阿奇霉素輔助治療兒童變應性鼻炎引起的上氣道咳嗽綜合征臨床療效

徐東亞，李艷紅，劉嘉欣，杜啟鵬

(廣州中醫(yī)藥大學附屬廣東中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東佛山 528200)

上氣道咳嗽綜合征(upper airway cough syndrome，UACS)是指因鼻炎、鼻竇炎、慢性咽喉炎等上氣道炎癥引發(fā)的以咳嗽為主要表現(xiàn)的臨床綜合征[1]。一項多中心研究表明，UACS是引發(fā)兒童慢性咳嗽的第二大病因[2]，而在UACS病因中，常見變應性鼻炎(allergic-rhinitis，AR)[1]。對此，有學者提出新診斷名詞“過敏性鼻-支氣管炎”，并從解剖-免疫-病理生理方面對其發(fā)病機制進行了闡述[3]。頑固性咳嗽、鼻部不適(鼻塞、流涕、鼻癢和/或噴嚏)、不自主揉鼻、揉眼和清咽為患兒的學習、生活帶來了不良影響。因此，臨床應重視變應性鼻炎引發(fā)的上氣道咳嗽綜合征(AR-UACS)并給予有效干預。

目前，治療UACS的方案較多，其中聯(lián)合用藥方案的療效優(yōu)于單一用藥[2]，以白三烯受體拮抗劑聯(lián)合吸入型糖皮質(zhì)激素(ICS)方案應用較為廣泛[4]。通過長期臨床實踐，筆者發(fā)現(xiàn)阿奇霉素能有效緩解AR-UACS患兒咳嗽癥狀、鼻部不適感等，推測阿奇霉素可能發(fā)揮了抗炎、調(diào)節(jié)免疫作用，與Markoti C A等[5]研究結(jié)果一致。因此，本研究探討了阿奇霉素輔助治療兒童AR-UACS的有效性及安全性，并進一步研究其作用機制。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究通過我院倫理委員會審批，家屬均知情同意并簽署知情同意書。納入標準：(1)符合中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組慢性咳嗽協(xié)作組制定的《中國兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(2013年修訂)》[6]。①持續(xù)咳嗽>4周，可有白色泡沫痰，咳嗽以晨起或體位變化時為甚；②過敏性鼻炎表現(xiàn)為鼻塞、流涕、咽干并有異物感和(或)反復清咽等癥狀；③咽后壁有濾泡增生，可見鵝卵石樣變，或見黏液樣分泌物附著；④抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑或鼻部激素等治療有效；⑤鼻咽喉鏡檢查可有助于診斷。(2)年齡4～14歲。(3)發(fā)病前24 h未使用糖皮質(zhì)激素(口服、霧化或靜脈給藥)、阿奇霉素等可能干擾試驗結(jié)果藥物。排除標準：(1)病因明確的特異性咳嗽或其他原因引起的非特異性咳嗽，包括肺炎支原體感染引起的慢性咳嗽、咳嗽變異性哮喘、胃食管反流性咳嗽等；(2)心肺系統(tǒng)疾病；(3)肝、腎和造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病；(4)對試驗藥物不耐受或過敏；(5)依從性差、同期接受其他治療。剔除標準：(1)入組后發(fā)現(xiàn)不符合納入標準；(2)臨床資料不全，未能接受治療；(3)不接受計劃隨訪。脫落標準：(1)未能按分期療程用藥；(2)治療期間病情加重，需更換治療方案；(3)治療期間出現(xiàn)過敏反應、藥物不良反應事件或者其他原因需中止治療。

采用隨機、開放、單盲、平行對照的臨床試驗方法，根據(jù)預實驗結(jié)果測定，估計治療組患兒咳嗽癥狀積分下降(3.43±1.22)分，對照組下降(2.21±1.73)分。取α=0.05、β=0.1，估算樣本最小量每組52例，估計脫落率10%，最終選取2013年4月至2019年4月我院兒科門診診斷為AR-UACS患兒140例，按隨機數(shù)表法分為治療組和對照組各70例。治療組脫落4例，完成66例；對照組脫落7例，完成63例，兩組共完成129例。兩組患兒性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 一般資料

1.2 治療方法

兩組均采用常規(guī)治療方法：(1)孟魯司特鈉(Merck SharP & Dohme Limited，國藥準字J20130053，規(guī)格每片 4 mg)<6歲4 mg，6～14歲5 mg，1次/天，療程14 d。(2)糠酸莫米松鼻噴霧劑(MSD Belgium BVBA/SPRL，國藥準字JX20140277)每側(cè)鼻孔1噴(每噴為50 μg)，1次/天(總量100 μg)，均連續(xù)使用14 d。治療組在常規(guī)治療方法的基礎上加用阿奇霉素干混懸劑(輝瑞制藥有限公司，規(guī)格100 mg，國藥準字H10960112)10 mg/kg，1次/天，連續(xù)服用3 d，停藥4 d，7 d為一個療程，連續(xù)服用2個療程，共14 d。對照組在常規(guī)治療的基礎上加用安慰劑，用法、用量、治療方法及療程同治療組。

1.3 觀察指標

1.3.1 咳嗽癥狀積分[7]咳嗽癥狀積分包括日間咳嗽積分、夜間咳嗽積分(見表2)和視覺模擬評分(visual analogue score，VAS)，其中VAS為直線法，標度0～10分，分值越高，程度越嚴重。于治療10 d后，患兒復診時，由家屬和患兒共同參與。

表2 咳嗽癥狀分級標準

1.3.2 臨床指標 記錄白細胞(white blood cell，WBC)計數(shù)、嗜酸粒細胞(eosinophils，EOS)計數(shù)、淋巴細胞(lymphocyte，LYM)計數(shù)、C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、被動凝集法測定肺炎支原體(Mycoplasmapneumo-niae，MP)感染及呼出一氧化氮(FeNO)；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定腫瘤壞死因子(TNF-α)水平；采用電化學發(fā)光(ECL)技術測定血清總免疫球蛋白E(IgE)水平。于治療14 d后，患兒復診時，比較兩組患兒治療前后FeNO、TNF-α和總IgE變化情況。

1.3.3 不良反應 記錄患兒用藥過程出現(xiàn)的不良反應，每次就診時監(jiān)測患兒生命體征，并詢問患兒有無胃腸道反應(惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等)、過敏反應(皮疹、瘙癢等)。于治療14 d后，抽血化驗血常規(guī)，檢測肝腎功能。

1.4 療效評價

參照文獻[8]制定療效評價標準。治愈：治療10 d后，咳嗽、鼻塞癥狀完全消失，未見鼻咽部有分泌物；顯效：治療10 d后，咳嗽、鼻塞明顯減輕，鼻咽部分泌物明顯減少；有效：治療10 d后，咳嗽、鼻塞癥狀好轉(zhuǎn)，鼻咽部分泌物減少；無效：治療10 d后，各臨床陽性體征未見改善?？傆行?(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療后各觀察指標比較

治療10 d后，治療組和對照組咳嗽癥狀積分和VAS比較差異均有統(tǒng)計學意義(t分別為5.824、0.347，P<0.05)；組內(nèi)咳嗽癥狀積分和VAS與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表3。

治療14 d后，治療組和對照組FeNO、TNF-α和總IgE水平比較差異均有統(tǒng)計學意義(t分別為7.595、5.464、7.342，P<0.05)；組內(nèi)FeNO、TNF-α和總IgE水平治療前后比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表4。

表3 兩組患兒治療10 d后咳嗽癥狀積分和VAS比較 分

表4 兩組患兒治療14 d后FeNO、TNF-α和總IgE水平比較

2.2 兩組患兒療效比較

治療10 d后，治療組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(H=10.804，P<0.05)，見表5。

表5 兩組患兒療效比較

2.3 不良反應

治療過程中，3例患兒出現(xiàn)輕度胃腸道不適(惡心、嘔吐)，其中治療組2例，對照組1例，患兒每次就診時生命體征檢查均正常，未見其他不良反應。治療結(jié)束后，兩組患兒血常規(guī)、肝功能(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等)、腎功能(肌酐、尿素氮等)均未見異常。

3 討論

在兒童慢性咳嗽病因中，UACS僅次于咳嗽變異性哮喘，多見于學齡前期和學齡期兒童，而在誘發(fā)UACS的病因中，鼻炎則扮演著最為重要的角色[9]。目前，針對AR-UACS發(fā)病機制的研究較少，存在鼻后滴漏、感覺神經(jīng)敏感性增高等學說[3]，但呼吸道慢性炎癥是一項重要發(fā)病因素，總IgE、TNF-α和FeNO等炎癥因子均參與其中。Fouladi S等[10]研究表明，AR是一種經(jīng)典的Th2介導性疾病，IgE等炎癥因子參與其發(fā)病過程。Sukhan V S[11]研究顯示AR與哮喘患者存在共同的免疫發(fā)病機制，均存在高IgE水平。姜梁等[12]發(fā)現(xiàn)AR患兒TNF-α水平明顯高于健康兒童。而TNF-α水平單克隆抗體對AR小鼠癥狀有改善作用[13]。此外，Siwaporn S等[14]研究表明，健康對照組FeNO水平明顯低于AR組。本研究探討了阿奇霉素治療AR-UACS患兒的有效性及安全性，并進一步研究其作用機制。

阿奇霉素是新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，具有代謝緩慢、半衰期長、療效可靠等特點，是目前治療兒童MP感染的重要措施。本研究結(jié)果顯示，治療組(MP陽性12例)和對照組(MP陽性10例)肺炎支原體(MP)感染比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，阿奇霉素未發(fā)揮抗MP作用。阿奇霉素除抗菌作用外，還具有非特異性抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用[15]，但其機制尚未明確，可能與降低中性粒細胞數(shù)量、抑制白細胞介素和TNF-α生成有關[16]。MAINGUY S S等[17]研究表明，阿奇霉素對嚴重哮喘具有免疫調(diào)節(jié)作用，能降低白細胞介素、TNF-α水平，對氣道重構有改善作用。本研究中治療組咳嗽癥狀積分和VAS改善情況明顯優(yōu)于對照組，提示阿奇霉素治療AR-UACS患兒有效，其機制可能與氣道上皮細胞有抗炎、減少氣道分泌物等作用有關，與Kitsiouli E等[18]研究相一致。同時，研究[19]發(fā)現(xiàn)阿奇霉素可改善各種慢性呼吸系統(tǒng)疾病氣道上皮細胞功能，減少黏液分泌，與本研究結(jié)果一致。此外，與對照組比較，治療組患兒總IgE、TNF-α和FeNO水平下降更顯著，提示阿奇霉素能降低AR-UACS患兒體內(nèi)炎癥因子水平，其機制可能與存在體內(nèi)抗炎、免疫調(diào)節(jié)功能有關，與Sawires H等[20]研究結(jié)果一致，即阿奇霉素能改善患兒免疫功能，降低TNF-α水平。本研究結(jié)果顯示，治療過程中3例患兒(1.42%)出現(xiàn)輕度胃腸道反應，但未見其他不良反應，治療結(jié)束后兩組患兒血常規(guī)、肝功能和腎功能均未見異常，提示其治療安全性較高。

綜上所述，阿奇霉素治療兒童變應性鼻炎引起的上氣道咳嗽綜合征有一定療效，安全性高，推測其機制可能與抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用有關。