復發(fā)性急性胰腺炎臨床和磁共振影像特征風險模型初探

唐玲玲，黃小華，劉念*，胡云濤，方杰

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是一種胰腺組織自我消化性疾病，以水腫和壞死為主要病理特征，常伴有局部并發(fā)癥和周圍臟器功能異常。AP首次發(fā)作后復發(fā)的風險為11%～32%[1-2]，其中30%～40%的復發(fā)性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis，RAP)患者進展為慢性胰腺炎[3-4]。慢性胰腺炎比非胰腺炎的患者患胰腺癌的風險將增加13 倍，死亡風險增加6 倍[3-4]。由于RAP 病程反復，整體治療時間長，患者配合較差，且治療費用較高[4]，因此RAP患者面臨著復發(fā)率高、病死率高、貧困率高而生活質量低的嚴峻現(xiàn)狀，給個人、家庭及社會帶來了沉重的負擔。且RAP 是出現(xiàn)慢性胰腺炎明顯體征或癥狀的先兆階段[3]，早期干預AP 的病程進展，防止或降低AP 進展為RAP 及慢性胰腺炎的幾率，降低病死率和住院次數(shù)，有助于提高患者的生活質量，節(jié)約醫(yī)療資源。故建立穩(wěn)定的定量預測AP復發(fā)的風險模型，可為RAP的防治提供參考，并可能有助于預防胰腺癌的發(fā)展。既往研究主要集中于探索AP 復發(fā)的臨床病因[5-6]，但現(xiàn)有研究由于地域差異、評價標準不統(tǒng)一、研究方法及納入的臨床因素不一等原因[7-9]，報道的RAP臨床風險因素存在一定差異。而目前關于AP復發(fā)的影像學危險因素的研究較少[10-12]，僅涉及胰腺體積和胰腺CT嚴重指數(shù)等方面對RAP復發(fā)風險進行了研究；此外，本研究團隊[12]前期僅從影像學角度探討了基于磁共振胰膽管成像（magnetic resonance cholangio pancreatography，MRCP）的胰膽管匯合類型和夾角與復發(fā)性急性胰腺炎的相關性研究，并未對更多的影像學特征和臨床因素進行分析。因此，本研究延續(xù)前期研究旨在通過聯(lián)合臨床特征及MRI 特征，進一步建立RAP 的臨床-影像特征風險模型，以期獲得更加精準和穩(wěn)定的風險預測模型，為RAP的預防及診治提供更全面的依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究獲得了川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的批準(批準文號為2020ER203-1)。由于是回顧性研究，倫理委員會也批準了患者放棄對知情同意書的簽署。回顧性收集川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院2015年1月至2017年12月首次診斷為AP患者218例，通過電話、門診或住院記錄進行隨訪至2020年12月，根據(jù)隨訪期間的復發(fā)結果，將患者分為首發(fā)組(AP組，n=132)和復發(fā)組(RAP組，n=86)。其中AP組男64例，女68例，年齡13～86 (49.98±15.40)歲；RAP 組：男64 例，女22 例，年齡11～73 (43.48±12.26)歲。AP 組入組標準：入院首次診斷為AP，且滿足《中國急性胰腺炎診治指南(2019 年，沈陽)》中的診斷標準[13]，即符合以下3條中的2條：(1)突發(fā)、劇烈、持續(xù)性的腹痛，可伴有背部放射痛；(2)血清淀粉酶和(或)脂肪酶至少高于正常值上限3 倍；(3)與AP 相符的特征性腹部MRI 表現(xiàn)。RAP組入組標準：符合RAP的診斷標準，即在隨訪過程中出現(xiàn)至少2次AP發(fā)作，2次AP發(fā)作的間隔時間至少為3 個月，且排除慢性胰腺炎。排除標準：(1)合并胰腺腫瘤、膽道腫瘤、壺腹部腫瘤或嚴重慢性消耗性疾病等患者；(2)胰管和膽管分別匯合于十二指腸的患者；(3)圖像質量差、臨床醫(yī)療記錄不完整或失訪患者。

1.2 研究方法

1.2.1檢查方法

所有患者均采用GE Discovery MR 750 3.0 T，32 通道體部相控陣列線圈成像。患者體位采取足先進、仰臥位，身體長軸與掃描床長軸一致，劍突對準線圈中心，呼吸傳感器置于腹部呼吸動度最大處。所有患者先行腹部常規(guī)序列掃描，后行2D-MRCP 掃描。常規(guī)掃描序列及掃描參數(shù)如下：T2WI 單次激發(fā)快速自旋回波序列：TR=6000 ms，TE=120 ms，層厚=6 mm，間距=1 mm，矩陣=320×256，F(xiàn)OV=34 cm×34 cm；軸位T2WI 快速恢復快速自旋回波脂肪抑制序列：TR=2609 ms，TE=93 ms，層厚=6 mm，間距=1 mm，矩陣=384×384，F(xiàn)OV=34 cm×34 cm；軸位T1WI 快速擾相梯度回波序列：TR=3.8 ms，TE=1.7 ms，層厚=5.2 mm，間距=0 mm，矩陣=224×192，F(xiàn)OV=36 cm×36 cm；三期動態(tài)增強采用軸位T1WI 脂肪抑制三維肝臟快速容積成像序列：TR=3.8 ms，TE=1.7 ms，層厚=5.2 mm，間距=0 mm，矩陣=224×192，F(xiàn)OV=36 cm×36 cm。以2.5 mL/s的流速靜脈注射釓貝葡胺注射液(0.1 mmol/kg，上海博萊科信誼藥業(yè)有限責任公司)，然后用10 mL 生理鹽水沖洗。MRCP 掃描采用二維單次激發(fā)快速自旋回波序列(TR=6000 ms，TE=900 ms，層厚=40 mm，NEX=1，矩陣=384×256，F(xiàn)OV=38 cm×38 cm)。所有圖像均在圖像存儲與傳輸系統(tǒng)(picture archiving and communication system，PACS)獲取。

1.2.2臨床特征觀察指標

收集AP患者首次入院時的基本資料，包括性別、年齡、是否飲酒、高脂血癥、胰腺炎生化指標等臨床資料。胰腺炎生化指標包括血清淀粉酶、脂肪酶及血清胰淀粉酶，記錄患者發(fā)病3 d 內首次檢查指標值。

1.2.3 MRI特征觀察指標

由2 名從事腹部磁共振診斷5 年以上的醫(yī)師分別對腹部MR 影像學表現(xiàn)進行分析，當出現(xiàn)分歧時通過討論并達成一致。在T2WI、T1WI 和MRCP 圖像上記錄患者膽道結石的情況。根據(jù)《中國急性胰腺炎診治指南(2019 年，沈陽)》中局部并發(fā)癥的分類及參照Xiao等[14]的多參數(shù)磁共振成像評價AP局部并發(fā)癥的方法，在T2WI、T1WI 和T1WI 增強掃描圖像上記錄患者局部并發(fā)癥情況(包括急性液體積聚、急性壞死物積聚、胰腺假性囊腫、包裹性壞死及感染性胰腺壞死)。根據(jù)磁共振嚴重指數(shù)(magnetic resonance severity index，MRSI)評分標準[15]對患者進行嚴重程度評分及嚴重程度分型，分為三型：MRSI為0～3分即輕癥(mild acute pancreatitis，MAP)，4～6 分為中度重癥(moderately severe acute pancreatitis，MSAP)，7～10 分為重癥(severe acute pancreatitis，SAP)。同時記錄主胰管與膽總管的匯合類型及匯合夾角等解剖情況，在MRCP圖像上利用PACS中夾角測量工具進行角度測量和胰膽管類型評價[16]，根據(jù)膽總管與主胰管匯入十二指腸腸壁的方式將胰膽管匯合類型分為以下三型：V 型，膽總管和主胰管于十二指腸壁內并行并共同開口于十二指腸，兩者無共同通道；B-P型(膽胰型)，指膽總管匯入主胰管于十二指腸壁外形成共同通道后進入十二指腸；P-B型(胰膽型)，指主胰管匯入膽總管于十二指腸壁外形成共同通道后進入十二指腸。

1.3 統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 25.0 進行統(tǒng)計學分析。采用Kolmogorov-Smirnov 方法對計量資料進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M(Q25～Q75)表示，兩組間比較采用曼-惠特尼U檢驗(the Mann-WhitneyU-test)。計數(shù)資料以例數(shù)或構成比表示，兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。再將組間有統(tǒng)計學意義的臨床特征和影像學特征進行二元Logistic回歸分析，建立RAP的風險預測模型。

2 結果

2.1 AP組與RAP組的臨床特征比較

RAP 組86 例，男性64 例(74.4%)，AP 組132 例，男性64 例(48.5%)，RAP 組男性比例高于AP 組(P＜0.001)；AP 組年齡(49.98±15.40)歲，RAP 組年齡(43.48±12.26)歲，RAP 組年齡低于AP 組(P=0.001)。RAP 組高脂血癥顯著高于AP 組(P＜0.001)。兩組患者間的飲酒及胰腺炎生化指標(血清淀粉酶、脂肪酶及血清胰淀粉酶)等臨床特征差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。詳見表1。

表1 AP組與RAP組間的臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between AP group and RAP group

2.2 AP組與RAP組的MRI特征比較

AP 組132 例 中MAP 35 例(26.52%)、MSAP 63 例(47.73%)、SAP 34 例(25.76%)，RAP 組86 例 中MAP 45例(52.33%)、MSAP 34例(39.53%)、SAP 7例(8.14%)，不同嚴重程度分級在兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.001)；且AP 組MRSI 高于RAP 組，分別為5 (3～7)分和3 (3～6)分，且差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)。RAP組主胰管與膽總管的匯合夾角大于AP 組(P＜0.001)，分別為65.57 (49.99～73.35)°和55.22 (45.48～65.10)°。AP組和RAP組之間并發(fā)癥分類(P=0.012)及胰膽管匯合類型(P=0.003)差異具有統(tǒng)計學意義。兩組間膽道結石發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。詳見表2。

表2 AP組與RAP組患者影像學表現(xiàn)比較Tab.2 Comparison of imaging manifestations between AP group and RAP group

2.3 二元Logistic 回歸分析RAP 的臨床影像學危險因素

通過Logistic 回歸分析顯示(表3)，男性患者、胰膽管匯合類型為V 型及B-P 型、胰膽管匯合夾角、高脂血癥、輕中度首發(fā)AP 是RAP 的危險因素，而年齡是RAP 的保護因素。通過Logistic 回歸建立RAP 的風險因素模型為：

表3 RAP危險因素Logistic回歸分析Tab.3 Logistic regression analysis on risk factors of RAP

Y=0.918X1-0.035X2+1.468X3+1.517X4+1.516X5+0.028X6+1.622X7+0.860X8

其中Y為急性胰腺炎復發(fā)的風險，X1為男性，X2為年齡，X3為高脂血癥，X4為V 型匯合，X5為B-P 型匯合，X6為匯合夾角，X7為輕癥AP，X8為中度重癥AP。

通過該模型對AP 組和RAP 組進行系統(tǒng)預測，AP 組的預測準確率為86.4%，RAP 組的預測準確率為73.3%，綜合預測準確率為81.2%。

3 討論

隨著人們生活水平的提高和飲食習慣的改變，AP 復發(fā)率逐年升高，且50%的RAP 患者存在基因突變(如反復的炎癥刺激會導致Kras基因突變)[17]，這將增加慢性胰腺炎及胰腺癌的發(fā)病風險，嚴重影響患者生活質量，故RAP越來越受到臨床醫(yī)生的關注。且越來越多的研究證明[1，3，18]AP、RAP 和慢性胰腺炎代表著疾病的連續(xù)發(fā)展過程，RAP 是慢性胰腺炎發(fā)病過程中的一個中間階段，是AP 患者向慢性胰腺炎自然病程過渡過程中的一個子集。RAP 代表一個高危群體，由不同進展風險的個體組成。雖然已經(jīng)確定了RAP 的許多臨床風險因素，但準確定量預測個別患者的復發(fā)風險仍然很困難。臨床相關特征和影像學標志物的特征將有助于根據(jù)個別患者的特征，提高預測準確率。因此，本研究通過聯(lián)合臨床特征及MRI 特征，旨在建立RAP 的臨床-影像特征風險模型，為RAP 的預防及診治提供依據(jù)，對制定預防策略具有重要臨床意義。

3.1 AP組與RAP組的臨床特征差異

本研究通過對胰腺炎患者的臨床特征分析發(fā)現(xiàn)RAP 組患者高脂血癥比例明顯高于AP 組患者，這與既往研究結果相符[19-21]。Vipperla 等[19]發(fā)現(xiàn)由高脂血癥引起的AP 復發(fā)率較高，為32%～45%，可能是由于隨著飲食結構及生活水平的改變，包含高脂血癥在內的代謝綜合征發(fā)病率持續(xù)升高；Zafrir 等[22]也發(fā)現(xiàn)甘油三酯峰值水平超過3000 mg/dL 是RAP 的獨立預測因子，并闡明高脂血癥引起胰腺炎反復發(fā)作的可能機制[13，22-23]。同時，本研究還發(fā)現(xiàn)患者發(fā)病年齡越小，或為男性，AP 復發(fā)風險相對越大，本研究結果與既往研究結果相符[12]。與首發(fā)AP 患者相比，RAP患者年齡和性別的分布差異可能與疾病的病因譜病較窄有關[3，24]，也可能與現(xiàn)代社會男性較女性工作壓力大及飲酒或飲食習慣有關。然而，本研究發(fā)現(xiàn)AP組與RAP 組之間血清淀粉酶水平差異無統(tǒng)計學意義，這與既往研究結果并不完全一致[9，25]。蒯小玲等[9]也發(fā)現(xiàn)胰腺炎患者入院時未治療前的血清淀粉酶水平在AP 和RAP 組間沒有差異；而Kim 等[25]發(fā)現(xiàn)AP 患者長期高淀粉酶血癥(在典型AP 的患者中，升高的血清淀粉酶水平通常在AP 發(fā)作后3～5 d 內恢復至正常范圍)與AP 復發(fā)獨立相關。因此，目前關于RAP 和AP 血清淀粉酶水平是否存在差異的結果并不統(tǒng)一，有待進一步對RAP 的血清淀粉酶水平動態(tài)變化進行研究。

3.2 AP組與RAP組的MRI特征差異

本研究對AP 患者MRI 特征比較分析，結果顯示RAP 組B-P 型(54.65%)及V 型(38.37%)胰膽管匯合所占比例均高于AP 組(45.45%和29.55%)，RAP 組胰膽管匯合夾角大于AP 組，這與既往的研究結果基本一致[12]。分析可能的機制為：(1) B-P 型為膽總管匯入主胰管，V 型為膽總管和主胰管共同匯入十二指腸。短時間內大量進食，胰液和膽汁分泌增加，同時十二指腸乳頭水腫及奧狄括約肌痙攣，大量的胰液和膽汁排泄緩慢及返流，膽汁逆流損害胰腺自身屏障系統(tǒng)，胰液外滲激活胰酶，導致急性胰腺炎的反復發(fā)作[26]；(2)胰膽管匯合夾角增加會導致胰液流入十二指腸的速度變慢甚至引流不暢，從而增加胰管的壓力或梗阻；同時，胰膽管匯合過大可能會削弱胰腺括約肌的功能，從而導致膽汁和胰液的返流[16]。本研究發(fā)現(xiàn)膽道結石發(fā)生率在兩組間差異無統(tǒng)計學意義。雖然膽道疾病是我國RAP 的主要病因[27]，但膽道結石引起的首發(fā)AP 常采取經(jīng)內鏡逆行胰膽管造影術或膽囊切除術進行治療[28]，可在一定程度上預防AP 的復發(fā)。

同時，本研究還發(fā)現(xiàn)AP 組患者的SAP 發(fā)生率高于RAP 組，且AP 組患者MRSI 高于RAP 組，這與既往的研究結果基本相符[24-25]。分析原因可能為：SAP 患者病情重、癥狀及異常體征明顯，能更早進行就醫(yī)診治，治療較MAP 或部分MSAP 患者更為徹底，故初發(fā)為SAP 的患者較MAP 或MSAP 患者復發(fā)的風險更低。此外，本研究通過對兩組間胰腺炎局部并發(fā)癥的發(fā)生率比較發(fā)現(xiàn)，RAP 組胰腺假性囊腫、包裹性壞死的發(fā)生率較AP 組高，這與既往研究結果相符[25，28]。分析原因可能是由于胰腺炎反復發(fā)作，周圍組織因炎癥反應逐步形成肉芽腫、纖維組織及炎性包膜所導致。因此，胰膽管匯合類型及匯合夾角、MRSI 評分、胰腺炎并發(fā)癥分類等MRI 特征有助于RAP 的識別和預防。

3.3 RAP的臨床影像學危險因素分析

二元Logistic 回歸分析RAP 的危險因素顯示，男性患者復發(fā)風險是女性患者的2.504倍；發(fā)病年齡越小，AP 復發(fā)的風險相對越大；高脂血癥、B-P 型及V型胰膽管匯合、胰膽管匯合夾角是RAP的危險因素，相對于首發(fā)AP 患者，B-P 型及V 型胰膽管匯合患者發(fā)生RAP 風險是AP 組患者的4.553 倍和4.557 倍；AP 首次發(fā)作時非重癥患者是RAP 復發(fā)的危險因素。本研究所建立的臨床-影像特征Logistic 回歸模型效能較好，對AP 組和RAP 組的綜合預測準確率為81.2%。既往研究[5-6，29]多集中于探索預測AP 復發(fā)的臨床風險因素，但結果顯示僅僅通過臨床特征預測AP 復發(fā)的準確率較低，且由于研究方法及納入的臨床因素不一等原因，臨床特征模型的穩(wěn)定性常不佳、缺乏個體特異性。本研究團隊[12]前期僅從影像學角度對膽胰管匯合類型及夾角與RAP 的相關性研究發(fā)現(xiàn)，Logistic 回歸模型對AP 組和RAP 組的綜合預測準確率為69.5%，該模型預測準確率相對較低可能與納入研究因素較少有關。因此，本研究延續(xù)前期研究，通過聯(lián)合納入臨床特征及MRI 特征，構建的臨床-影像特征風險預測模型預測準確率得到了顯著提高，有助于對首發(fā)AP 患者進行個性化定量預測，同時從臨床及影像學表現(xiàn)兩個方面對高復發(fā)風險患者進行防治，預防AP的復發(fā)。此外，Chen等[20]通過聯(lián)合臨床特征及CT 影像組學特征構建CT 影像組學模型來預測AP的復發(fā)，綜合預測準確率為87.1%。雖然影像組學模型對急性胰腺炎復發(fā)也具有較高的預測效能，但影像組學尚處于探討階段，臨床可操作性及可解釋性不強，模型泛化程度可能不佳。而本研究可通過直接觀察MRI圖像得出結論，較為方便、簡化，且可靠性較強，更易在臨床推廣應用。

3.4 局限性

本研究的局限性：(1) RAP樣本量相對較小，有待加大樣本量進一步研究，以提升預測模型的準確率；(2)雖然探討了兩組間膽道結石發(fā)生率的差異，但未分析膽道結石部位、大小及MR 信號與AP 復發(fā)的關系，下一步將進行深入探討。本研究也將進一步納入更全面的臨床相關因素(如脂肪肝的嚴重程度、胰腺生化指標的動態(tài)變化情況等)進行研究，以期獲得更準確的風險模型。

綜上所述，對首次發(fā)作胰腺炎患者，可通過MRI特征聯(lián)合臨床特征預測急性胰腺炎的復發(fā)風險，為RAP 的預防及診治提供依據(jù)。同時可從臨床的角度對患者加強健康宣教，嚴格控制血脂，保持良好的工作態(tài)度、生活方式及飲食習慣；從影像學的角度對胰膽管匯合類型、匯合夾角、急性胰腺炎嚴重程度和并發(fā)癥具有高風險的初發(fā)急性胰腺炎患者進行預警，從而預防和減少AP 復發(fā)，減輕社會經(jīng)濟負擔，為AP患者帶來獲益。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。