論凍干制劑生產(chǎn)質(zhì)量風險及控制要點

李良勇 喻祥瑞 王杰

摘要：隨著現(xiàn)代醫(yī)學的快速發(fā)展與國民經(jīng)濟的進步，凍干制劑開始在醫(yī)療行業(yè)中獲得廣泛應用，凍干制劑在生產(chǎn)調(diào)配過程中容易因人為操作不當而受到微生物的污染，為提升我國凍干制劑生產(chǎn)質(zhì)量水平，必須做好生產(chǎn)車間衛(wèi)生管理工作，調(diào)整安全管理措施，重構質(zhì)量檢測流程。本文詳細介紹了新時代我國凍干制劑生產(chǎn)中的質(zhì)量監(jiān)控流程，總結(jié)了調(diào)控凍干制劑生產(chǎn)質(zhì)量風險的控制要點。

關鍵詞：凍干制劑;生產(chǎn)質(zhì)量風險;管理措施

【中圖分類號】R97 ? ? ? ? ? ? 【文獻標識碼】A ? ? ? ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）07-114-01

前言：凍干制劑是現(xiàn)代醫(yī)學領域不可或缺的重要醫(yī)用產(chǎn)品，為推動我國現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展，想要提升國產(chǎn)凍干制劑的質(zhì)量水平，就必須嚴格控制生產(chǎn)流程，調(diào)整溶劑配制工藝，在縮短制作藥品凍干時間的同時，提升藥品的藥用效果。

一、凍干制劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量監(jiān)控流程分析

（一）工藝用水調(diào)配

工藝用水是新時代凍干制劑調(diào)配工作中常用的原料，用量較大，從灌裝到溶劑配制、過濾等環(huán)節(jié)均需要使用大量工藝用水或不含雜質(zhì)的水溶液，為高效率地完成原料、輔料溶解調(diào)配和器具清洗工作，工作人員必須嚴格控制工藝用水的質(zhì)量，去除工藝用水中含有的污染物，提升凍干制劑的純度。目前我國凍干制劑生產(chǎn)過程中使用的工藝用水多為純化蒸餾水，純度較高，不含任何天然雜質(zhì)。為達到生產(chǎn)工藝質(zhì)量要求，工作人員必須嚴格把控工藝用水蒸餾、提純環(huán)節(jié)的質(zhì)量，在準確把握蒸餾器內(nèi)部機械結(jié)構的前提下，定期清洗蒸餾器中的水容器，去除容器壁上附著的水垢與其他類型的雜質(zhì)，避免此類雜質(zhì)落入純化水中導致工藝用水純度降低，做好配套的消毒殺菌工作，使用濾芯過濾注射用水。

（二）原料、輔料質(zhì)量監(jiān)控

原料的純度決定了凍干制劑的質(zhì)量水平，如果原料中含有少量雜質(zhì)，則凍干制劑的使用效果必然有所下降，純凈度不足的制劑無法發(fā)揮作用。為保證凍干制劑的質(zhì)量與使用效果，必須在使用原料生產(chǎn)制劑前，核查、檢驗原料的純度、可用性，對質(zhì)量不達標的原料進行二次提純處理，以此提升原料利用效率，保證原料、輔料的質(zhì)量達到注射用級別。生產(chǎn)商必須主動與國內(nèi)正規(guī)的供應商進行長期合作，獲得穩(wěn)定的高質(zhì)量原料、輔料供應，對原材料的儲運方式提出明確要求，使用密封性較強的真空包裝袋存儲原料、輔料，避免因包裝漏氣或破損導致空氣中的雜質(zhì)混入原料、輔料之中。工作人員必須根據(jù)具體生產(chǎn)流程在配置溶液時添加活性炭，吸附溶液中的少量雜質(zhì)[1]。

（三）過濾加工

為徹底清除溶液中含有的雜質(zhì)、異物，提升溶劑純度與藥用效果，必須做好料液過濾工作，工作人員可使用全封閉式的過濾系統(tǒng)，去除在溶液中生長的致病細菌，采用具備脫碳功能的過濾器去除料液中多余的碳分子，并對溶液進行除菌、滅菌處理。在組織這一環(huán)節(jié)的過濾滅菌工作之前，必須詳細檢查過濾器內(nèi)部構件的完整性，選擇適當?shù)臑V芯材質(zhì)。

（四）封存處理

在藥劑完成凍干處理后，必須按照現(xiàn)有的藥劑配制流程，在封閉的管狀容器中充入無菌干燥空氣，做好配套的壓塞、軋蓋處理，讓存儲藥劑的容器達到完全密封狀態(tài)，避免因容器密封性不足而導致空氣滲漏到容器內(nèi)部。工作人員必須使用真空加壓包裝封存藥劑，按規(guī)則進行核驗藥品質(zhì)量后再將新生產(chǎn)的凍干制劑放行出廠[2]。

二、我國現(xiàn)代凍干制劑生產(chǎn)中的質(zhì)量控制要點研究

（一）生產(chǎn)工藝管理

為消除潛在的生產(chǎn)質(zhì)量風險，做好質(zhì)量控制工作，工作人員必須按照現(xiàn)有的凍干制劑生產(chǎn)工藝規(guī)程進行操作，在遭遇意外的設備故障、溶液配比失當?shù)葐栴}時，必須及時調(diào)整生產(chǎn)參數(shù)，記錄原輔料加工情況，對已發(fā)生的問題進行研究、論證，并做好風險評估、資料備案工作，保證生產(chǎn)出的藥品質(zhì)量達到規(guī)定標準。工作人員必須根據(jù)生產(chǎn)工藝規(guī)程抽樣檢驗原輔料的質(zhì)量與純度，面向原材料供應商明確提出質(zhì)量要求，使之供應無菌的藥用級原料、輔料，工作人員應當采用先進觀測設備評估原輔料的污染水平，并選擇適當?shù)膬\方式，避免原輔料在運輸過程中發(fā)生泄露或在存儲時因受潮、受熱而受到污染。

為保證凍干制劑的質(zhì)量與安全性，工作人員必須按照生產(chǎn)工藝要求稱量足份的原料、輔料配制溶劑，在稱量原輔料時應靈活調(diào)整稱量方式，避免原料殘渣與輔料發(fā)生接觸產(chǎn)生化學反應，防止出現(xiàn)交叉污染現(xiàn)象。在配制溶劑時，工作人員可選擇使用一步配制法，盡可能地減少設備內(nèi)壁和溶劑的接觸面積，停止使用活性炭吸附器，避免吸附器中過濾網(wǎng)所沾染的微生物融入藥劑之中，可使用二級過濾器，對藥劑進行系統(tǒng)性的消毒處理。在軋蓋環(huán)節(jié)，工作人員必須保證灌裝間空氣的壓差，防止空氣因內(nèi)外空間氣壓差異而發(fā)生倒流，消除溶劑中的固體雜質(zhì)與氣泡，選擇在潔凈區(qū)進行軋蓋處理。

（二）人員管控

為消除潛在的生產(chǎn)質(zhì)量風險，必須嚴格控制每一容易影響凍干制劑生產(chǎn)質(zhì)量的要素，工作人員的活動會對凍干制劑的質(zhì)量產(chǎn)生意外影響，例如工作人員在生產(chǎn)活動中掉落的皮膚碎屑、頭發(fā)、污垢、衣服中的纖維等均可在不經(jīng)意間落入正在配制的溶劑之中，影響藥品質(zhì)量，據(jù)科學研究顯示，每名工作人員在生產(chǎn)車間中每天掉落超過110個顆粒。管理者應當根據(jù)具體情況頒行嚴格的隔離措施，明確要求參與溶劑配制、原輔料稱量的工作人員戴口罩、穿密封防護服，避免人體皮膚碎屑掉入制劑之中。工作人員在配制藥劑時所使用的過濾器效果有限，無法清除所有藥劑中含有的微生物與雜質(zhì)，因此為控制藥劑質(zhì)量，必須采取措施調(diào)節(jié)藥劑中含有的微生物數(shù)量，定期清洗車間中的生產(chǎn)設備，對參與生產(chǎn)活動的職工所穿衣物進行殺菌消毒處理，避免因工作人員的操作活動導致藥劑受到二次污染。管理者必須重點強化工作人員的質(zhì)量意識，使之根據(jù)具體情況選擇合理的工藝參數(shù)，采用有效的殺毒滅菌措施，在縮短各個制藥環(huán)節(jié)的操作時間的同時，減少藥劑受到污染的可能。

三、結(jié)論：

工作人員必須做好供應商審計，把握原輔料的質(zhì)量與受污染程度，把控每一生產(chǎn)環(huán)節(jié)的藥品制程工藝，消除生產(chǎn)質(zhì)量風險管理體系中的漏洞，強化針對生產(chǎn)人員的管理，降低車間中微生物的數(shù)量，根據(jù)生產(chǎn)工藝需要使用二級過濾器。

參考文獻：

[1]于海成，李廣志，王艷紅.凍干制劑生產(chǎn)過程中質(zhì)量風險分析及控制要點[J].臨床醫(yī)藥文獻電子雜志，2020，7（41）：188.

[2]王新全，許文東，唐娜.凍干制劑生產(chǎn)過程中質(zhì)量風險分析及控制要點[J].齊魯藥事，2011，30（09）：548-549.