(duì)浸膏進(jìn)行干燥。冷凍干燥方法不僅可使標(biāo)準(zhǔn)湯劑有效成分的分解和損失最小，而且可以改進(jìn)湯劑懸濁液狀態(tài)難以保證均勻取樣和不易貯藏的缺點(diǎn)。

3.2 鞣花酸含量測(cè)定方法的建立 供試品制備方法通過對(duì)提取溶劑（50%甲醇、70%甲醇、甲醇）、提取方式（超聲處理和加熱回流）和超聲處理時(shí)間（20、30和40 min）的考察，最后選擇正文的提取方法。比較了不同的色譜柱（Capcell Pak C18、Agilent ZORBAX SB C18、Thermo Scientific Syncronis C18），結(jié)果供試品液在3種色譜柱上均能得到較好的分離。

3.3 指紋圖譜分析方法的建立 供試品制備方法通過對(duì)提取溶劑（50%甲醇、50%乙醇、70%甲醇、甲醇），提取方式（超聲處理和加熱回流）的考察，最后選擇正文的提取方法。研究比較了甲醇和乙腈作為有機(jī)相，0.2%磷酸、0.5%醋酸作為無機(jī)相，經(jīng)過優(yōu)化流動(dòng)相洗脫條件，最終選擇乙腈-0.2%磷酸的梯度洗脫系統(tǒng)，各色譜峰分離效果好，色譜峰數(shù)量多、基線較平穩(wěn)。本研究使用DAD檢測(cè)器在190～400 nm全紫外波長(zhǎng)掃描樣品光譜圖，提取254、280、310、340 nm處的色譜圖進(jìn)行比對(duì)，并參考相關(guān)文獻(xiàn)^[22]，綜合考慮色譜峰數(shù)、色譜信號(hào)、分離情況、基線平穩(wěn)情況等方面因素，最終確定340 nm作為測(cè)定波長(zhǎng)。同時(shí)考察 25℃、30℃、35℃柱溫對(duì)色譜分離的影響，結(jié)果顯示柱溫對(duì)色譜分離效果有較大影響，35℃時(shí)所得指紋圖譜的分離效果較好，故建議柱溫設(shè)定為35℃。

本研究選取合格的12 批覆盆子飲片作為研究用樣品，建立了質(zhì)量評(píng)價(jià)方法，得出鞣花酸的轉(zhuǎn)移率范圍為49.9%～82.8%，出膏率范圍13.2%～15.5%，均符合《技術(shù)要求》的范圍要求;建立了HPLC指紋圖譜，標(biāo)定了9 個(gè)共有峰，指認(rèn)了鞣花酸、山柰酚-3-O-蕓香糖苷和椴樹苷峰，各標(biāo)準(zhǔn)湯劑圖譜與對(duì)照指紋圖譜的相似度均大于0.9。本文研究的標(biāo)準(zhǔn)湯劑出膏率、指標(biāo)成分轉(zhuǎn)移率和指紋圖譜三個(gè)參數(shù)是其作為物質(zhì)基準(zhǔn)的重要依據(jù)。本文的研究結(jié)果可為覆盆子配方顆粒后續(xù)的工藝研究、質(zhì)量控制方法制定等提供標(biāo)準(zhǔn)參考。

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（收稿日期：2021-04-20 編輯：劉 斌）