壬二酸聯(lián)合羥氯喹、鹽酸多西環(huán)素在丘疹膿皰型玫瑰痤瘡治療中的臨床價(jià)值

姜 媛，陳文琦，徐雨婷，戴 潔*

1南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院）皮膚科，江蘇 南京 210006；2南京市職業(yè)病防治院，江蘇 南京 210009

玫瑰痤瘡（曾稱為酒渣鼻）是一種病因和病理生理學(xué)尚不清楚的慢性炎癥性皮膚病，好發(fā)于面中部隆凸部位（前額中部、臉頰、下頜和鼻子）［1］。玫瑰痤瘡在不同人群中發(fā)病率為2%～22%［2-4］。這種疾病往往難以控制，還會(huì)引起患者程度不一的社會(huì)心理問題，影響生活質(zhì)量［5］。研究表明與其他人群相比，玫瑰痤瘡患者尷尬、社交焦慮、抑郁的發(fā)生率更高［6］。因此，早期治療和關(guān)注患者心理健康能提高玫瑰痤瘡患者的生活質(zhì)量［7］。自2002年以來，玫瑰痤瘡根據(jù)臨床亞型常分為以下4 種：紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型、丘疹膿皰型、肥大增生型、眼型；前2種為臨床常見類型［8］。對(duì)于紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型多采用外用治療，效果不佳時(shí)可口服羥氯喹聯(lián)合多西環(huán)素進(jìn)行治療。對(duì)于丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的一線治療選擇是口服四環(huán)素類抗生素［9］。而四環(huán)素類抗生素的長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致一些不良反應(yīng)的發(fā)生，如菌群失調(diào)、細(xì)菌耐藥、胃腸道反應(yīng)、頭暈及嗜睡等。羥氯喹使用時(shí)間長(zhǎng)可能會(huì)導(dǎo)致眼底視網(wǎng)膜病變。研究報(bào)道，口服羥氯喹大于5 年發(fā)生視網(wǎng)膜病變的概率為7.5%［10-11］。傳統(tǒng)羥氯喹多西環(huán)素聯(lián)合治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡容易導(dǎo)致上述不良反應(yīng)。而15%壬二酸凝膠是近年來治療玫瑰痤瘡的一種新療法，可以減少上述口服類藥物的部分缺點(diǎn)且能減少系統(tǒng)用藥使用量。15%壬二酸凝膠在玫瑰痤瘡中有多種作用方式，但其主要藥理作用可能是通過降低活性氧而達(dá)到抗炎作用［12］。研究報(bào)道，對(duì)于輕中度丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者，15%壬二酸凝膠是一種有效而安全的一線治療方法［13］。因此，本研究觀察15%壬二酸聯(lián)合羥氯喹和鹽酸多西環(huán)素治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的臨床療效及安全性，為臨床醫(yī)生提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

收集2019年6月—2020年11月南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院皮膚科門診102例丘疹膿皰型玫瑰痤瘡就診者，按照治療方案分成傳統(tǒng)治療組和聯(lián)合壬二酸治療組。聯(lián)合壬二酸治療組48例，其中男14例，女34例，患者年齡21～46歲，病程3～11年，其中4例出現(xiàn)心理問題；傳統(tǒng)治療組54例，其中男11例，女43例，患者年齡19～56歲，病程5個(gè)月～10年，其中1例出現(xiàn)心理問題。治療前均簽署知情同意書，并申報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批件編號(hào)KY20190404-15）。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合丘疹膿皰型玫瑰痤瘡診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；②大于18 歲；③能夠遵守此項(xiàng)研究中的治療規(guī)則，并能被隨訪12周；④知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕期或者哺乳期；②入選標(biāo)準(zhǔn)外其他類型玫瑰痤瘡；③存在其他有可能干擾玫瑰痤瘡診斷和評(píng)估的疾?。ㄈ缰缧云ぱ?、痤瘡等）：④對(duì)3種治療藥物過敏患者；⑤光敏性疾病者；⑥治療期間觀察資料不全、未完成療程及不能按照醫(yī)囑服用藥物的患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

聯(lián)合壬二酸治療組和傳統(tǒng)治療組均采用適當(dāng)?shù)淖o(hù)理并維持，即使用同一品牌的特殊功效護(hù)膚品（具有保濕潤(rùn)膚、修復(fù)屏障的作用），防曬（使用SPF ≥30 PA++～+++防曬霜、戴寬檐帽子、打傘等），避免刺激因素（避免使用pH值呈現(xiàn)出堿性、含酒精的洗護(hù)產(chǎn)品，冷、熱、風(fēng)吹及出汗等刺激），減少情緒波動(dòng)，進(jìn)行壓力管理。聯(lián)合壬二酸治療組采用外用15%壬二酸凝膠（成都卓陽(yáng)生物科技有限公司，川G妝網(wǎng)備字2018003525）聯(lián)合口服鹽酸多西環(huán)素（昆山永信藥品工業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030627），0.1 g/次，1次/d；羥氯喹（上海上藥中西制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990263），0.2 g/次，2次/d。傳統(tǒng)治療組只使用系統(tǒng)用藥，鹽酸多西環(huán)素和羥氯喹，用藥與聯(lián)合壬二酸治療組相同。兩組均治療12 周，然后繼續(xù)隨訪12 周，評(píng)價(jià)復(fù)發(fā)率。壬二酸凝膠使用方法如下：每日早晚各1次，適量薄涂在面部隆突部位，兩組患者在治療6周、12周均做肝腎功能和血常規(guī)檢查，目前未發(fā)現(xiàn)異常。

1.2.2 臨床評(píng)估和療效觀察

在整個(gè)觀察過程中，所有患者都每隔6 周進(jìn)行1 次臨床評(píng)估。由兩名相同的醫(yī)師根據(jù)患者VISIA照片在治療前、治療中和治療后對(duì)患者面部紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹、膿皰［8，14］及生活質(zhì)量［15］等情況進(jìn)行評(píng)分（表1）。計(jì)算療效指數(shù)的公式是：（治療前的總積分-治療后的總積分）/ 治療前的總積分×100%［12］。治愈：療效指數(shù)≥90%；顯效：療效指數(shù)為60%～＜90%；有效：療效指數(shù)20%～＜60%；無效：療效指數(shù)＜20%。有效率=（治愈+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。同時(shí)在患者每次就診時(shí)詢問并詳細(xì)記錄各種藥物在治療期間出現(xiàn)的相關(guān)不良反應(yīng)。

表1 紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張及丘疹膿皰癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.2.3 復(fù)發(fā)率

兩組患者均進(jìn)行12周治療，然后通過電話加部分面診繼續(xù)隨訪12 周，在4 周、8 周、12 周后分別統(tǒng)計(jì)兩組患者的復(fù)發(fā)人數(shù)并進(jìn)行分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Graphpad Prism8.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組評(píng)分比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，采用獨(dú)立樣本Mann-whitney 檢測(cè)；計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)，復(fù)發(fā)率采用Log-rank 檢驗(yàn)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

兩組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

表2 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者不同臨床癥狀治療前、中、后評(píng)分比較

聯(lián)合壬二酸治療組和傳統(tǒng)治療組患者的癥狀評(píng)分（紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹膿皰）在治療中和治療后均有下降，但兩者的臨床癥狀評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

表3 兩組患者癥狀治療前、中、后評(píng)分比較 ［分，M（P25，P75）］

兩組患者紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹膿皰癥狀總積分在臨床治療中和治療后也均減少（表4）。兩組患者臨床癥狀總積分在治療前和治療中比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩者臨床癥狀總積分在治療后和治療前后差值上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），可見聯(lián)合壬二酸治療組的治療效果明顯高于傳統(tǒng)治療組。

表4 兩組患者治療前中后評(píng)分及臨床療效比較

2.3 兩組患者治療有效率比較

在有效率方面，聯(lián)合壬二酸治療組為91.67%，傳統(tǒng)治療組為70.37%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表4）。聯(lián)合壬二酸治療組典型病例見圖1和圖2。

圖1 壬二酸治療組典型病例1治療前、中、后的照片

圖2 壬二酸治療組典型病例2治療前、中、后的照片

2.4 兩組患者治療前、中、后生活質(zhì)量評(píng)分（dermatology life quality index，DLQI）比較

兩組研究對(duì)象的DLQI 在治療中、治療后均明顯下降；且兩組治療后及治療前后DLQI 差值差異均具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表5），由此可見聯(lián)合壬二酸治療組可更明顯改善患者的生活質(zhì)量。

表5 兩組患者皮膚病DLQI評(píng)分 ［分，M（P25，P75）］

2.5 兩組患者復(fù)發(fā)率比較

兩組均經(jīng)過12周治療，然后通過電話加部分面診繼續(xù)隨訪12 周。聯(lián)合壬二酸治療組48 例中，隨訪4 周復(fù)發(fā)0 例，8 周復(fù)發(fā)1 例，復(fù)發(fā)率為2.08%，12周有3例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為6.25%；傳統(tǒng)治療組54例中，隨訪4周復(fù)發(fā)2例，復(fù)發(fā)率為3.70%，8周復(fù)發(fā)3例，復(fù)發(fā)率為5.56%，12周有8 例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為14.81%。兩組進(jìn)行復(fù)發(fā)率分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.032）。

2.6 兩組患者不良反應(yīng)比較

聯(lián)合壬二酸治療組患者中有5例面部感到燒灼和干燥等不適，建議其加強(qiáng)保濕并改善使用壬二酸方法，即在護(hù)膚后局部點(diǎn)涂或通過逐漸延長(zhǎng)使用壬二酸的時(shí)間來建立耐受，以上不良反應(yīng)經(jīng)改善外用壬二酸使用方法后好轉(zhuǎn)；2 例出現(xiàn)輕度腹瀉。傳統(tǒng)治療組患者中有3例出現(xiàn)腹瀉不適的情況。以上不良反應(yīng)癥狀輕微，患者可耐受并完成療程，未發(fā)生其他明顯的不良反應(yīng)。

3 討論

玫瑰痤瘡好發(fā)于20～50 歲的成年人，據(jù)國(guó)外相關(guān)統(tǒng)計(jì)，僅在美國(guó)就有超過1 600 萬人確診患有玫瑰痤瘡［16］。全世界的發(fā)病率估計(jì)超過5%［2］。玫瑰痤瘡雖無生命危險(xiǎn)，但可能引起患者程度不一的社會(huì)心理問題。玫瑰痤瘡患者的抑郁和焦慮明顯增加，甚至?xí)绊懟颊叩娜粘；顒?dòng)［17］。但其發(fā)病機(jī)制尚不明確；可能的機(jī)制是在遺傳背景下，神經(jīng)血管調(diào)節(jié)異常、炎癥反應(yīng)和皮膚屏障功能受損，三者相互作用而產(chǎn)生的慢性炎癥性疾?。?0］。該疾病的臨床表現(xiàn)與癥狀多樣，最常見的面部表現(xiàn)是陣發(fā)性潮紅、紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹膿皰、燒灼感、干燥等；治療采用一般護(hù)理、系統(tǒng)治療（包括四環(huán)素、阿奇霉素、多西環(huán)素、異維A酸、甲硝唑、克拉霉素等）、局部治療（包括15%壬二酸、1%伊維菌素乳膏、0.75%甲硝唑凝膠等）及物理治療［包括強(qiáng)脈沖光（intense pulsed light，IPL）、磷酸氧鈦鉀激光（potassium titanlphosphate，KTP）、脈沖燃料激光（pulsed dye laser，PDL）等［18］］。有學(xué)者認(rèn)為，丘疹膿皰型玫瑰痤瘡是慢性復(fù)發(fā)性、損容性疾病，因此建議采用綜合治療［19］。

多西環(huán)素具有抗炎（非抗菌）活性，可通過抑制丘疹膿皰型玫瑰痤瘡中的中性粒細(xì)胞活動(dòng)和幾種中性粒細(xì)胞的促炎過程［20］，來達(dá)到改善玫瑰痤瘡患者的丘疹膿皰癥狀。但多西環(huán)素易發(fā)生耐藥性和一定不良反應(yīng)（如胃腸道不適、腹痛、腹瀉）［5，10］。羥氯喹主要通過抑制免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、B 細(xì)胞和T 細(xì)胞）的功能，減少促炎細(xì)胞因子的分泌等，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)劑的作用［21］。此外，羥氯喹還可能通過抑制肥大細(xì)胞浸潤(rùn)［22］、抑制血管生成［23］和保護(hù)細(xì)胞免受紫外線B（ultraviolet B，UVB）暴露等［24］而發(fā)揮作用，從而減輕丘疹膿皰型玫瑰痤瘡皮損，改善丘疹膿皰型玫瑰痤瘡紅斑和炎性皮損［25］；但羥氯喹使用超過12個(gè)月可能會(huì)導(dǎo)致眼底視網(wǎng)膜病變［10-11］。為了減少系統(tǒng)用藥的不良反應(yīng)，指南建議外用聯(lián)合治療來提高療效、減少不良反應(yīng)［19］；患者的病情穩(wěn)定后采用單一外用治療進(jìn)行長(zhǎng)期維持治療［20，26-27］。其中15%壬二酸凝膠外用是治療玫瑰痤瘡的一線治療選擇［18］。壬二酸是一種天然植物來源的飽和二羧酸；其主要通過抗炎和抗氧化作用來治療玫瑰痤瘡。壬二酸抗炎活性可能歸因于其清除活性氧（reactive oxygen species，ROS）的能力［28］：其通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）來實(shí)現(xiàn)抑制白介素1（interleukin，IL）-1、IL-6、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等表達(dá)；從而減少活性氧和炎性因子［29］。另外，玫瑰痤瘡患者可產(chǎn)生過度的絲氨酸蛋白酶激肽釋放酶5（Kallikrein-5，KLK5）［10，30-31］。而已有研究表明壬二酸可顯著減少玫瑰痤瘡患者KLK5 以及絲氨酸總蛋白酶活性；所以壬二酸能夠在一定程度上改善玫瑰痤瘡患者紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張和丘疹等癥狀［10，28，32］。

潘廷猛等［33］研究發(fā)現(xiàn)單用羥氯喹組的有效率58.62%，表明單用羥氯喹有效率低，羥氯喹治療丘疹膿皰效果不佳的原因考慮與玫瑰痤瘡發(fā)病與多種微生物（例如蠕形螨、痤瘡丙酸桿菌等）感染有關(guān)。研究表明［34］，多西環(huán)素聯(lián)合羥氯喹有效率76.9%，與本研究的有效率70.37%類似，與單純羥氯喹治療比較，療效明顯增加，表明多西環(huán)素和羥氯喹聯(lián)合使用可提高玫瑰痤瘡的療效，但相關(guān)研究表明多西環(huán)素聯(lián)合羥氯喹治療組存在遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率高的問題，與本研究結(jié)果類似。本研究結(jié)果顯示：聯(lián)合壬二酸治療組有效率（91.67%）明顯高于傳統(tǒng)多西環(huán)素和羥氯喹治療組（70.37%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007）。表明壬二酸聯(lián)合多西環(huán)素、羥氯喹治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡，可以明顯提高療效，同時(shí)有效控制遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)。

本研究?jī)山M患者的DLQI 評(píng)分顯示：聯(lián)合壬二酸治療組治療后DLQI及治療前后DLQI差值均明顯低于傳統(tǒng)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；由此可見外用15%壬二酸凝膠聯(lián)合鹽酸多西環(huán)素和羥氯喹系統(tǒng)治療可更明顯改善患者的生活質(zhì)量。此外，本研究?jī)山M共5例患者出現(xiàn)心理問題，具體表現(xiàn)為焦慮、煩躁。在出現(xiàn)心理問題時(shí)患者癥狀加重，表現(xiàn)為面部潮紅、熱燙感，甚至因焦慮而徹夜難眠，建議患者進(jìn)行心理門診咨詢及評(píng)估，必要時(shí)予以系統(tǒng)服藥干預(yù)，患者在咨詢溝通后焦慮、煩躁緩解。因此，盡管玫瑰痤瘡不威脅生命，卻影響患者的生活及心理健康，治療的同時(shí)要關(guān)注患者心理健康。

本研究中，兩組患者治療12周后通過電話加部分面診繼續(xù)隨訪12 周，聯(lián)合壬二酸治療組隨訪前4 周無人復(fù)發(fā)，8 周1 例復(fù)發(fā)，12 周3 例復(fù)發(fā)，共4 例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為8.33%；傳統(tǒng)治療組隨訪4 周2 例復(fù)發(fā)，8周3例復(fù)發(fā)，12周例復(fù)發(fā)，共13例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為24.07%；差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.032）。由此可見15%壬二酸凝膠聯(lián)合羥氯喹和鹽酸多西環(huán)素的治療方案復(fù)發(fā)率更低。從復(fù)發(fā)時(shí)間來分析，聯(lián)合壬二酸治療組的患者，復(fù)發(fā)時(shí)間延長(zhǎng)，復(fù)發(fā)率較低；同時(shí)沒有觀察到明顯不良反應(yīng)，提示安全性好。

本研究中，兩組患者的不適表現(xiàn)主要是口服用藥導(dǎo)致的胃腸道不適和外用壬二酸引起的灼燒感和干燥癥狀。胃腸道不適未經(jīng)處理，自行緩解；壬二酸引起的不適癥狀經(jīng)改良外用壬二酸使用方法后好轉(zhuǎn)，未予特殊處理。由此可見15%壬二酸凝膠聯(lián)合羥氯喹和鹽酸多西環(huán)素的治療是安全的，無明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)。

15%壬二酸凝膠聯(lián)合羥氯喹、鹽酸多西環(huán)素治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡安全、有效、復(fù)發(fā)率低，可以明顯改善患者的生活質(zhì)量，是丘疹膿皰型玫瑰痤瘡安全而有效的治療方法。但本研究由于樣本量較小，隨訪時(shí)間較短等不足，有待進(jìn)一步完善，以期為臨床丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的治療提供新的治療方案。