光學(xué)相干斷層成像評(píng)估分層斑塊及其與冠狀動(dòng)脈易損性的關(guān)系

范例 陳啟稚 韓志華 卓楊 胡靖超 曾華甦 殷兆芳 許左雋 王長(zhǎng)謙

冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣硬化斑塊沉積導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈管腔狹窄或閉塞是冠心病及急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的主要原因。除管腔狹窄程度外，冠狀動(dòng)脈斑塊成分及其性質(zhì)也是預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈事件的重要因素。隨著高分辨率腔內(nèi)影像技術(shù)的應(yīng)用，對(duì)斑塊的成分及特征有了更深的認(rèn)識(shí)。光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）是一種光學(xué)成像技術(shù)，使用干涉儀記錄不同深度生物組織的反射光，通過(guò)計(jì)算機(jī)重建獲取圖像，是一種新的醫(yī)學(xué)層析成像技術(shù)。OCT的最大優(yōu)勢(shì)在于高分辨率，約為10 μm，接近觀察到組織水平，能清楚地顯示動(dòng)脈粥樣硬化斑塊各種組織層面的特征，有助于準(zhǔn)確評(píng)價(jià)斑塊性質(zhì)。與血管內(nèi)超聲（intravenous ultrasound，IVUS）相比，OCT能更好地顯示冠狀動(dòng)脈血管壁的斑塊組織層和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊成分，如薄纖維帽脂質(zhì)斑塊（thin-cap fibroatheroma，TCFA）、纖維帽、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、大壞死核和血栓等。最近研究將形態(tài)上具有分層特征，有一層或多層光密度并與底層有明確分界的脂質(zhì)斑塊定義為分層斑塊，其發(fā)生機(jī)制可能是斑塊破裂后愈合或是血栓機(jī)化形成［1-2］。隱匿型冠狀動(dòng)脈斑塊破裂并不少見(jiàn)，患者沒(méi)有胸痛癥狀，但發(fā)現(xiàn)3/4的急性心肌梗死患者中存在分層斑塊，說(shuō)明既往發(fā)生過(guò)斑塊愈合［3］。目前應(yīng)用OCT識(shí)別冠心病靶血管分層斑塊并探討其與冠狀動(dòng)脈斑塊易損性的研究較少。本研究旨在通過(guò)OCT檢出冠狀動(dòng)脈分層斑塊，評(píng)估其與冠狀動(dòng)脈易損性的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1. 1 研究對(duì)象

納入2017年6月至2020年12月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院心內(nèi)科住院，經(jīng)過(guò)詳細(xì)詢問(wèn)病史、體格檢查、心電圖和心肌損傷標(biāo)志物檢查，臨床確診為冠心病，臨床類型包括穩(wěn)定型心絞痛、ACS患者。入院后行冠狀動(dòng)脈造影，對(duì)靶血管行OCT檢查。記錄患者的一般資料、既往病史、心血管危險(xiǎn)因素、家族史、臨床資料等。排除全身性疾病者、既往有惡性腫瘤、嚴(yán)重心臟瓣膜疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全者等。還需排除以下病變特征：小血管直徑＜2.0 mm、嚴(yán)重扭曲病變、左主干病變、分叉病變、嚴(yán)重狹窄影響血流的病變。

1. 2 研究方法

1. 2. 1 冠狀動(dòng)脈造影及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI） 主要采用經(jīng)橈動(dòng)脈入徑的Judkins法，每個(gè)冠狀動(dòng)脈病變至少在2個(gè)投影面進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影，對(duì)罪犯血管均行OCT檢查。需要行PCI的患者按照常規(guī)預(yù)擴(kuò)張、支架置入、后擴(kuò)張的操作流程。病變血管包括左前降支（left anterior descending artery，LAD）、主要對(duì)角支、左回旋支（left circumflex artery，LCX）、右冠狀動(dòng)脈（right coronary artery，RCA ），累及上述血管3支及以上者定義為多支病變。

1. 2. 2 藥物治療 所有患者術(shù)前常規(guī)給予雙聯(lián)抗血小板藥物，包括阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛，術(shù)前口服負(fù)荷劑量阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg。術(shù)中應(yīng)用常規(guī)劑量的普通肝素（100 U/kg）。術(shù)后規(guī)范冠心病藥物治療，包括抗血小板聚集藥物、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibiter，ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）、β受體阻滯劑等。

1. 2. 3 OCT 本研究使用美國(guó)圣猶達(dá)醫(yī)療用品有限公司頻域OCT（型號(hào)：C7-XRT-MOCT）。OCT圖像采集使用美國(guó)Light Lab OCT 冠狀動(dòng)脈成像系統(tǒng)軟件分析。在進(jìn)行OCT成像之前，所有被檢測(cè)者應(yīng)充分肝素抗凝。在無(wú)相關(guān)禁忌證的條件下，應(yīng)在冠狀動(dòng)脈靶血管內(nèi)給予硝酸甘油100～200 μg之后獲取圖像，以減少可能存在的血管痙攣。

1. 2. 4 主要觀察指標(biāo) 利用圖像分析軟件對(duì)血管內(nèi)影像進(jìn)行定量分析。收集OCT檢測(cè)靶血管病變的成像指標(biāo)，包括最小管腔面積（minimum lumen area，MLA）、參考管腔面積、面積狹窄率（area stenosis rate，AS%）、膽固醇結(jié)晶、斑塊破裂、巨噬細(xì)胞、微血管化、內(nèi)膜夾層、潰瘍、鈣化斑塊、纖維帽、TCFA、血栓、脂質(zhì)斑塊弧度、脂質(zhì)斑塊長(zhǎng)度、病變長(zhǎng)度等。分層斑塊在OCT上具有分層特征，被定義為具有一層或多層不同光密度的斑塊，并與底層成分有明確的界限，典型的分層斑塊圖像見(jiàn)圖1。將符合標(biāo)準(zhǔn)的患者分成分層斑塊組和非分層斑塊組。

圖1 光學(xué)相干斷層成像分層斑塊典型圖像（白色箭頭表示不同光密度的層，星號(hào)代表導(dǎo)絲）

1. 2. 5 隨訪 收集患者出院后9個(gè)月的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），包括：因心絞痛再入院、因心力衰竭發(fā)作入院、非致死性心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建、心原性死亡。

1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻次和百分比表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）及其曲線下面積（area under curve，AUC）評(píng)價(jià)脂質(zhì)斑塊弧度、脂質(zhì)斑塊長(zhǎng)度對(duì)分層斑塊的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者基本資料比較（表1）

表1 兩組患者基本情況比較

共入選222例冠心病患者，OCT提示109例（49.1%）靶血管見(jiàn)分層斑塊（分層斑塊組），其中LAD 61例（56.0%）、LCX 20例（18.3%）、RCA 28例（25.7%）。分層斑塊組患者中，男性82例（75.2%），高血壓病史75例（68.8%），糖尿病史30例（27.5%），高脂血癥史19例（17.4%）。分層斑塊組患者的用藥情況：阿司匹林98例（89.9%），P2Y12受體抑制劑83例（76.1%），他汀類藥物92例（84.4%），β受體阻滯劑51例（46.8%），ARB/ACEI 48例（44.0%），鈣離子通道阻滯劑22例（20.2%），硝酸酯類10例（9.2%）。分層斑塊組與非分層斑塊組基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

以冠心病不同類型進(jìn)行分析，心肌梗死患者60例，分層斑塊39例（65.0%），非分層斑塊21例（35.0%）；不穩(wěn)定型心絞痛患者56例，分層斑塊25例（44.6%），非分層斑塊31例（55.4%）；穩(wěn)定型心絞痛患者106例，分層斑塊45例（42.5%），非分層斑塊61例（57.5%）。冠心病類型越嚴(yán)重，分層斑塊的占比越高，其中心肌梗死患者與不穩(wěn)定型心絞痛患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.027）；心肌梗死患者與穩(wěn)定型心絞痛患者比較，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005）。

2. 2 兩組患者生化指標(biāo)比較（表2）

表2 兩組患者生化指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者生化指標(biāo)比較（±s）

注：HDL-C，高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C，低密度脂蛋白膽固醇； CRP，C反應(yīng)蛋白

項(xiàng)目 非分層斑塊組（113例）分層斑塊組（109例） P值總膽固醇（mmol/L） 4.01± 1.14 4.21± 1.00 0.146三酰甘油（mmol/L） 1.59± 0.95 1.58± 0.97 0.882 HDL-C（mmol/L） 1.10± 0.49 1.13± 0.76 0.759 LDL-C（mmol/L） 2.65± 1.07 2.91± 1.03 0.061 sd LDL-C（mmol/L） 0.99± 0.45 1.16± 0.38 0.003脂蛋白a（mg/L） 0.14± 0.17 0.15± 0.16 0.484載脂蛋白E（mmol/L） 4.35± 1.12 3.35± 1.06 0.325空腹血糖（mmol/L） 5.89± 2.06 6.30± 2.31 0.145血肌酐（μmol/L） 83.20± 25.79 87.76± 84.07 0.565血尿酸（mmol/L） 333.32± 98.08356.63±108.5900.077肌鈣蛋白（ng/ml） 1.18± 9.06 2.69± 11.57 0.049肌酸激酶-同工酶（U/L） 46.83± 87.17 27.81± 40.14 0.070 B型腦鈉肽（pg/ml） 148.70±404.60 141.31±309.39 0.873 CRP（mg/L） 4.04± 9.83 4.92± 14.12 0.067

兩組患者生化指標(biāo)，其中分層斑塊組小而密低密度脂蛋白膽固醇（small and dense lowdensity lipoprotein cholesterol，sd LDL-C）［（1.16±0.38）mmol/L比（0.99±0.45）mmol/L］、肌鈣蛋白［（2.69±11.57）ng/ml比（1.18±9.06）ng/ml］均高于非分層斑塊組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組患者總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、LDL-C、脂蛋白a、載脂蛋白E、空腹血糖、血肌酐、血尿酸、肌酸激酶-同工酶、B型腦鈉肽、C反應(yīng)蛋白比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2. 3 兩組患者靶血管OCT特征比較（表3）

表3 兩組患者靶血管OCT特征

與非分層斑塊組比較，分層斑塊組MLA更?。郏?.37±1.31）mm2比（3.35±2.23）mm2］、面積狹窄率更大［（69.11±12.26）%比（59.41±17.12）%］、病變長(zhǎng)度更長(zhǎng)［（20.05±8.94）mm比（17.03±7.75）mm］、脂質(zhì)斑塊弧度更大［（250.33±88.02）°比（181.55±115.71）°］、脂質(zhì)斑塊更長(zhǎng)［（17.13±8.78）mm比（11.28±8.52）mm］、纖維帽更薄［（49.04±19.32）μm 比（61.21±9.12）μm］，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。分層斑塊組血栓形成、斑塊破裂、巨噬細(xì)胞、微血管化、膽固醇結(jié)晶、內(nèi)膜潰瘍、內(nèi)膜夾層、鈣化斑塊、TCFA例數(shù)均較非分層斑塊組更多，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2. 4 脂質(zhì)斑塊弧度、脂質(zhì)斑塊長(zhǎng)度對(duì)分層斑塊的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線顯示，脂質(zhì)斑塊弧度預(yù)測(cè)分層斑塊的AUC為0.683，敏感度為87.2%，特異度為43.4%，診斷臨界值為167°（P＜0.001，圖2）；脂質(zhì)斑塊長(zhǎng)度預(yù)測(cè)分層斑塊的AUC為0.688，敏感度為77.1%，特異度為54.0%，診斷臨界值11.8 mm（P＜0.001，圖3）。

圖2 脂質(zhì)斑塊弧度的受試者工作特征（ROC）曲線

圖3 脂質(zhì)斑塊長(zhǎng)度的受試者工作特征（ROC）曲線

2. 5 兩組患者9個(gè)月MACE比較（表4）

表4 兩組患者9個(gè)月MACE的比較［例（%）］

非分層斑塊組和分層斑塊組患者9個(gè)月MACE發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.038），分層斑塊組發(fā)生的MACE較多。兩組患者均無(wú)心原性死亡發(fā)生。

3 討論

近些年得益于冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，冠心病的診療策略也不斷優(yōu)化，尤其是OCT具有高分辨率等特點(diǎn)，能精準(zhǔn)評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，如TCFA、纖維帽厚度、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、微血管化等微觀斑塊特征，對(duì)易損斑塊的識(shí)別，預(yù)測(cè)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)及危險(xiǎn)程度分層至關(guān)重要。有研究發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈斑塊破裂或侵蝕并隨后形成殘留血栓是ACS快速進(jìn)展的主要機(jī)制［3-4］。很多ACS患者雖然沒(méi)有任何胸痛癥狀，但冠狀動(dòng)脈斑塊破裂并不少見(jiàn)。Burke等［5］報(bào)道死于冠狀動(dòng)脈猝死的患者，53%既往存在冠狀動(dòng)脈斑塊破裂并愈合。血栓形成和斑塊愈合可能導(dǎo)致斑塊快速進(jìn)展，組織病理愈合的斑塊在OCT時(shí)具有分層外觀，在形態(tài)上具有分層特征，稱為分層斑塊。分層斑塊在高分辨率的腔內(nèi)影像應(yīng)用時(shí)期并不少見(jiàn)。Wang等［6］發(fā)現(xiàn)204例冠心病患者中119例（58.3%）有分層斑塊。Fracassi等［7］研究發(fā)現(xiàn)376例ACS患者中108例（28.7%）有分層斑塊，在分層斑塊患者中高脂血癥更常見(jiàn)（44.4%比33.2%，P=0.041）。本研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者中靶血管分層斑塊組sd LDL-C高于非分層斑塊組（P=0.003）。LDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)展的重要因素，也與動(dòng)脈粥樣嚴(yán)重程度有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)分層斑塊組血清肌鈣蛋白高于非分層斑塊組（P=0.049），更多的分層斑塊也預(yù)示著既往發(fā)生斑塊破裂或血栓事件更多，斑塊易損性更大，再發(fā)生斑塊破裂或血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)更高。

從冠心病不同類型來(lái)看：本研究發(fā)現(xiàn)心肌梗死患者分層斑塊39例，占比65.0%，不穩(wěn)定型心絞痛患者分層斑塊25例，占比44.6%；穩(wěn)定型心絞痛患者分層斑塊61例，占比42.5%；其中心肌梗死患者與不穩(wěn)定型心絞痛患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.027）；心肌梗死患者與穩(wěn)定型心絞痛患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005）。提示冠心病類型越嚴(yán)重，分層斑塊占比越高，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)越高。Dai等［8］報(bào)道325例急性心肌梗死患者三支血管均行OCT成像，發(fā)現(xiàn)74.5%的急性心肌梗死患者的冠狀動(dòng)脈中檢測(cè)到分層斑塊，與本研究結(jié)果類似。但也有研究提示不同結(jié)果，比如Kurihara等［9］研究發(fā)現(xiàn)在265例冠心病患者中，96例（36.2%）有分層斑塊，分層斑塊在穩(wěn)定型心絞痛患者中比在ACS患者中更常見(jiàn)（57.8%比25.1%，P＜0.001）。Wang等［6］發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性冠心病患者中分層斑塊的發(fā)生率高于ACS患者（75%比51.4%，P=0.001），既往有心肌梗死的患者分層斑塊發(fā)生率高于無(wú)心肌梗死的患者（74.4%比54.5%，P=0.024）。產(chǎn)生上述不同研究結(jié)果的原因可能與研究人群、入選標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)血管及病變等不同有關(guān)，確切機(jī)制尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究分析靶血管OCT的特征，發(fā)現(xiàn)分層斑塊組TCFA更多，纖維帽更薄，大脂質(zhì)核的斑塊更多，病變長(zhǎng)度更長(zhǎng)，說(shuō)明存在分層斑塊的靶血管其斑塊易損性更大，病變更嚴(yán)重。Prati等［10］采用OCT測(cè)定纖維帽厚度，結(jié)果斑塊破裂組纖維帽厚度低于TCFA組［（43±11）μm比（56±9）μm，P＜0.001］。Kimura等［11］發(fā)現(xiàn)分層斑塊較非分層斑塊TCFA（31.6%比0，P=0.020）更多，巨噬細(xì)胞比例更多（89.5%比41.2%，P=0.004），這與本研究結(jié)果一致，同時(shí)分層斑塊組巨噬細(xì)胞、微血管化、膽固醇結(jié)晶等例數(shù)也多見(jiàn)，說(shuō)明微觀不穩(wěn)定的斑塊成分更多。本研究也發(fā)現(xiàn)分層斑塊組MLA更?。≒=0.001），這可能與愈合斑塊有關(guān)，每次血栓機(jī)化或者斑塊愈合加重了病變的狹窄程度。Wang等［6］研究發(fā)現(xiàn)，與無(wú)分層類型的斑塊相比，分層斑塊的管腔狹窄程度更重（P=0.006），病變長(zhǎng)度更長(zhǎng)（P=0.025），病變類型更復(fù)雜（B2/C）（P＜0.001）。Matsuo等［12］認(rèn)為分層斑塊隨著血管管腔狹窄程度逐步嚴(yán)重，其易損性也逐步增加。在研究中也發(fā)現(xiàn)具有大脂質(zhì)池、脂質(zhì)核心特征的病變，包括弧度較大的脂質(zhì)斑塊、長(zhǎng)度較長(zhǎng)的脂質(zhì)斑塊與分層斑塊密切有關(guān)。脂質(zhì)斑塊弧度和脂質(zhì)斑塊長(zhǎng)度對(duì)分層斑塊有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。ROC曲線顯示，脂質(zhì)斑塊弧度預(yù)測(cè)分層斑塊的AUC為0.683，敏感度為87.2%，特異度為43.4%，診斷臨界值為167°；脂質(zhì)斑塊長(zhǎng)度預(yù)測(cè)分層斑塊AUC為0.688，敏感度為77.1%，特異度為54.0%，診斷臨界值11.8 mm。蔡恒烜等［13］認(rèn)為，憑借腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)在體觀察斑塊形態(tài)學(xué)特征來(lái)評(píng)估ACS患者非罪犯斑塊將來(lái)可能發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)是可行的［13］。本研究隨訪發(fā)現(xiàn)，分層斑塊組患者9個(gè)月累計(jì)MACE多于非分層斑塊組（P=0.038）?；诠跔顒?dòng)脈斑塊性質(zhì)的分析，特別是分層斑塊的認(rèn)識(shí)，更好地指導(dǎo)這類患者的藥物治療，對(duì)預(yù)防冠狀動(dòng)脈事件有一定幫助。但本研究存在一定的局限性，研究樣本量較少，且對(duì)患者的預(yù)后仍需進(jìn)一步隨訪。

總之，分層斑塊不僅反映既往有斑塊破裂或血栓形成的愈合史，還反映脂質(zhì)斑塊易損性，能預(yù)測(cè)未來(lái)冠狀動(dòng)脈事件的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突