補(bǔ)腎單味中藥對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥骨代謝信號(hào)通路調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)展*

鄧 婕，安方玉，顏春魯，汪永鋒，賀娟娟，呂學(xué)穎，趙崇博，蔣國(guó)鳳

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000； 2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)教學(xué)實(shí)驗(yàn)實(shí)訓(xùn)中心，甘肅 蘭州 730000； 3.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，甘肅 蘭州 730000； 4.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000； 5.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，甘肅 蘭州 730000)

世界衛(wèi)生組織報(bào)道，骨質(zhì)疏松癥是一種以礦化骨組織減少、微結(jié)構(gòu)骨組織惡化為特征的骨骼疾病，可導(dǎo)致骨質(zhì)脆弱風(fēng)險(xiǎn)增加，骨折易感性增加[1]。骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，且最常發(fā)生于絕經(jīng)后婦女，其主要病機(jī)可能是婦女絕經(jīng)后，雌激素分泌缺乏而引發(fā)破骨細(xì)胞異常活躍，導(dǎo)致骨吸收障礙和整體骨丟失[2]。

對(duì)于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療常采用激素替代療法，但是長(zhǎng)期的激素治療會(huì)引發(fā)心腦血管疾病及各類(lèi)癌癥的發(fā)生，極大地影響了其臨床療效的發(fā)揮。因此，開(kāi)發(fā)高效、安全、低毒、能有效預(yù)防過(guò)度骨丟失的新型藥物迫在眉睫。如何降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率、提高臨床治療效果成為研究者關(guān)注的焦點(diǎn)。中醫(yī)學(xué)將骨質(zhì)疏松癥歸為 “骨枯”“骨痹”范疇，主要采用中藥、針灸、推拿等治療手段，取得了一定的臨床療效。治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥時(shí)，根據(jù)中醫(yī)學(xué)“腎主骨”理論，多選擇補(bǔ)腎中藥；但目前其治療機(jī)制尚無(wú)詳細(xì)總結(jié)，尤其是針對(duì)單味補(bǔ)腎中藥的治療機(jī)制總結(jié)更少。為此，本文通過(guò)總結(jié)近年來(lái)單味補(bǔ)腎中藥對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥骨代謝信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制，為補(bǔ)腎中藥的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療現(xiàn)狀

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥有多種治療手段，包括標(biāo)準(zhǔn)治療和其他療法。標(biāo)準(zhǔn)治療常用膳食鈣和維生素D,其他療法主要采用雙磷酸鹽、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulators，SERM)、雌激素和甲狀旁腺激素類(lèi)似物。這些療法雖然能顯著降低骨折發(fā)生率，但對(duì)非脊椎骨折的療效有限，且不良事件的發(fā)生限制了其應(yīng)用[3]。使用中草藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥療效良好，成本更低，副作用少。近年來(lái)，臨床大力提倡中醫(yī)診治及中西醫(yī)聯(lián)合治療，以減少單純西藥治療的不良反應(yīng)。以“腎藏精”“腎主骨”為理論支撐，補(bǔ)腎壯骨法成為治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的有效方法，得到了許多學(xué)者的認(rèn)可。

2 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥骨代謝相關(guān)信號(hào)通路

2.1 Wnt 基因(Wnt)/β連環(huán)蛋白(β-catenin)信號(hào)通路

Wnt信號(hào)通路通過(guò)促進(jìn)骨形成、抑制骨吸收從而重建骨平衡，對(duì)骨骼發(fā)育和骨形成有著至關(guān)重要的作用，與骨質(zhì)疏松的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)。Wnt信號(hào)通路分為經(jīng)典和非經(jīng)典兩大類(lèi)，參與骨質(zhì)疏松發(fā)生、發(fā)展的主要是經(jīng)典的Wnt 信號(hào)通路。

經(jīng)典的Wnt 信號(hào)通路由Wnt配體、Wnt受體、卷曲蛋白Frizzled 家族跨膜受體蛋白(frizzled，F(xiàn)rz)和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6(low density lipoprotein receptor related protein 5/6,LRP 5/6)共同組成[4]。β-連環(huán)蛋白(β-catenin)作為Wnt 信號(hào)通路的開(kāi)關(guān)控制器，通過(guò)調(diào)節(jié)Wnt 信號(hào)通路的β-catenin進(jìn)一步控制相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。Wnt與Frz結(jié)合形成的復(fù)合物促進(jìn)了LRP的磷酸化，磷酸化的LRP促使糖原合成激酶3β(Glycogen synthesis kinase-3β，GSK-3β)的解體，從而促進(jìn)了β-catenin的穩(wěn)定和積累。積聚在細(xì)胞質(zhì)中的β-catenin會(huì)向細(xì)胞核中移動(dòng)并在細(xì)胞核中與淋巴增強(qiáng)因子/T細(xì)胞因子(lymphatic enhancement factor/T-cell factor，Lef/Tcf)相互作用，最終Lef/Tcf轉(zhuǎn)錄因子激活使成骨細(xì)胞特異性基因得以表達(dá)[5]。此外，Wnt 信號(hào)通路的胞外調(diào)制器主要包括兩種類(lèi)型的天然抑制劑，一種是Wnt抑制因子1(Wnt inhibitory factor 1,WIF1)，能夠結(jié)合并中和Wnt蛋白，溶解Frz受體，阻止Wnt與其受體結(jié)合；另一種為拮抗蛋白Dickkopf(DKK)和硬化蛋白(recombinant sclerostin，SOST)，能與Wnt配體競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合Wnt受體，從而阻斷該通路。其中，SOST幾乎只能表達(dá)于骨細(xì)胞中，不僅抑制成骨細(xì)胞的形成還具有破壞骨的作用；但其明確的作用機(jī)制尚未闡明，有待于進(jìn)一步的研究[6]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松組中骨組織的Wnt-3a的表達(dá)明顯降低[7]，去勢(shì)骨質(zhì)疏松大鼠骨組織中拮抗蛋白Dickkopf相關(guān)蛋白1(Dickkopf related protein 1,DKK1)基因表達(dá)的減少，可減輕骨量和相關(guān)生物力學(xué)的損失[8]。樊萍通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，DKK1可抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路，并與β-連環(huán)蛋白的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，這為早期臨床通過(guò)針對(duì)DKK1的靶向治療預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松提供了一定的理論支撐[9]。最新研究[10]發(fā)現(xiàn)：成骨細(xì)胞中長(zhǎng)鏈非編碼RNA Crnde的過(guò)表達(dá)促進(jìn)了成骨細(xì)胞的增殖；反之，Crnde的低或不表達(dá)抑制了成骨細(xì)胞的增殖。Crnde的這一調(diào)節(jié)作用可以通過(guò)Wnt/β-catenin信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)，并同時(shí)調(diào)節(jié)骨形成。這表明Crnde是骨質(zhì)疏松癥的一種新的骨代謝調(diào)節(jié)因子。因此，筆者推測(cè)，可以通過(guò)促進(jìn)Crnde的表達(dá)來(lái)治療骨退行性疾病。此為臨床治療提供了一定的思路。此外，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，富含亮氨酸的重復(fù)序列包含G蛋白偶聯(lián)受體6(leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 6，LGR6)高度表達(dá)于成骨細(xì)胞的祖細(xì)胞，促進(jìn)骨生成，并且能夠增強(qiáng)β-catenin的穩(wěn)定性，從而加強(qiáng)Wnt信號(hào)通路[11]。由此，通過(guò)調(diào)控Wnt信號(hào)通路中的相關(guān)蛋白Wnt、DKK-1、β-catenin、SOST、Crnde和LGR6的表達(dá)可達(dá)到預(yù)防與治療骨質(zhì)疏松的目的，尤其是最新發(fā)現(xiàn)的Crnde可能是未來(lái)補(bǔ)腎中藥篩選的有效靶點(diǎn)。

2.2 骨保護(hù)素/核因子κB受體激動(dòng)子/核因子κB受體激動(dòng)子配體信號(hào)通路

中醫(yī)學(xué)多從脾腎兩方面對(duì)骨調(diào)節(jié)機(jī)制進(jìn)行研究，骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)/核因子κB受體激動(dòng)子(receptor activator of nuclear factor κB，RANK)/核因子κB受體激動(dòng)子配體(receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL)信號(hào)通路的發(fā)現(xiàn)開(kāi)創(chuàng)了中醫(yī)研究骨質(zhì)疏松的新紀(jì)元[12]。該通路主要是由OPG、RANK和RANKL組成，RANKL與其破骨細(xì)胞前體上的受體RANK結(jié)合，招募腫瘤壞死因子(TNF)受體相關(guān)因子，而這些因子是銜接蛋白和泛素連接酶，調(diào)節(jié)NF-κB、JNK、c-Fos、NFATc1-ERK、p38、NFATc1和AKT信號(hào)，從而控制正常和病理性骨吸收中破骨細(xì)胞的形成和活性[13]。 RANK與RANKL結(jié)合能夠加速骨吸收，RANK是破骨細(xì)胞表達(dá)的天然受體；OPG作為誘餌受體能夠阻斷RANK和RANKL的結(jié)合，致破骨細(xì)胞的增殖、活性等均有所下降，進(jìn)一步促進(jìn)其凋亡[14]。

在人體內(nèi)，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞在多種作用因子的耦連作用下使人體維持骨平衡。破骨細(xì)胞的生長(zhǎng)需要核受體激活劑NF-κB受體活化因子和成骨細(xì)胞分泌蛋白。除此之外，成骨細(xì)胞能夠分泌破骨細(xì)胞生成抑制因子或誘餌受體[15]。有學(xué)者[17]對(duì)補(bǔ)腎OPG/RANKL/RANK信號(hào)通路干預(yù)激素性股骨頭壞死進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)激素性股骨頭壞死模型小鼠RANK和RANKL表達(dá)均上調(diào)，OPG表達(dá)下調(diào)，從而有效地緩解絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的癥狀。另有學(xué)者也發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松模型鼠RANK和RANKL表達(dá)的上調(diào)和OPG表達(dá)的下調(diào)[17]。可見(jiàn)，通過(guò)調(diào)節(jié)RANKL誘導(dǎo)的信號(hào)通路來(lái)抑制破骨細(xì)胞的形成是治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥等與破骨細(xì)胞相關(guān)疾病的一種可行的治療策略。

3 補(bǔ)腎單味中藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥骨代謝信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制

3.1 單味中藥淫羊藿和杜仲對(duì)骨代謝Wnt/β-catenin信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制研究

淫羊藿最早收載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，歷史悠久，成分復(fù)雜，有效成分主要為淫羊藿苷、朝藿定 A、朝藿定 B、 朝藿定 C、淫羊藿次苷Ⅰ、寶藿苷Ⅰ和寶藿苷Ⅱ等黃酮類(lèi)成分[18]，以骨保護(hù)作用為主的活性成分主要是淫羊藿苷。周先進(jìn)等[19]研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷主要通過(guò)上調(diào)成骨細(xì)胞β-catenin 及Runx2 等成骨基因的表達(dá)來(lái)促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與分化，進(jìn)一步促進(jìn)骨的生長(zhǎng)。涂艷等[20]研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷也可提高骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSC)GSK-3、LEF-1的水平，通過(guò)進(jìn)一步激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)BMSC的成骨分化。Wei等[21]研究指出，0.1 μmol/L淫羊藿苷能顯著提高堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)的活性，同時(shí)還可以顯著上調(diào)成骨基因(Runx2、osteopotin、DLX5、骨鈣素、Ⅰ型膠原和ERα)和Wnt信號(hào)分子(β-catenin、Lef1、TCF7、c-jun、c-myc和cyclin D)的表達(dá)。淫羊藿苷也可以通過(guò)刺激β-catenin的活化來(lái)促進(jìn)β-catenin的核移位。尹素娟[22]研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿可通過(guò)上調(diào)Wnt/β-catenin信號(hào)通路中Lrp6受體mRNA的表達(dá)，增加GSK-3β mRNA的磷酸化，使得更多的β-catenin在細(xì)胞核中積累，從而激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，刺激Wnt/β-catenin信號(hào)通路下游靶基因Runx2 mRNA表達(dá)。據(jù)此推測(cè)，淫羊藿對(duì)成骨細(xì)胞增殖和分化的調(diào)控主要是通過(guò)激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路的成骨細(xì)胞調(diào)控基因Runx2、osteopotin、DLX5、骨鈣素、Ⅰ型膠原、β-catenin、Lef1、TCF7、c-jun、c-myc和cyclin D等實(shí)現(xiàn)的。

杜仲有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨之功效，性微甘,味辛溫，是我國(guó)名貴的滋補(bǔ)藥材[23]?，F(xiàn)代研究表明，杜仲可改善骨微觀結(jié)構(gòu)，增加骨密度，促進(jìn)骨形成[24]。李三華等[25]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究了杜仲總黃酮對(duì)去卵巢大鼠骨代謝的影響，結(jié)果表明，雌激素缺乏的大鼠骨形成的能力低于骨吸收，杜仲總黃酮有抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成的作用。趙亮等[26]通過(guò)研究鹽炙杜仲對(duì)去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠骨代謝生化指標(biāo)的影響發(fā)現(xiàn)，高劑量杜仲可提高絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松大鼠血清中堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)和成骨細(xì)胞中酸性蛋白的表達(dá)，降低血清抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase，TRACP)的表達(dá)，發(fā)揮加速骨形成的作用，對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松具有一定的治療作用。同時(shí)，駱瑤等[27]的研究表明，杜仲提取物可顯著升高血清中雌二醇的表達(dá)，從而有效改善骨密度和骨小梁微結(jié)構(gòu)，發(fā)揮對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松大鼠的骨保護(hù)作用。此外，杜仲還可與熟地黃、枸杞子等中藥聯(lián)合使用，在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的治療中共同發(fā)揮補(bǔ)益肝腎的效用。因此，杜仲對(duì)骨形成的調(diào)控作用可能是激活Wnt/β-catenin 信號(hào)通路中促成骨形成因子Wnt-3a、β-catenin及ALP、雌二醇、酸性蛋白、TRACP的表達(dá)來(lái)發(fā)揮作用。

綜上所述，淫羊藿和杜仲都是通過(guò)激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路的促成骨形成因子的表達(dá)從而加速了骨形成，顯著改善了絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松骨微結(jié)構(gòu)的破壞，促進(jìn)了絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的骨重建而發(fā)揮治療作用。

3.2 單味中藥蛇床子、淫羊藿、巴戟天對(duì)骨代謝OPG/RANK/ RANKL信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制研究

中藥蛇床子性苦而溫，《本草從新》載其有 “強(qiáng)陽(yáng)益陰，補(bǔ)腎祛寒，祛風(fēng)燥濕”的功效，可防治骨質(zhì)疏松。沃小敏等[28]報(bào)道，蛇床子可以通過(guò)促進(jìn)OPG的基因表達(dá)和抑制RANKL的基因表達(dá)來(lái)提高OPG/RANKL的比值，從而抑制破骨細(xì)胞的分化、增殖，減少骨吸收，進(jìn)一步降低骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生，并在一定程度上延緩了骨質(zhì)疏松的發(fā)展。趙永見(jiàn)等[29]通過(guò)觀察不同劑量蛇床子素對(duì) OPG 基因敲除小鼠骨代謝的影響發(fā)現(xiàn)，不同劑量蛇床子素可以提高OPG 基因敲除小鼠的BMD，并增加骨小梁的厚度、降低骨小梁的分離度，以中劑量最為顯著。研究表明，佛手苷內(nèi)酯來(lái)源于蛇床子屬植物，是一種香豆素衍生物，通過(guò)減少RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成和骨吸收來(lái)抑制絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，而沒(méi)有任何細(xì)胞毒性。這些抗吸收作用和抗破骨細(xì)胞的特性表明，佛手苷內(nèi)酯是預(yù)防或治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的一個(gè)有效的候選藥物[30]。因此，蛇床子的治療機(jī)制主要是通過(guò)提高OPG，降低RANKL的表達(dá)來(lái)增加骨密度，調(diào)節(jié)骨代謝，從而治療骨質(zhì)疏松癥及疼痛等并發(fā)癥。

淫羊藿性溫味苦，歸肝腎經(jīng)，具有補(bǔ)腎陽(yáng)、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕之效。研究表明，淫羊藿黃銅提取物具有類(lèi)雌激素作用，可用于有效治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松[31]。淫羊藿苷是淫羊藿的主要活性成分，淫羊藿苷可抑制脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)誘導(dǎo)的骨吸收和白細(xì)胞介素-6及腫瘤壞死因子-α的表達(dá)，同時(shí)可上調(diào)OPG基因表達(dá)和下調(diào)RANKL的基因表達(dá)，還可抑制LPS介導(dǎo)的破骨細(xì)胞p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK)和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)的激活，降低LPS誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases1/2，ERK1/2)和核因子κB的抑制蛋白α(inhibitor α of NF-κB，I-κB α)的激活，從而被稱(chēng)為天然抗骨質(zhì)疏松的藥物[32]。此外，淫羊藿中兩種同分異構(gòu)體黃酮CIT和IT對(duì)骨質(zhì)疏松大鼠有治療作用。其中，CIT主要作用是上調(diào)OPG，下調(diào)RANKL，降低血清AKP和TRACP水平，異構(gòu)化黃酮(CIT/IT)與OPG/RANKL靶點(diǎn)的聯(lián)合作用減弱了OPG或RANKL對(duì)RANKL的激發(fā)作用。由于CIT與RANKL的結(jié)合比IT更牢固，所以CIT通過(guò)抑制骨吸收而具有更強(qiáng)的抗骨質(zhì)疏松作用[33]。吳峻[34]采用淫羊藿苷對(duì)去卵巢大鼠進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷不僅可以增加骨密度和骨礦含量，還可以顯著上調(diào)骨組織中OPG mRNA的表達(dá)并下調(diào)RANKL mRNA、RANK mRNA的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)成骨與破骨的骨平衡，在一定程度上緩解了絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的疼痛，有一定的治療作用。研究表明,淫羊藿苷可以抑制RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子c-Fos和活化T細(xì)胞核因子1(nuclear factor-activated T cell 1，NFATc1)的表達(dá)，抑制下游破骨細(xì)胞特異性標(biāo)記物[35]。 綜上所述，淫羊藿苷通過(guò)抑制NF-κB和MAPK活化來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞的形成和功能的抑制。這些發(fā)現(xiàn)表明其有效成分淫羊藿苷有望成為未來(lái)治療骨質(zhì)疏松癥的有效藥物。

《神農(nóng)本草經(jīng)》記載，巴戟天“主大風(fēng)邪氣，陽(yáng)痿不起，強(qiáng)筋骨，安五臟，補(bǔ)中益氣”，具有補(bǔ)腎壯陽(yáng)、強(qiáng)筋健骨、祛除風(fēng)濕等功效[36]。林華芳等[37]發(fā)現(xiàn)，巴戟天可以通過(guò)抑制去勢(shì)大鼠骨組織中 RANK、活化 T 細(xì)胞核因子信號(hào)通路2(NFAT2)和空泡型 V-ATP酶(V-ATP)mRNA的表達(dá)從而抑制破骨細(xì)胞的增殖，減少去勢(shì)大鼠的骨丟失。胡英勇等[38]通過(guò)觀察巴戟天提取物對(duì)去勢(shì)大鼠骨質(zhì)疏松癥的防治作用發(fā)現(xiàn)，巴戟天可提高去勢(shì)骨質(zhì)疏松癥大鼠骨密度、骨鈣含量及血清中雌二醇的表達(dá)，推測(cè)其可通過(guò)調(diào)節(jié)激素水平從而改善骨質(zhì)疏松。鄭德開(kāi)等[39]發(fā)現(xiàn)，巴戟天對(duì)骨質(zhì)疏松的治療通過(guò)調(diào)控OPG/RANK/RANKL信號(hào)通路中OPG水平的升高、RANKL水平的降低來(lái)發(fā)揮促進(jìn)成骨抑制破骨的作用。楊博辰等[40]通過(guò)研究巴戟天與雌激素對(duì)骨質(zhì)疏松大鼠破骨細(xì)胞 RANK 和 碳酸酐酶Ⅱ(carbonic anhydrase Ⅱ,CAⅡ)的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)巴戟天與雌激素對(duì)CAII、RANK mRNA的表達(dá)具有顯著的抑制作用，使破骨細(xì)胞水平降低，有效減少骨吸收。Bao等[41]通過(guò)研究巴戟天蒽醌類(lèi)化合物體外抑制破骨細(xì)胞骨吸收發(fā)現(xiàn)，巴戟天有效成分蒽醌對(duì)RANKL誘導(dǎo)的NF-κB和JNK的磷酸化有明顯的抑制作用，從而降低RANKL的表達(dá)，提高OPG/RANKL的相對(duì)比值，有效緩解絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。因此，筆者推測(cè)，巴戟天對(duì)于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的防治作用主要是通過(guò)激活OPG/RANK/RANKL通路中促成骨因子OPG的表達(dá)、抑制RANKL、CAII的表達(dá)來(lái)有效緩解絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松引起的骨丟失。

綜上所述，蛇床子、淫羊藿、巴戟天等補(bǔ)腎單味中藥抗絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的共同機(jī)制是通過(guò)激活OPG/RANK/RANKL信號(hào)通路中OPG的表達(dá)，抑制其通路中RANKL的表達(dá)，最終使OPG/RANKL比值降低，進(jìn)而抑制破骨細(xì)胞的增殖和促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化，從而促進(jìn)骨質(zhì)疏松的骨形成和抑制其骨破壞。

4 小 結(jié)

近年來(lái)，隨著絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，國(guó)內(nèi)外對(duì)信號(hào)通路機(jī)制的研究也逐步引起重視，以信號(hào)通路為靶點(diǎn)的補(bǔ)腎中藥療效篩選將是今后研究的重點(diǎn)。本綜述發(fā)現(xiàn)，影響絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松骨代謝的信號(hào)通路主要是Wnt/ β-catenin信號(hào)通路和OPG/RANK/RANKL信號(hào)通路。通過(guò)激活或抑制上述信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白，可有效防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。此外，本綜述也發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎單味中藥在治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松中也可通過(guò)調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路的關(guān)鍵蛋白Wnt、DKK、β-catenin、SOST、Crnde、Runx2、LGR6的表達(dá),OPG/RANK/RANKL信號(hào)通路的關(guān)鍵蛋白OPG、RANK、RANKL的表達(dá)，從而促進(jìn)成骨細(xì)胞形成、增殖和分化，達(dá)到防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的目的(見(jiàn)圖1)。但是鑒于中藥作用方式的多樣性、多器官性及多靶點(diǎn)性等特點(diǎn)，上述補(bǔ)腎單味中藥對(duì)信號(hào)通路的調(diào)控究竟以哪條為主、哪條為輔，以及這些信號(hào)通路之間是否存在交互作用，這也將成為未來(lái)研究的方向。

圖1 補(bǔ)腎單味中藥抗絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制