伴KRAS基因突變女性生殖道同期發(fā)生的黏液上皮化生和腫瘤1例

許周毅，吳 景，宋雪雪，孟 剛，桂照華

患者女性，44歲，自覺腹部包塊半年余入院就診。婦科檢查：盆腔觸及一直徑17 cm包塊，上達(dá)臍水平。遂行經(jīng)腹左側(cè)附件及右側(cè)輸卵管切除術(shù)。患者于術(shù)后11個月及19個月在外院行超聲隨訪，兩次超聲隨訪發(fā)現(xiàn)右側(cè)附件直徑由4 cm迅速增大到14 cm。后行全子宮及右側(cè)卵巢切除術(shù)。該患者無P-J綜合征及家族史。人乳頭狀病毒16種高危型HPV-DNA檢測均呈陰性；子宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢測均未見上皮內(nèi)病變或惡性細(xì)胞。第1次入院盆腔磁共振示：盆腔巨大囊性包塊，大小17.5 cm×11.3 cm×19 cm，考慮左側(cè)卵巢囊腺瘤。第2次入院盆腔磁共振示：盆腔見巨大囊狀腫塊影，呈長T1長T2信號，邊界清，大小14.7 cm×10.0 cm×17.6 cm，考慮右側(cè)卵巢囊腺瘤(圖1)。

圖1 第2次入院右側(cè)盆腔磁共振圖像(T2WI)：可見盆腔內(nèi)巨大囊狀腫塊影，邊界清楚

病理檢查眼觀：雙側(cè)卵巢為囊性腫物，左側(cè)為單房囊性，大小8.0 cm×5.0 cm×2.5 cm，右側(cè)即復(fù)發(fā)側(cè)為多房囊性，大小20.5 cm×14.5 cm×9.5 cm。子宮頸肥大，切面未見特殊。子宮肌層及內(nèi)膜無肉眼可見病變。鏡檢：子宮頸腺體胃型黏液化生，呈小葉狀分布(圖2)。周邊可見移行區(qū)域。高倍鏡下腺上皮細(xì)胞呈柱狀，胞質(zhì)淡染，細(xì)胞核無異型性，整齊排列于上皮細(xì)胞基底部，且核分裂象不易檢及。子宮內(nèi)膜中低倍鏡下可查見囊狀擴(kuò)張的黏液化生型腺體，囊腔內(nèi)可見紫藍(lán)色黏液分泌物。周圍分布正常增生期子宮內(nèi)膜腺體。高倍鏡下可見黏液化生型腺上皮細(xì)胞整齊排列于基底，胞質(zhì)豐富，略嗜堿性。雙側(cè)卵巢低倍鏡下為囊壁樣結(jié)構(gòu)，高倍鏡下可見纖維性囊壁表面襯覆的單層黏液上皮，胞質(zhì)豐富，略呈嗜酸性。免疫表型：子宮頸腺體與雙側(cè)卵巢上皮細(xì)胞均表達(dá)CK7、MUC-1、MUC-5AC和MUC6(圖3)，均不表達(dá)CK20、CDX-2、MUC-2、ER、PR和p16。第1次入院Ki-67增殖指數(shù)為5%，復(fù)發(fā)側(cè)Ki-67增殖指數(shù)10%?；驒z測：KRAS基因突變檢測陽性，突變位點(diǎn)為第13位密碼子，突變類型為G13D點(diǎn)突變(圖4)，本例同時行NRAS、BRAF和PIK3CA的DNA測序，結(jié)果均顯示無突變。

圖2 子宮頸小葉狀增生腺體 圖3 子宮頸LEGH中CK7呈胞質(zhì)陽性，EnVision兩步法

圖4 子宮頸LEGH中KRAS基因G13D點(diǎn)突變

病理診斷：女性生殖道同期發(fā)生的黏液上皮化生和腫瘤(synchronous mucinous metaplasia and neoplasms of the female genital tract, SMMN-FGT)。

討論既往文獻(xiàn)共報(bào)道了16例SMMN-FGT[1-5]，患者年齡37～83歲，平均54歲。16例患者生殖道最常見的病理學(xué)改變?nèi)缦拢浩渲凶訉m頸為子宮頸微偏腺癌伴胃型黏液腺癌(43.8%)，內(nèi)膜為胃型黏液腺癌(31.3%)，輸卵管為普通型胃型腺體化生(43.8%)。其中Ikeda等[4]報(bào)道的病例除生殖系統(tǒng)腫塊之外，尿道口及腸系膜也可發(fā)生SMMN-FGT。免疫表型上，CK7、MUC6在SMMN-FGT中高表達(dá)，p16、MUC2在SMMN-FGT中低表達(dá)。5例p53呈突變型。

SMMN-FGT是一組以腺體胃型黏液性分化為特征，累及女性生殖系統(tǒng)多個部位的多灶性病變，首次由Mikami等[1]提出。鑒別SMMN-FGT最主要的兩個特征：(1)腺體胃型黏液性分化。胃型黏液性分化作為一組系列性病變，包括普通型胃型腺體化生(simple gastric mucinous metaplasia, SGM)、小葉狀宮頸腺體增生(lobular endocervical glandular hyperplasia, LEGH)、不典型小葉狀宮頸腺體增生(atypical lobular endocervical glandular hyperplasia, ALEGH)、子宮頸微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma, MDA)及子宮頸黏液性腺癌胃亞型(gastric-type mucinous carcinoma, GAS)。(2)區(qū)別于腫瘤的浸潤性生長，SMMN-FGT中各個部位腫瘤均為獨(dú)立發(fā)生。

SMMN-FGT中所有腫瘤均為同期發(fā)生是其最主要的特點(diǎn)，需與單發(fā)ALEGH、MDA及GAS局灶浸潤相鑒別。顧偉勇等[2]曾指出SMMN-FGT不是轉(zhuǎn)移的相關(guān)證據(jù)：(1)缺乏脈管癌栓；(2)具有侵襲性的腫瘤成分均為早期病變；(3)臨床進(jìn)展緩慢；(4)復(fù)發(fā)區(qū)域的腫瘤與原發(fā)灶相一致；(5)不同部位的腫瘤之間存在無病變區(qū)域。此外，Mikami等[1]認(rèn)為，當(dāng)交界性黏液性化生區(qū)域以及卵巢胃型黏液性腫瘤作為兩種良性病變同時存在時，提示腫瘤不是浸潤，而是同期發(fā)生。本例：(1)生殖系統(tǒng)各個部位均無侵襲性成分；(2)復(fù)發(fā)時間為18個月，臨床進(jìn)展較慢；(3)復(fù)發(fā)區(qū)域與原發(fā)區(qū)域均為卵巢的黏液性囊腺瘤且MUC6陽性，提示腺體胃型黏液性分化；(4)子宮頸、子宮內(nèi)膜和卵巢之間存在無病變區(qū)域。以上特征符合文獻(xiàn)描述SMMN-FGT的特點(diǎn)。

SMMN-FGT的預(yù)后取決于最嚴(yán)重病變的分級[1]。在SMMN-FGT中，子宮頸的病理分級往往較高，病變的嚴(yán)重程度由子宮頸至卵巢呈現(xiàn)遞減的趨勢。同時胃型黏液性分化作為一組系列性病變，往往伴隨發(fā)生，不會單發(fā)[6]。本例子宮頸腺體發(fā)生了LEGH和SGM，子宮內(nèi)膜發(fā)生了SGM，輸卵管未見異常，雙側(cè)卵巢發(fā)生了黏液性囊腺瘤。所有部位腺體均發(fā)生胃型黏液性分化，且卵巢的病理學(xué)分級不高于子宮頸。故本例腫瘤的發(fā)生發(fā)展規(guī)律符合文獻(xiàn)報(bào)道。

HIK1083和MUC6為胃幽門黏液腺細(xì)胞標(biāo)志物[7-8]，可在SMMN-FGT中表達(dá)。MUC2為腸道杯狀細(xì)胞標(biāo)志物，在SMMN-FGT中為陰性。p53在SMMN-FGT中發(fā)生突變的頻率不絕對。SMMN-FGT可能與P-J綜合征相關(guān)基因STK11[9]，黏液腺癌發(fā)生相關(guān)基因KRAS[10]，以及胃腸道黏液蛋白相關(guān)基因GNAS[11]有關(guān)。Lu等[3]和Nagahama等[5]分別報(bào)道了2例SMMN-FGT，行STK11及KRAS的DNA測序結(jié)果均無突變。本例檢測出KRAS基因發(fā)生了G13D點(diǎn)突變，本例發(fā)生的KRAS基因突變屬于首次報(bào)道。KRAS基因突變可能在SMMN-FGT發(fā)展中起一定作用，但SMMN-FGT發(fā)生的分子機(jī)制仍需更大的樣本報(bào)道以及進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)。