伴結(jié)直腸癌的MPC患者的臨床特征及MSI狀態(tài)分析

項(xiàng)靈云，方靜，李敏，陳輝，鄧子祥，馮覺(jué)平*

（1.江漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北武漢 430056；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬普愛(ài)醫(yī)院腫瘤科，湖北武漢 430034）

多原發(fā)癌（multiple primary cancer，MPC）是指同一個(gè)體的單個(gè)或多個(gè)器官同時(shí)或先后發(fā)生2個(gè)或2個(gè)以上相互獨(dú)立的原發(fā)性惡性腫瘤［1］。國(guó)外報(bào)道多原發(fā)癌的發(fā)病率為2.7%～10.6%，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)多原發(fā)性癌的總體發(fā)病率在2.4%～17%之間［2］。目前的研究［3］顯示，惡性腫瘤患者發(fā)生第二次癌的幾率高于正常人的6倍，甚至12倍，其中消化道系統(tǒng)的MPC最為多見(jiàn)。結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，在我國(guó)其發(fā)病率居全部惡性腫瘤的第4～6位，居消化道惡 性腫瘤的第2～3位［4］；在歐美國(guó)家，該病居惡性腫瘤死因的第3位［5-6］。隨著結(jié)直腸癌患者發(fā)病年齡的年輕化以及惡性腫瘤相關(guān)診療技術(shù)的提高，結(jié)直腸癌患者的生存期較之前明顯延長(zhǎng)，伴結(jié)直腸癌的MPC患者在臨床上的發(fā)病率也相對(duì)上升，而對(duì)于此類患者的臨床治療及預(yù)后判斷尚有待進(jìn)一步研究。本研究通過(guò)分析伴結(jié)直腸癌的MPC患者的臨床特征，探討微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI）表達(dá)狀態(tài)與MPC之間的聯(lián)系，以期為該類患者的臨床治療及預(yù)后判斷提供參考。

1 臨床資料

1.1 研究對(duì)象

武漢市第四醫(yī)院古田院區(qū)2015年01月01日-2018年12月31日224例經(jīng)病檢確診的結(jié)直腸癌患者。全部患者均有明確病檢資料。病理分期按照2014年NCCN指南TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

多原發(fā)癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考Warren和Gates制定的標(biāo)準(zhǔn)：①每一種腫瘤必須經(jīng)病理證實(shí)為惡性腫瘤；②每一種惡性腫瘤必須具有各自不同的病理學(xué)形態(tài)特征；③必須排除第一種腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的情況［7］。根據(jù)癌腫是否同時(shí)發(fā)生又將多原發(fā)癌分為同時(shí)性多原發(fā)癌（synchronous carci?noma,SC）和異時(shí)性多原發(fā)癌（metachronous carcinoma,MC）兩種。同時(shí)性多原發(fā)癌是第二種原發(fā)癌發(fā)生于第一種原發(fā)癌小于6個(gè)月。異時(shí)性多原發(fā)癌的發(fā)生，必須間隔半年以上［8］。

1.3 MSI狀態(tài)檢測(cè)

免疫組化方法（IHC）：大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，MMR免疫組化檢測(cè)結(jié)果與MS的PCR檢測(cè)結(jié)果有高度關(guān)聯(lián)性，靈敏度92%，常見(jiàn)的方法為采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)腫瘤組織中錯(cuò)配修復(fù)基因MLH1、MSH2、MSH6及PMS2的表達(dá)。任何一項(xiàng)錯(cuò)配修復(fù)基因表達(dá)缺失即被定義為微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI），否則即為微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）。其中，一個(gè)蛋白表達(dá)缺失稱為低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-L），2個(gè)或2個(gè)以上蛋白表達(dá)缺失為高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 伴結(jié)直腸癌的MPC患者與單發(fā)結(jié)直腸癌患者的臨床特點(diǎn)分析

所有經(jīng)病檢確診且分期明確的結(jié)直腸癌患者共224例，其中伴結(jié)直腸癌的MPC患者41例，發(fā)病率為18.3%。單發(fā)結(jié)直腸癌患者與伴結(jié)直腸癌的MPC患者在性別方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。在年齡方面，單發(fā)結(jié)直腸癌患者與伴結(jié)直腸癌的MPC患者均以50歲以上居多。在發(fā)病部位方面，兩者均以直腸癌多見(jiàn)，分別為78例（42.6%）和19例（46.3%）。TNM分期方面，單發(fā)結(jié)直腸癌和伴結(jié)直腸癌的MPC患者均是I～I(xiàn)I期多見(jiàn)，分別為108例（59.0%）和27例（65.9%），見(jiàn)表1。

表1 單發(fā)結(jié)直腸癌及伴結(jié)直腸癌的MPC患者的臨床特征Tab.1 Clinical Characteristics of MPC patients with CRC and single CRC patients /n（%）

2.2 伴結(jié)直腸癌的MPC患者的臨床特征

41例多原發(fā)癌患者中，同時(shí)性多原發(fā)癌有8例，異時(shí)性多原發(fā)癌有33例，其中有1例為三原發(fā)癌。在性別、年齡方面，SC和MC差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)直腸癌以外的原發(fā)癌以消化道腫瘤最常見(jiàn)，占29.3%（12/41），其中以胃癌最多見(jiàn)，占22.0%（9/41），其他發(fā)病率較高的器官依次為肺癌、乳腺癌，分別占19.5%（8/41）、14.6%（6/41）。無(wú)論是結(jié)直腸癌還是結(jié)直腸癌以外的惡性腫瘤，分期均以I～I(xiàn)I期多見(jiàn)，分別占65.9%（27/41）和68.3%（28/41）。而同時(shí)性多原發(fā)癌以右半結(jié)腸居多，異時(shí)性多原發(fā)癌以直腸居多，見(jiàn)表2。

表2 41例伴結(jié)直腸癌的MPC患者的臨床特征Tab.2 Clinical Characteristics of 41 MPC patients with CRC /n（%）

2.3 MSI狀態(tài)

224例結(jié)直腸癌患者均進(jìn)行了MSI的免疫組化檢測(cè)，43例伴結(jié)直腸癌的MPC患者中，MSI-L及MSS共36例，占82.9%；MSI-H有5例，占17.1%。單發(fā)結(jié)直腸癌患者與伴結(jié)直腸癌的MPC患者的MSI狀態(tài)差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 單發(fā)結(jié)直腸癌與伴結(jié)直腸癌的MPC患者M(jìn)SI狀態(tài)分析Tab.3 MSI of MPC patients with CRC and single CRC patients /n（%）

3 討論

隨著腫瘤綜合治療手段如放療、化療、靶向及免疫治療的進(jìn)步，惡性腫瘤患者生存期較以前明顯延長(zhǎng)，因而對(duì)于第二原發(fā)癌的發(fā)現(xiàn)率也較前明顯上升。本研究的伴結(jié)直腸癌的MPC患者占同期單發(fā)結(jié)直腸癌患者的18.3%，相比文獻(xiàn)報(bào)道的比例稍高，可能與本院的地域性有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，單發(fā)結(jié)直腸癌與伴結(jié)直腸癌的MPC患者發(fā)病年齡均以50歲以上居多，與國(guó)內(nèi)結(jié)直腸癌篩查的年齡基本相符，提示50歲以上人群參加大腸癌篩查的必要性。Kato等［9］的研究顯示日本多原發(fā)癌的發(fā)生率隨著結(jié)直腸癌病理分期的增加而下降，本研究與其結(jié)果相符，且本研究發(fā)現(xiàn)單發(fā)結(jié)直腸癌患者及伴結(jié)直腸癌的MPC患者均以直腸癌多見(jiàn)，提示早期直腸癌患者定期隨訪的重要性。

41例伴結(jié)直腸癌的MPC患者中，SC有8例，MC有33例，兩者結(jié)直腸癌以外的癌腫發(fā)病器官均以胃最高發(fā)。國(guó)內(nèi)有學(xué)者研究顯示胃癌患者患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［10］，因此常規(guī)結(jié)腸鏡檢查對(duì)胃癌患者是非常有必要的，因?yàn)樗麄兓冀Y(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)很高，本研究與其結(jié)論一致。本研究還發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌以外的惡性腫瘤除胃癌外，以肺癌及乳腺癌發(fā)病率較高，提示結(jié)直腸癌女性患者乳腺方面的相關(guān)檢查的不可忽略性。相關(guān)文獻(xiàn)的Meta分析表明，SC的發(fā)病部位以直腸最多，約為30.9%［11］，本研究與其結(jié)論不相符，可能與樣本量、地域性或診斷方法有關(guān)。最新文獻(xiàn)報(bào)道，多原發(fā)癌的10年生存率約為60%～69%［12］，同時(shí)性和異時(shí)性多原發(fā)癌的生存期存在顯著差異，MC兩種腫瘤發(fā)生的時(shí)間間隔越長(zhǎng)，預(yù)后越好。MPC若能早期發(fā)現(xiàn)，其預(yù)后明顯優(yōu)于單原發(fā)癌的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移［13］。本研究發(fā)現(xiàn)SC的I～I(xiàn)I期患者與III～I(xiàn)V期患者比例相同，而MC的I～I(xiàn)I期患者人數(shù)占比明顯高于III～I(xiàn)V期，為SC及MC患者預(yù)后的判斷提供一定的參考價(jià)值。

本研究中41例伴結(jié)直腸癌的MPC患者中MSI-H有5例，占17.1%（5/41），而單發(fā)結(jié)直腸癌中MSI-H僅有2例，占1.1%（2/183），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示MSI-H的結(jié)直腸癌患者具有更容易發(fā)展成為MPC患者的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，結(jié)直腸癌以直腸發(fā)病部位多見(jiàn)，結(jié)直腸癌患者發(fā)生結(jié)直腸癌以外的二次原發(fā)癌以胃最常見(jiàn)，而MSI-H的結(jié)直腸癌患者具有更容易發(fā)展成為MPC患者風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于結(jié)直腸癌患者尤其是直腸癌患者應(yīng)更加注重腫瘤治療結(jié)束后的定期復(fù)查，對(duì)于伴結(jié)直腸癌的MPC患者應(yīng)做MSI狀態(tài)的檢測(cè)，以期為其提供更好的個(gè)體化治療。