鄭玉玲教授治療非小細胞肺癌用藥規(guī)律探析*

王澤坤，張騰飛，鄭玉玲

(1.河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450046； 2.鄭州大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052;3.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

鄭玉玲是河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院教授、主任醫(yī)師、博士研究生導師，岐黃學者，國家級名老中醫(yī)，第六批全國老中醫(yī)藥專家學術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導老師。鄭教授從事中西醫(yī)結(jié)合防治腫瘤工作四十余年，發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢，探究惡性腫瘤的病因病機，并善用經(jīng)典方隨癥加減治療惡性腫瘤。據(jù)報道，我國肺癌發(fā)病率和病死率分別為20.03%和26.99%，居所有惡性腫瘤之首，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占75%～80%[1-3]。NSCLC主要有鱗癌、腺癌和大細胞未分化癌3類，約86%的NSCLC患者在確診時已屬晚期[4]。近年來，手術(shù)、放療、化療、靶向治療及免疫治療等療法在該病的治療中取得較大進展，但仍存在副作用大、價格昂貴等問題。中醫(yī)藥在緩解西醫(yī)治療的相關(guān)不良反應、提高患者生活質(zhì)量方面具有特殊優(yōu)勢，且價格相對低廉。鄭教授潛心鉆研腫瘤治療四十余年，經(jīng)驗豐富，療效顯著。筆者采用聚類分析、因子分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析等多種數(shù)據(jù)挖掘方法，總結(jié)鄭教授治療NSCLC的用藥規(guī)律，為臨床診療提供參考。現(xiàn)將研究內(nèi)容及分析結(jié)果報道如下。

1 病案來源

采用回顧性研究，收集2016年7月—2020年12月鄭教授在河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院接診的門診病例，自建病例庫檢索關(guān)鍵詞：肺癌、非小細胞肺癌、肺鱗狀細胞癌、肺腺癌、肺腺鱗癌、大細胞肺癌。

2 診斷標準

按照2015年WHO頒布的肺腫瘤分類標準[5]。

3 試驗病例標準

3.1 納入病例標準

①符合原發(fā)性NSCLC診斷標準者；②鄭教授門診患者的初診醫(yī)案者；③醫(yī)案資料完整者，包括患者的姓名、性別、年齡、病理類型及處方用藥等信息。

3.2 排除病例標準

①肺良性腫瘤者；②除原發(fā)性NSCLC外，伴有其他原發(fā)性腫瘤者；③合并其他嚴重基礎(chǔ)疾病者，如嚴重腎功能衰竭等。

3.3 剔除病例標準

不符合納入標準而被誤錄的病例。

4 中藥名稱規(guī)范和錄入規(guī)范

①根據(jù)《中藥學》[6]和《中華人民共和國藥典》[7]對中藥名稱、功效分類進行規(guī)范校正。②有別名的藥物統(tǒng)一藥名，如“獼猴桃根”統(tǒng)一為“藤梨根”，“蟬衣”統(tǒng)一為“蟬蛻”。③以炮制方法命名的均采用規(guī)范名詞，如將“酒大黃”統(tǒng)一為“大黃”，“酒萸肉”統(tǒng)一為“山茱萸”。④以藥材產(chǎn)地命名的均采用學名，如“川斷”統(tǒng)一為“續(xù)斷”，“懷牛膝”“川牛膝”均統(tǒng)一為“牛膝”。⑤以1味中藥出現(xiàn)1次為計數(shù)來統(tǒng)計該中藥應用頻數(shù)。采用同樣的方法進行藥物的功效統(tǒng)計[8]。

5 方劑名稱規(guī)范和錄入規(guī)范

①根據(jù)《中醫(yī)方劑大辭典》[9]對方劑名稱進行規(guī)范校正，如將“人參健脾丸”統(tǒng)一為“健脾丸”，“逍遙丸”統(tǒng)一為“逍遙散”。②若個案中存在2個方、3個方合用，則以1個方劑出現(xiàn)1次為計數(shù)來統(tǒng)計該方劑運用頻數(shù)。

6 臨床癥狀名稱規(guī)范化

根據(jù)就診信息將患者臨床癥狀按照《中華中醫(yī)藥學會標準：腫瘤中醫(yī)診療指南》[10]和《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]標準規(guī)范化，如“無力”“體力差”“身體虛弱”統(tǒng)一規(guī)范為“乏力”，“難入睡”“眠淺易醒”統(tǒng)一為“失眠”，“自汗”“出虛汗”“盜汗”統(tǒng)一為“多汗”，“飲食減少”“食少”統(tǒng)一為“納呆”，“胸痛”“背痛”統(tǒng)一“胸背痛”，“大便不規(guī)律”“大便時干時稀”統(tǒng)一為“大便不調(diào)”。

7 統(tǒng)計學方法

將符合錄入條件的病歷信息導入Excel 2010表格中，建立數(shù)據(jù)庫。運用IBM SPSS Statistics 25.0對各類數(shù)據(jù)進行頻數(shù)統(tǒng)計、聚類分析、因子分析，運用SPSS Modeler 18.0對高頻藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，運用Gephi 0.9.2對高頻中藥組合進行復雜網(wǎng)絡(luò)分析。

8 可信度驗證方法

將數(shù)據(jù)統(tǒng)計、聚類分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、因子分析、復雜網(wǎng)絡(luò)分析的結(jié)果與鄭教授進行交流、驗證與分析，從病例來源及資料真實性、藥物關(guān)聯(lián)結(jié)果分析合理性、數(shù)據(jù)挖掘結(jié)論分析吻合性等方面來驗證。

9 結(jié) 果

9.1 常用方劑頻數(shù)統(tǒng)計

本次所納病例中共含76首方劑，使用頻率最高的為薯蕷丸，出現(xiàn)頻率為18.28%；頻率最高的前5位方劑排序為薯蕷丸53次(18.28%)、三子養(yǎng)親湯22 次(7.59%)、蘇子降氣湯21次(7.24%)、化痰降氣湯14次(4.83%)、百合固金湯13次(4.48%)。具體方劑分布見表1。

表1 使用頻率最高的前10位方劑頻數(shù)表

9.2 高頻方劑主癥標準化

9.2.1 服用薯蕷丸患者的主癥標準化

數(shù)據(jù)分析顯示：高頻方劑為薯蕷丸(53次)，根據(jù)檢索數(shù)據(jù)，篩選應用此方所有患者的主要癥狀，排名前3位的分別為乏力(25次)、咳嗽(23次)、胸悶(17次)。同時，薯蕷丸也是治療“虛勞病”的千古名方，此即“方癥對應”。具體癥狀排名分布見表2。

表2 服用薯蕷丸患者的癥狀分布表

9.2.2 服用三子養(yǎng)親湯患者的主癥標準化

數(shù)據(jù)分析顯示：高頻方劑為三子養(yǎng)親湯(22次)，根據(jù)檢索數(shù)據(jù)，篩選應用此方所有患者的主要癥狀，排名前3位的分別為咳嗽(22次)、咳痰(22次)、胸悶(15次)。中醫(yī)學講“肺為儲痰之器”，而三子養(yǎng)親湯為溫肺化痰常用方，切合臨床實際。具體癥狀排名分布見表3。

表3 服用三子養(yǎng)親湯患者的癥狀分布表

9.2.3 服用蘇子降氣湯患者的主癥標準化

數(shù)據(jù)分析顯示高頻方劑為蘇子降氣湯(21次)，根據(jù)檢索數(shù)據(jù)，篩選應用此方所有患者的主要癥狀，排名前3位的分別為咳嗽(21次)、咳痰(20次)、乏力(18次)。蘇子降氣湯主治“上盛下虛”，上盛為咳嗽、咳痰為痰濁阻肺，乏力主要表現(xiàn)為“下虛”，切合臨床實際。具體癥狀排名分布見表4。

表4 服用蘇子降氣湯患者的癥狀分布表

9.3 藥物頻數(shù)統(tǒng)計

采用Excel 2010對228例原發(fā)性NSCLC患者用藥情況進行統(tǒng)計分析。共計203種藥物用于原發(fā)性NSCLC，累積用藥4 147次，排名前29味的中藥(頻數(shù)≥50次)排序具體分布見表5。

表5 用于治療原發(fā)性NSCLC的前29位中藥分布情況

9.4 高頻藥物四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計分析

對高頻中藥(頻數(shù)≥50次)參照《中藥學》[6]《中華人民共和國藥典》[7](2020 版)進行單味中藥四氣五味、歸經(jīng)統(tǒng)計，結(jié)果見表6。

表6 高頻中藥四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計

9.4.1 高頻中藥四氣統(tǒng)計

為更加直觀地反映鄭教授臨床用藥的四氣特點，采用Excel 2010對高頻中藥(頻數(shù)≥50次)進行四氣統(tǒng)計的雷達圖分析，結(jié)果藥性以溫性最多(1 418次)，其次為平性(611次)、寒性(512次)。具體分布見圖1。

圖1 高頻中藥四氣分布雷達圖

9.4.2 高頻中藥五味統(tǒng)計

采用Excel 2010對高頻中藥(頻數(shù)≥50次)進行五味統(tǒng)計的雷達圖分析，結(jié)果藥味以辛味最多(1 394次)，其次為甘味(1 345次)、酸味(158次)。具體分布見圖2。

圖2 高頻中藥五味分布雷達圖

9.4.3 高頻中藥歸經(jīng)統(tǒng)計

采用Excel 2010對高頻中藥(頻數(shù)≥50次)進行歸經(jīng)統(tǒng)計雷達圖分析，結(jié)果藥物排序為脾經(jīng)(1 508次)、肺經(jīng)(1 201次)。肝經(jīng)(922次)、胃經(jīng)(897次)、心經(jīng)(815次)。具體分布見圖3。

圖3 高頻中藥歸經(jīng)分布雷達圖

9.5 高頻藥物功效統(tǒng)計

納入的228首處方中，203味中藥主要來自17個功效分類，其中使用頻次最高的中藥類別是補虛藥，分別為1 078次、34味，均數(shù)為4.73(提示在每個方劑中至少有5味補虛藥)；其次是化痰止咳平喘藥，分別為723次、24味，均數(shù)為3.17(提示在每個方劑中至少有4味化痰止咳藥)。頻次較高的前10類中藥功效分布見表7。

表7 高頻藥物功效分布

9.6 核心中藥聚類分析

為進一步挖掘藥物之間的配伍關(guān)系，采用系統(tǒng)聚類法對高頻中藥(頻數(shù)≥50次)進行聚類分析，并繪制樹狀圖。在標度20～25中對高頻中藥進行聚類分析，結(jié)果得出2個聚類方：①白蘞、防風、山藥、杏仁、桂枝、川芎、熟地黃、白芍、當歸、桔梗、麥冬、柴胡、白術(shù)、茯苓、黨參、甘草片、山楂、神曲；②麥芽、生姜、半夏、陳皮、石菖蒲、芥子、紫蘇葉、莪術(shù)、郁金、浙貝母、麻黃。在標度0～5中得到2組角藥：山藥-防風-白蘞、川芎-熟地黃-白芍。在標度5～10中得到2組角藥：白術(shù)-茯苓-黨參、莪術(shù)-郁金-浙貝母。在標度15～20中得到1組角藥：半夏-陳皮-石菖蒲。見圖4。

圖4 核心中藥聚類分析樹狀圖

9.7 高頻中藥因子分析

采用IBM SPSS Statistics 25.0 軟件對高頻中藥(頻數(shù)≥50次)進行因子分析。經(jīng)KMO和Bartlett的球形度檢驗，KMO值為0.870，球形檢驗 Approx. Chi-Square=3 675.731，自由度=406，顯著性=0.001(<0.01)，適合因子分析。采用主成分分析法抽取因子、最大方差法旋轉(zhuǎn)，載荷系數(shù)>0.3是有意義，最終提取出7個特征值>1的公因子。F1：白蘞、白芍、柴胡、白術(shù)、川芎、當歸、黨參、防風、茯苓、甘草片、桂枝、桔梗、麥冬、山藥、神曲、熟地黃、杏仁。F2：浙貝母、莪術(shù)、郁金。F3：白術(shù)、川芎、當歸、黨參、茯苓、熟地黃。F4：半夏、陳皮、茯苓、甘草片、石菖蒲、杏仁。F5：芥子、半夏、桂枝、生姜、紫蘇葉。F6：山楂、神曲。F7：麥芽、生姜。累積方差貢獻率為66.413%。成分轉(zhuǎn)化矩陣見圖5，具體統(tǒng)計結(jié)果見表8。

圖5 高頻中藥旋轉(zhuǎn)空間中的成分圖(頻數(shù)≥50次)

藥物成分一成分二成分三成分四成分五成分六成分七芥子 -0.0390.2370.206-0.4130.6390.0210.102白蘞 0.920-0.6040.0950.1430.0230.1130.045白芍 0.751-0.0140.272-0.090-0.124-0.088-0.098柴胡 0.6180.060-0.093-0.2110.0180.2180.099半夏 -0.3280.203-0.3940.3470.3810.0020.138白術(shù) 0.529-0.1560.4650.251-0.0720.2850.150浙貝母-0.0650.756-0.263-0.091-0.050-0.1780.054麥芽 -0.0570.0780.0330.001-0.077-0.0490.856陳皮 -0.5520.1680.0110.5280.1940.0700.009川芎 0.780-0.0710.376-0.008-0.0710.032-0.023當歸 0.4690.1080.588-0.1140.086-0.105-0.212黨參 0.590-0.2090.3150.220-0.0160.2050.016莪術(shù) -0.0150.8210.1720.0580.143-0.070-0.107防風 0.845-0.0720.1560.103-0.0170.0280.040茯苓 0.318-0.1160.3230.680-0.1490.1950.089甘草片0.350-0.1390.1050.6310.0310.0430.127桂枝 0.657-0.0830.1510.1260.309-0.015-0.022桔梗 0.7240.090-0.270-0.021-0.152-0.079-0.055麻黃 -0.0210.053-0.687-0.0980.065-0.089-0.100麥冬 0.657-0.0790.056-0.040-0.364-0.118-0.120山藥 0.750-0.1040.1650.151-0.0320.2160.206山楂 -0.157-0.0310.0080.0130.0270.878-0.098神曲 0.350-0.1460.1240.152-0.0910.7520.091生姜 0.072-0.1020.0340.0910.5250.0700.420石菖蒲-0.157-0.034-0.3090.516-0.082-0.003-0.188熟地黃0.708-0.0820.328-0.164-0.186-0.067-0.085杏仁 0.730-0.057-0.1850.3000.081-0.020-0.034郁金 -0.1280.808-0.045-0.1310.1620.0640.112紫蘇葉-0.1320.1760.017-0.0050.782-0.118-0.158

9.8 核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

為進一步探討藥物的組合規(guī)律，并將高頻藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。將高頻藥物(使用頻數(shù)≥50次)導入SPSS Modeler 18.0軟件系統(tǒng)，建立關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)流：“源→類型→網(wǎng)絡(luò)”，以最小規(guī)則支持度為35，置信度為92%，最大前項數(shù)為3，提升度≥1.5等為條件挖掘常用方劑中的潛在藥物組合，得到核心藥物組合7個，見表9；設(shè)置最大連接數(shù)120，強鏈接下限75等條件挖掘中醫(yī)常用藥對組合，得到核心藥物組合23個，見表10。關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)展示見圖6。

表9 核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

表10 常用中藥藥對組合

圖6 核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析網(wǎng)絡(luò)圖

9.9 高頻藥物復雜網(wǎng)絡(luò)分析

為進一步直觀顯示高頻藥物之間的組合關(guān)系，將高頻中藥組合數(shù)據(jù)導入Gephi 0.9.2軟件系統(tǒng)，在概覽中運行“平均度”“統(tǒng)計-模塊化”，選擇布局“Fruchterman Reingold”，設(shè)置重力值為10；在數(shù)據(jù)資料中篩選邊權(quán)重≥55；預覽選擇：顯示節(jié)點標簽，顯示邊，設(shè)置邊厚度為2.5，勾選“彎曲”。高頻藥物組合復雜網(wǎng)絡(luò)圖見圖7。

圖7 高頻藥物組合復雜網(wǎng)絡(luò)圖

9.10 可信度驗證

從方藥頻數(shù)、性味、歸經(jīng)統(tǒng)計和藥物的聚類、關(guān)聯(lián)分析、復雜網(wǎng)絡(luò)分析均可得出鄭教授臨證治療NSLCLC時扶正祛邪相結(jié)合的用藥特點。3種數(shù)據(jù)分析結(jié)果相吻合，說明本次臨床數(shù)據(jù)挖掘的真實性與合理性。

10 討 論

10.1 基于高頻方劑統(tǒng)計分析鄭教授臨床用方規(guī)律

本研究共計選用76首方劑，方劑頻數(shù)分析得出：常用的方劑為薯蕷丸(53次)，分析服用薯蕷丸的患者癥狀分布表得出，其辨證要點為乏力、咳嗽、胸悶、失眠、納呆、胸背痛、氣短、多汗、大便不調(diào)。在選用薯蕷丸的53例病案中，69.81%的患者做過手術(shù)，66.03%的患者做過化療，18.87%的患者做過靶向治療。經(jīng)過一系列西醫(yī)的對抗治療后，NSCLC患者往往表現(xiàn)為乏力、胸悶、氣短、納呆等一派正氣大虛之證，而不是以咯血、咳濃痰、胸痛為主癥。薯蕷丸以益氣養(yǎng)血為主，散邪消滯為輔，補中寓通，對氣虛血虧癥狀改善尤為明顯，但化痰止咳之功不足。臨證之時多根據(jù)患者當下狀態(tài)辨證論治：若寒痰阻滯，則多合用三子養(yǎng)親湯加減；若上盛下虛，則多合用蘇子降氣湯；若痰熱壅盛，則多合用化痰降氣湯；若痰瘀互結(jié)，則多合用半夏散結(jié)湯。三子養(yǎng)親湯出現(xiàn)22次(7.59%)，辨證要點：咳嗽、咳痰、胸悶、失眠、納呆、便秘、乏力、多汗。蘇子降氣湯出現(xiàn)21次(7.24%)，辨證要點：咳嗽、咳痰、乏力、胸悶、納呆、便秘、失眠、多汗。兩者辨證要點基本相同，既有咳嗽、咳痰、胸悶、便秘等一派實證征象，又有乏力、納呆、多汗等一派虛證征象，結(jié)合NSCLC患者的西醫(yī)治療史，綜合辨為本虛標實證，而三子養(yǎng)親湯和蘇子降氣湯均為降氣化痰要方，多用于治療痰濁壅肺之標實證[12-13]，臨床可合用八珍湯、薯蕷丸等益氣養(yǎng)血方以補虛固本。此外，在此3首方劑的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者其他不同癥狀加減。眠差者，合用酸棗仁湯以養(yǎng)心柔肝、鎮(zhèn)靜安神；納呆者，合以香砂六君子、七味白術(shù)散等方劑以調(diào)脾和胃；胸悶、胸背疼痛劇烈伴見明顯血瘀征象者，合用丹參飲、延胡索散等方劑以化瘀止痛；汗出明顯者，合以牡蠣散、防己黃芪湯等方劑以和營斂汗；大便干結(jié)者，合用承氣湯類方劑以運腸通腑；大便稀溏者，合以四神丸、參苓白術(shù)散等方劑以溫脾暖腎、滲濕止瀉。臨證靈活化裁，常獲佳效。

10.2 基于描述性分析探討鄭教授用藥規(guī)律

肺癌屬中醫(yī)學“肺巖”“息積”“痞癖”等范疇[14]?！夺t(yī)宗必讀》曰：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之?！惫糯t(yī)家將該病的病因歸為正虛和邪盛[15]，認為肺癌多因正虛復感邪氣，邪毒蘊肺，久積成塊。鄭教授認為，正氣不足是其發(fā)病內(nèi)因，復感邪氣是發(fā)病的重要條件[16]。臨床治療多以補虛為基礎(chǔ)，從藥物五味統(tǒng)計得出“甘”味藥物使用頻次高達1 345次，甘能補益、和中；“辛”味藥物頻次達1 394次，《素問·陰陽應象大論篇》曰：“氣味辛甘發(fā)散為陽?！钡弥獌深愃幬断嗪峡芍梭w陽氣，又“陽生陰長”，意為滋膩厚重的補虛填精藥物在陽氣溫煦下方可轉(zhuǎn)化為人體所需之“氣血”[17]。從藥物四氣統(tǒng)計得出，“溫性”藥物使用最多(1 418次)，一是補虛藥物多為溫性，二是補虛方劑中佐以溫性藥物可提高補虛之力，如《素問·至真要大論篇》曰：“勞者溫之，損者溫之。”[18]藥物功效統(tǒng)計得出，補虛類藥物占比最高為25.99%，《素問·評熱病論篇》曰：“邪之所湊，其氣必虛。”薯蕷丸選用頻率最高，該方集補肺、健脾、益腎為一體，是仲景治療“虛勞病”之名方。同時，補虛也可預防再次感邪，是中醫(yī)學“治未病”思想的體現(xiàn)[19]，亦如《素問遺篇·刺法論》曰：“正氣存內(nèi)，邪不可干?！痹倥湟曰抵箍人?、解表藥、活血化瘀藥等，從中醫(yī)思維分析，該3類藥物皆可定義為驅(qū)邪藥，即化痰清肺以助“痰邪”消，解表宣肺以助“寒邪”出，活血化瘀以助“濁邪”散；從藥物功效統(tǒng)計結(jié)果來看，該3類藥物總占比可達40%，且方劑頻數(shù)統(tǒng)計顯示，排名前十的方劑中有6首為清肺化痰、消郁散結(jié)之驅(qū)邪方，正因《素問·至真要大論篇》言：“結(jié)者散之，留者攻之。”在選用大量補虛藥時佐以驅(qū)邪藥也可使“補而不滯”，合乎中醫(yī)學陰陽平衡之道?？梢?，鄭教授臨證治療非小細胞肺癌以扶正祛邪為主要治療原則，扶正以培補肺、脾、腎三臟為先，驅(qū)邪則以清肺化痰、消郁散結(jié)為主。

10.3 基于聚類分析與因子分析探討鄭教授用藥特點

通過聚類分析結(jié)果來看，在標度20～25中得出2個聚類方，因子分析得到7個特征值>1的公因子。聚類方①：白蘞、防風、山藥、杏仁、桂枝、川芎、熟地黃、白芍、當歸、桔梗、麥冬、柴胡、白術(shù)、茯苓、黨參、甘草片、山楂、神曲，公因子F1與其僅差一味山楂；聚類方①為《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》中經(jīng)典名方——薯蕷丸的基礎(chǔ)組成，原文曰：“虛勞諸不足，風氣百疾，薯蕷丸主之?！迸R床中腫瘤患者在經(jīng)歷手術(shù)、放化療等治療后，多表現(xiàn)出一派正氣大虛、大衰之證，可歸屬于“虛勞病”范疇?！独硖撛b》曰：“治虛有三本，肺、脾、腎是也。肺為五臟之天，脾為百骸之母，腎為性命之根。治肺、治脾、治腎、治虛之道畢矣。”對于NSCLC，鄭教授在臨床中凡辨證為肺、脾、腎三臟皆虛兼風邪內(nèi)蘊者，多選此方[20]。在方劑頻數(shù)統(tǒng)計中，也顯示薯蕷丸使用頻率最高。3個統(tǒng)計結(jié)果相互印證，彰顯出鄭教授“重疾護正先”的用藥特點。聚類方②：麥芽、生姜、半夏、陳皮、石菖蒲、芥子、紫蘇葉、莪術(shù)、郁金、浙貝母、麻黃?！峨s病源流犀燭·積聚癥瘕痃癖痞源流》云：“邪積胸中，阻塞氣道，氣不宣通，為痰，為食，為血，皆得與正相搏，邪既勝，正不得而制之，遂結(jié)成形而有塊。”方中半夏、陳皮、芥子、石菖蒲、浙貝母均為化痰清肺要藥。朱丹溪云：“善治痰者，不治痰而治氣，氣順則一身之津液，亦隨氣而順矣?！陛g(shù)、郁金共奏行氣散結(jié)之效。麻黃、紫蘇葉宣肺散邪以增行氣之力。公因子F4即二陳湯合石菖蒲、杏仁，共奏化痰祛濕之效；公因子F5奏宣肺散邪、化痰散結(jié)之效。從聚類方②、F4、F5 3組藥物分析可知，在治療NSCLC時，鄭教授也非常重視化痰驅(qū)邪藥物的使用。

從聚類分析的不同標度組合中得出5組角藥。角藥是從藥對組合衍生得來，3 味藥物組合如環(huán)無端，互成掎角之勢[21]。此5組角藥按藥物功效可分為兩大類。第1類——扶正護元：①山藥-防風-白蘞。山藥為本草經(jīng)之上品，可除寒熱邪氣，入肺、脾、腎三經(jīng)，為補虛之要藥[22]；《雷公炮制藥性解》記載防風可通療諸風，可愈“氣之結(jié)，肺之疾”；《本草經(jīng)集注》記載白蘞主癰腫疽瘡、散結(jié)氣，為驅(qū)邪散結(jié)之要藥，現(xiàn)代藥理學研究[23]表明其可提高人體免疫力從而愈病消疾。三藥配伍，可益肺散結(jié)，起扶正祛邪之效。②川芎-熟地黃-白芍。三藥為養(yǎng)陰補血之四物湯的主要組成部分。《雷公炮制藥性解》記載熟地黃可“封填骨髓，滋腎水，補益真陰”，為滋腎填精之主藥；白芍、川芎相組即為佛手散[24]，出自《普濟本事方》，起雙向調(diào)節(jié)作用，既能補血又能活血。三藥相伍，可滋腎養(yǎng)陰，補血活血。③白術(shù)-茯苓-黨參。三藥為四君子湯之主藥，主要起益氣健脾之效，且有臨床報道顯示四君子湯可補腎充髓，有興陽起廢之用[25]。公因子F3即八珍湯主要組成藥物，奏益氣養(yǎng)血之效，與②、③組藥、角藥相呼應，彰顯鄭教授臨床“重疾護正先”的用藥特點。第2類——化痰驅(qū)邪：①半夏-陳皮-石菖蒲。與公因子F4基本相同，半夏、陳皮為二陳湯之君藥，陳皮行氣以助半夏化痰散結(jié)之力，半夏化痰以輔陳皮行氣降逆無阻[26]；《本草經(jīng)集注》記載石菖蒲主“咳逆上氣，補五臟，通九竅”，暢肺開閉之余，其芳香化濁之功可使痰濁無所生[27]。②莪術(shù)-郁金-浙貝母。與公因子F2相同，《雷公炮制藥性解》記載莪術(shù)可“破積聚，行瘀血”，現(xiàn)代藥理學研究顯示其具有直接抑制、破壞癌細胞，增強免疫激活的作用[28]；《本草經(jīng)解》記載郁金主下氣、主血積，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)郁金的主要活性成分具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化等多種作用[29]；《長沙藥解》記載浙貝母專入手太陰肺經(jīng)，可清金瀉熱、消郁破凝。以上兩組角藥共奏清肺化痰、消郁散結(jié)之效，為鄭教授臨床治療非小細胞肺癌時化痰驅(qū)邪的常用組合。

10.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則和復雜網(wǎng)絡(luò)探析鄭教授用藥經(jīng)驗

根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到核心藥物組合7個，根據(jù)藥物功效可分為兩類。第1類：茯苓→白術(shù)和甘草片、茯苓→白術(shù)和神曲、茯苓→白術(shù)和當歸、茯苓→白術(shù)，提示核心藥物為茯苓、白術(shù)、甘草片、神曲、當歸，與高頻藥物頻數(shù)統(tǒng)計結(jié)果一致，且關(guān)聯(lián)規(guī)則較強。其中茯苓-白術(shù)-甘草片為四君子湯主要組成部分，此方源于《三因極一病證方論》，是健脾益氣的代表方劑?！捌樯抵?，肺為貯痰之器”出自清代李用粹《證治匯補·痰證》，脾肺皆屬太陰經(jīng)，脾屬土，土性主濕，濕為六氣之一，土為五行之一，足太陰脾土濕侮手太陰肺金，肺失宣降而生痰濁；且從藥物歸經(jīng)統(tǒng)計得出脾經(jīng)頻次最高(1 508次)，脾土生肺金，病于肺金，治于脾土，培土生金，即健脾以益肺，脾土實則肺金調(diào)。第2類：當歸→川芎、當歸→熟地黃、白芍→川芎和當歸，核心藥物為熟地黃、當歸、白芍、川芎，與高頻藥物頻數(shù)統(tǒng)計一致，且關(guān)聯(lián)性更強。此4味藥物構(gòu)成經(jīng)典名方四物湯，源于《仙授理傷續(xù)斷秘方》，是經(jīng)典的中醫(yī)補血活血代表方，熟地黃和當歸奏填精補血之功，白芍與川芎起養(yǎng)血活血之用?，F(xiàn)代藥理學研究[30]表明，四物湯主要通過調(diào)節(jié)細胞周期和骨髓免疫等途徑直接或間接促進造血?！把獮闅庵?，氣為血之帥”，《素問·調(diào)經(jīng)論篇》曰：“血氣不和，百病乃變化而生?！编嵔淌谠谂R床中非常重視對氣血的調(diào)護，如關(guān)聯(lián)分析中第1類藥物所組方劑四君子湯偏于健脾補氣，第2類藥物所組方劑四物湯則補血活血，且四君子湯和四物湯合方即為八珍湯，方劑頻數(shù)統(tǒng)計中八珍湯也名列前茅。3種統(tǒng)計結(jié)果相互佐證得出，鄭教授在臨床中治療NSCLC時多以益氣養(yǎng)血法為基礎(chǔ)。

根據(jù)復雜網(wǎng)絡(luò)分析得到3個核心藥物群組，其中1個中心群組：茯苓、白術(shù)、甘草片、當歸、白芍、川芎、熟地黃、桔梗，即八珍湯主要組成藥物，八珍湯為鄭教授臨床補益氣血常用方劑，和方劑頻數(shù)統(tǒng)計結(jié)果與關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果一致，佐證鄭教授臨床“重疾護正先”的用藥特點；2個外周群組：①防風、桂枝、黨參、白術(shù)、柴胡、杏仁、麥冬、山藥、山楂，此藥組有疏風散邪、益氣合營之功，與中心群組相合即為薯蕷丸(方劑頻數(shù)統(tǒng)計第一)主要成分，與聚類分析第1類方結(jié)果相符；②浙貝母、陳皮、半夏、莪術(shù)，此藥組起化痰散結(jié)功用，與聚類分析中半夏-陳皮-石菖蒲、莪術(shù)-郁金-浙貝母這兩組角藥的核心藥物相同；同時，從網(wǎng)絡(luò)圖可看出此藥組與中心群組的補益藥物亦有密切關(guān)聯(lián)，反映了鄭教授臨床“補中有行”的用藥特點。復雜網(wǎng)絡(luò)分析也進一步佐證了鄭教授治療NSCLC的核心處方及主導治法。

從關(guān)聯(lián)規(guī)則表和復雜網(wǎng)絡(luò)圖可以看出，鄭教授治療NSCLC時主要從以下4個方面入手：①培土生金，代表藥物為茯苓、白術(shù)、甘草片等；②益腎養(yǎng)血，代表藥物為熟地黃、當歸、白芍、川芎等；③“重疾護正先”，以八珍湯為基礎(chǔ)藥物組；④“補中有行”，在補益方基礎(chǔ)上佐以化痰散結(jié)藥物。

11 小 結(jié)

綜上所述，通過對鄭教授治療228例NSCLC的處方的聚類與關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，鄭教授對于NSCLC的診療思路為扶正祛邪，謹守病機。扶正從肺、脾、腎三臟入手，用藥以辛、甘、溫為主，寓以培土生金、益腎養(yǎng)血等治法；驅(qū)邪則以清肺化痰、消郁散結(jié)為法，用藥苦、寒為多，與扶正對應，寓陰陽和合之意。鄭教授臨床治療該病也參考運用現(xiàn)代藥理學研究成果，為中醫(yī)藥在NSCLC的臨床治療中提供了一定的借鑒作用。當今醫(yī)學高速發(fā)展，中醫(yī)藥也應與時俱進，在中醫(yī)思維指導臨床用藥的基礎(chǔ)上，運用現(xiàn)代科學研究技術(shù)，以期為中醫(yī)藥發(fā)展翻開新篇章。