解毒散結(jié)方輔助治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床研究

張國磊，諸君，韓力，方志紅

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071

原發(fā)性支氣管肺癌發(fā)病率和死亡率均居我國惡性腫瘤首位[1]，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的85%[2]，約70%的NSCLC 在確診時(shí)已進(jìn)展至中晚期（Ⅲb/Ⅳ期）[3]。目前，晚期NSCLC 患者預(yù)后極差，中位生存期8～10 個(gè)月，5 年生存率低于15%[4-6]。對于驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC，化療仍是目前主要治療手段，但對于接受二線及以上化療的NSCLC，化療有效率僅20%，且無標(biāo)準(zhǔn)方案。部分NSCLC 患者因無法耐受化療不良反應(yīng)而減量或停藥，影響療效，亟需新的療法。中醫(yī)療法可改善腫瘤患者癥狀、提高生活質(zhì)量、增效減毒、延長生存期[7-8]。解毒散結(jié)方為上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科經(jīng)驗(yàn)方，臨床療效顯著。本研究采用解毒散結(jié)方輔助治療晚期NSCLC 三線治療失敗后的患者，觀察臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年9 月－2018 年12 月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科住院Ⅲb/Ⅳ期NSCLC 患者208 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組各104 例。治療組脫落3 例，對照組脫落5 例。對照組年齡31～75 歲，平均年齡（60.95±8.72）歲；病程1～3 年，平均病程（1.97±0.53）年。治療組年齡40～74 歲，平均年齡（63.96±4.83）歲；病程1～3 年，平均病程（2.06±0.47）年。2 組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查（2017HL-KYYS-24）。

表1 NSCLC 患者一般資料2 組比較

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015 年版）》[9]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，組織病理學(xué)或細(xì)胞病理學(xué)屬于NSCLC；采用國際肺癌研究協(xié)會(huì)2016 年第8 版分期標(biāo)準(zhǔn)[10]。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[11]及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[12]制定熱毒瘀結(jié)證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：咳嗽，咯痰不爽，痰中帶血，胸脅背痛，胸悶氣急。次癥：口燥咽干，小便短赤，大便燥結(jié)。舌脈：舌黯紅、有瘀斑/點(diǎn)，苔黃膩，脈數(shù)弦滑。凡符合主癥2 項(xiàng)、次癥1 項(xiàng)，參考舌脈，即可明確辨證。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合NSCLC 臨床和/或病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～75 歲，性別不限；③預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；④一般健康狀態(tài)評分[13]≤2 分；⑤具有化療適應(yīng)證；⑥治療期間未進(jìn)行靶向和免疫治療；⑦停用其他抗癌藥物治療1 個(gè)月以上，已進(jìn)行西醫(yī)三線治療方案無效者；⑧患者體力狀況尚好，Karnofsky 功能狀態(tài)（KPS）評分[14]≥70 分；⑨同意本研究治療方案及各項(xiàng)理化檢查、依從性較好、配合隨訪者；⑩患者簽署知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①未嚴(yán)格按規(guī)定用藥；②無法判斷療效或資料不全；③合并嚴(yán)重心、肝、腎功能損害；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤合并精神及認(rèn)知功能障礙；⑥嚴(yán)重凝血功能障礙或有明確出血傾向。

1.6 脫落標(biāo)準(zhǔn)

①依從性差，不能堅(jiān)持治療者；②試驗(yàn)過程中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，病情惡化、必須采取緊急措施者；③試驗(yàn)期間接受對本研究結(jié)果產(chǎn)生影響的放療、化療、靶向治療和免疫治療等；④試驗(yàn)過程中因個(gè)人原因要求退出者。

1.7 研究方法

治療組予解毒散結(jié)方（石見穿60 g，石上柏60 g，白花蛇舌草60 g，半枝蓮60 g，夏枯草60 g，海藻60 g），氣虛加黃芪30 g，陰虛加沙參9 g、麥冬9 g，嘔者加生姜9 g、姜半夏6 g。上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院中藥房提供，每劑加水1 000 mL，100 ℃煎煮30 min，煎取藥液400 mL，中藥湯劑密封袋封裝，每袋200 mL，每次1 袋，每日早晚口服。21 d 為1個(gè)治療周期，共治療4 個(gè)周期。同時(shí)予鴉膽子油乳注射液（10 mL/支，廣州白云山明興制藥有限公司，批號20170311）30 mL 加生理鹽水250 mL，或復(fù)方苦參注射液（5 mL/支，山西振東制藥股份有限公司，批號Z14021231）20 mL 加生理鹽水250 mL，靜脈滴注，1 次/d，d1～d14，間隔15 d 后再行下一周期治療，共治療3 個(gè)周期。若治療期間出現(xiàn)疼痛，應(yīng)用三階梯止痛治療方案[15]。

對照組予單藥化療方案：注射用鹽酸吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號20170625）1 000 mg/m2，第1 日和第8 日靜脈注射；或注射用培美曲塞二鈉（齊魯制藥有限公司，批號20140505）500 mg/m2，第1 日靜脈滴注。21 d 為1 個(gè)周期，治療4 個(gè)周期。靜脈制劑及止痛方案同治療組。

1.8 觀察指標(biāo)

1.8.1 生存率評價(jià)

計(jì)算2 組患者6 個(gè)月、1 年、2 年生存率。

1.8.2 中位無進(jìn)展生存期

中位無進(jìn)展生存期指自接受本研究治療之日起至病情進(jìn)展時(shí)間或任何原因引起死亡的時(shí)間。在末次隨訪時(shí)尚未進(jìn)展或失訪患者以最后1 次隨訪為截止日期。

1.8.3 中醫(yī)癥狀積分

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[11]原發(fā)性肺癌癥狀分級量化表，觀察患者是否存在咳嗽、咳血、胸痛、乏力和失眠，按照癥狀的無、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3 分。各項(xiàng)癥狀評分之和為中醫(yī)癥狀積分。

1.8.4 安全性指標(biāo)

于治療前后檢測2 組患者血常規(guī)（白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白和血小板）及肝、腎功能指標(biāo)（谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、尿素氮、血肌酐）。

1.9 療效標(biāo)準(zhǔn)

1.9.1 近期療效

參照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1[16]評價(jià)療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）?？陀^緩解率（ORR）＝（CR＋PR）÷總例數(shù)×100%；疾病控制率（DCR）＝（CR＋PR＋SD）÷總例數(shù)×100%。

1.9.2 中醫(yī)癥狀療效

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[11]制定中醫(yī)癥狀療效標(biāo)準(zhǔn)。評分減分率≥70%為顯著改善，30%≤評分減分率＜70%為部分改善，評分減分率＜30%或無變化為無改善。改善率（%）＝（顯著改善例數(shù)＋部分改善例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.9.3 生活質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參考KPS 評分標(biāo)準(zhǔn)[14]制定生活質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。提高：評分上升≥10 分；穩(wěn)定：評分上升或下降＜10分；下降：評分下降≥10 分。改善率（%）＝（提高例數(shù)＋穩(wěn)定例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.9.4 疼痛評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照WHO 數(shù)字分級法（NRS）[17]制定疼痛評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分別為無疼痛（0 分）、輕度疼痛（1～3 分）、中度疼痛（4～7 分）、重度疼痛（8～10 分）。提高：疼痛較治療前加重，NRS 評分增加；穩(wěn)定：疼痛較治療前無減輕，NRS 評分不變；下降：疼痛較治療前緩解，NRS 評分下降。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以表示，方差齊采用t檢驗(yàn)，方差不齊采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組近期療效比較

治療組ORR 為4.95%（5/101），對照組為14.14%（14/99），2 組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組DCR 為45.54%（46/101），對照組為59.59%（59/99），2 組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組NSCLC 患者近期療效比較（例）

2.2 2 組不同時(shí)點(diǎn)生存率比較

2 組不同時(shí)點(diǎn)生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 2 組NSCLC 患者不同時(shí)點(diǎn)生存率比較[例（%）]

2.3 2 組中位無進(jìn)展生存期比較

治療組中位無進(jìn)展生存期為10.2 個(gè)月，對照組為10.5 個(gè)月，2 組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 2 組中醫(yī)癥狀療效比較

治療組咳嗽、乏力和失眠改善率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組咯血、胸痛緩解率與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 NSCLC 患者中醫(yī)癥狀療效2 組比較

2.5 2 組治療前后Karnofsky 功能狀態(tài)評分比較

與本組治療前比較，治療組治療后KPS 評分明顯升高（P＜0.05）；2 組治療后比較，治療組KPS 評分明顯高于對照組（P＜0.05）。見表5、表6。

表5 2 組NSCLC 患者治療前后KPS 評分比較（，分）

表5 2 組NSCLC 患者治療前后KPS 評分比較（，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

表6 2 組NSCLC 患者KPS 評分改善情況比較[例（%）]

2.6 2 組治療前后WHO 數(shù)字分級法評分比較

治療組治療前無疼痛8 例，輕度疼痛15 例，中度疼痛57 例，重度疼痛21 例；對照組無疼痛6 例，輕度疼痛19 例，中度疼痛51 例，重度疼痛23 例。2組治療后NRS 評分提高、下降情況比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表7。

表7 2 組NSCLC 患者治療后NRS 評分比較[例（%）]

2.7 2 組安全性指標(biāo)比較

2 組治療前后血常規(guī)及肝、腎功能指標(biāo)無異常，2 組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

肺癌屬中醫(yī)學(xué)“肺積”“息賁”等范疇，《醫(yī)宗必讀》有“積之成也，正氣不足，而后邪氣聚之”。正氣不足，肺失宣降，邪氣積聚，氣滯痰阻，痰瘀膠結(jié)，釀毒致積。《仁齋直指附遺方論》有“癌者上高下深……毒根深藏，穿孔透里”，歷代眾多醫(yī)家多認(rèn)為正虛、邪盛為肺癌發(fā)生發(fā)展的重要因素[18]。國醫(yī)大師周仲瑛教授尤推崇癌毒理論，提出“祛毒即是扶正”“邪不去，正必傷”，認(rèn)為癌毒是肺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵，辨治應(yīng)以癌毒為核心，抗癌祛毒法應(yīng)貫穿始終[19-21]。

《素問?至真要大論篇》有“客者除之……結(jié)者散之，留者攻之”，痰濁瘀血互相搏結(jié)，釀毒成積，成為“癌毒”之有形實(shí)邪。故治療肺癌應(yīng)攻而除之，邪去方可正安[22]。解毒散結(jié)方以癌毒理論為基礎(chǔ)，通過解毒散結(jié)，祛除毒邪，達(dá)到治療肺癌的目的。方中石見穿活血化瘀、清熱解毒、散結(jié)消腫；石上柏、白花蛇舌草清熱解毒；半枝蓮清熱解毒、散瘀止血；夏枯草性苦辛，清熱瀉火、散結(jié)消腫；海藻性寒，味苦咸，可軟堅(jiān)散結(jié)、化痰消腫。全方共奏解毒抗癌散結(jié)之功?！侗静菥V目》言石見穿“主骨痛，大風(fēng)，癰腫”，研究顯示，石見穿含槲皮素、熊果酸、β-谷甾醇等多種有效成分，可通過抑制肺癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等治療惡性腫瘤，緩解癌性疼痛[23-26]。夏枯草可通過PI3K/Akt 通路、p53 信號通路、核因子-κB 等信號通路在NSCLC 的治療中發(fā)揮作用[27]。

本研究顯示，對照組在ORR、DCR 方面優(yōu)于治療組，提示化療方案在縮小瘤體方面可能確實(shí)優(yōu)于中藥。在6 個(gè)月、1 年、2 年生存率和中位無進(jìn)展生存期方面，化療方案雖略優(yōu)于解毒散結(jié)方，但2 組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示仍需進(jìn)行更長時(shí)間的隨訪，觀察總生存期等結(jié)局指標(biāo)，以判斷2 種療法的療效。治療組在咳嗽、乏力和失眠改善方面優(yōu)于對照組，在咯血和胸痛改善方面無明顯差異，提示解毒散結(jié)方可明顯改善晚期NSCLC 患者中醫(yī)癥狀。

本研究顯示，治療組提高KPS 評分方面優(yōu)于對照組，說明解毒散結(jié)方可明顯提高晚期NSCLC 患者的生活質(zhì)量。疼痛不僅是晚期NSCLC 常見并發(fā)癥，而且化療亦會(huì)導(dǎo)致疼痛。KPS 評分得分越高，提示健康狀況越好，越能忍受治療給身體帶來的不良反應(yīng)，從而更有可能耐受全部治療。本研究顯示，治療組改善疼痛NRS 評分亦優(yōu)于對照組。

綜上所述，解毒散結(jié)方在晚期NSCLC 三線治療后的近期臨床療效稍遜于單藥化療方案，但生存率、中位無進(jìn)展生存期已接近單藥化療方案，同時(shí)可顯著改善患者的中醫(yī)癥狀、提高生活質(zhì)量及緩解疼痛癥狀，且安全性較好。本研究尚存在不足，如樣本量偏少，可能導(dǎo)致研究結(jié)果存在偏倚；隨訪時(shí)間偏短，目標(biāo)人群篩選不夠精確。今后應(yīng)通過擴(kuò)大樣本量，延長隨訪時(shí)間，完善結(jié)局指標(biāo)，結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)研究，進(jìn)一步優(yōu)化解毒散結(jié)方，篩選解毒散結(jié)方的優(yōu)勢受益人群，進(jìn)行深入研究。