育齡期女性卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫惡變的高危因素研究

錢歡歡，林明娟，朱 姝，徐 煒，戴輝華，王秀麗

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，江蘇 南京 210036

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMS）是常見的婦科疾病之一，育齡期女性的患病率為10%～15%。卵巢型EMS 是EMS 中最常見的類型，發(fā)生惡變的EMS 患者中80%以上都是卵巢型EMS。EMS 雖然惡變率不到1%，但一旦惡變，最常見的病理類型是卵巢透明細(xì)胞癌，預(yù)后差，死亡率高。因此，重視EMS 發(fā)生惡變的高危因素對臨床治療和隨訪監(jiān)測具有重要意義［1-2］。目前國內(nèi)外針對EMS惡變臨床高危因素的研究多集中于在卵巢癌病例中回顧性分析合并EMS的患者資料。2018年臺灣Chiang等［3］研究分析了EMS患者發(fā)生惡變的流行病學(xué)特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡增長、收入過高或過低、壓力大、盆腔炎和育齡期延后是內(nèi)異癥惡變的高危因素。但這項研究并未分析EMS 發(fā)生惡變的臨床高危因素。日本學(xué)者Kobayashi 等［4］對6 398例全年齡層的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫（ovarian endometriosis cyst，OEM）患者進行了平均時間長達12.8年的前瞻性隨訪研究，結(jié)果認(rèn)為年齡≥45歲的絕經(jīng)期女性、囊腫直徑≥9 cm是OEM惡變的高危因素。國內(nèi)1項研究對45歲以上的子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)卵巢癌（endometriosis-associated ovarian cancer，EAOC）患者與OEM 患者進行了回顧性分析，認(rèn)為絕經(jīng)期女性、囊腫直徑≥8 cm、合并子宮內(nèi)膜病變是OEM惡變的臨床高危因素［5］。但是，EMS 主要的發(fā)病人群為18～48 歲的育齡期女性，國內(nèi)外尚無針對育齡期OEM 患者惡變高危因素的大樣本研究。本研究通過對比研究1 835 例育齡期OEM患者和31例育齡期EAOC患者的臨床資料，分析育齡期OEM女性發(fā)生惡變的臨床高危因素，以期為臨床診治和隨訪EMS患者提供理論依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象

2012 年1 月1 日—2017 年12 月31 日因患卵巢囊腫就診于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科接受手術(shù)治療的育齡期患者1 866例（18～48歲，排除該年齡段中的絕經(jīng)期女性，排除病史不全、合并其他惡性腫瘤史病例），其中1 835 例術(shù)后病理確診為OEM，31 例病理確診為EAOC，所有病例的病理診斷均經(jīng)過南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兩位以上有經(jīng)驗的病理科醫(yī)生確認(rèn)，EAOC根據(jù)Van Gorp標(biāo)準(zhǔn)進行診斷。

Van Gorp標(biāo)準(zhǔn)［6］：A類，卵巢癌與EMS發(fā)生在同側(cè)卵巢，且存在著病理連續(xù)性；B 類，卵巢癌與EMS發(fā)生在同側(cè)卵巢，并不存在著病理連續(xù)性；C 類，卵巢癌與EMS 發(fā)生在不同側(cè)卵巢或EMS 發(fā)生在包括子宮、輸卵管、宮旁組織、腸道、腹膜、子宮骶韌帶等性腺外器官。

1.2 方法

南京醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院病案室查閱患者病例資料，根據(jù)患者的病史采集情況，收集如下信息。①患者基本信息：年齡；②月經(jīng)史及婚育史：月經(jīng)周期、孕產(chǎn)次；③既往子宮附件手術(shù)史；④臨床輔助檢查：血清腫瘤標(biāo)志物水平、盆腔超聲檢查；⑤手術(shù)情況：手術(shù)方式、術(shù)中情況和病理報告。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

利用SPSS22.0 統(tǒng)計軟件對患者的臨床資料進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。正態(tài)計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗；對單因素分析有意義的因素進行多因素的Logistic 回歸分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。利用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線）評價模型預(yù)測的精度。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析結(jié)果

單因素分析結(jié)果（表1）顯示：年齡≥40 歲、月經(jīng)周期縮短、腫瘤直徑≥7.5 cm、B 超圖像見卵巢囊腫囊壁有乳頭狀結(jié)構(gòu)、單側(cè)囊腫、合并子宮肌瘤是育齡期OEM 惡變的危險因素；未產(chǎn)、痛經(jīng)是育齡期OEM惡變的保護因素；CA125水平、卵巢手術(shù)操作史與育齡期OEM的惡變沒有相關(guān)性。

表1 EAOC與OEM單因素對比研究結(jié)果

2.2 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

對所有單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)差異的數(shù)據(jù)進行多因素Logistic 分析，結(jié)果如表2 所示：患者年齡≥40歲、月經(jīng)頻發(fā)、囊腫直徑≥7.5 cm、超聲檢查見囊壁有乳頭狀結(jié)構(gòu)、單側(cè)囊腫、合并子宮肌瘤是育齡期OEM惡變的獨立影響因素。

表2 EAOC與OEM多因素對比研究結(jié)果

2.3 ROC曲線分析

根據(jù)多因素分析的結(jié)果，構(gòu)造ROC曲線（圖1），該曲線（年齡、月經(jīng)、B 超圖像、囊腫直徑、合并子宮肌瘤、囊腫位置）AUC 0.916，95%CI：0.857～0.974，P＜0.001，對于預(yù)測育齡期OEM 惡變的準(zhǔn)確率為84.2%，靈敏度為87.1%，特異度為84.2%。

圖1 ROC曲線分析

3 討論

自1925年發(fā)現(xiàn)首例EMS惡變的病例以來，國內(nèi)、外學(xué)者對OEM 惡變的高危因素進行了多年研究［7］。作為對既往研究的補充，本研究分析了育齡期（18～48歲）OEM女性發(fā)生卵巢癌的臨床高危因素。結(jié)果顯示，育齡期OEM 的惡變率為1.67%，高于既往研究所報道的EMS 惡變率（＜1%）。Stern 等［8］發(fā)現(xiàn)OEM的惡變率顯著高于其他部位EMS的惡變率，本研究僅針對OEM的惡變率進行研究，這可能是本研究結(jié)果高于既往EMS 惡變率的原因。另外，EAOC嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為：惡變成分與EMS成分存在于同一病變中，并且存在病理連續(xù)性。本研究中EAOC的診斷采用Van Gorp診斷標(biāo)準(zhǔn)，在31例EAOC患者中，有16 例患者屬于Van GorpA 類，即嚴(yán)格符合Sampson 及Scott 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；5 例患者為Van GorpB類，即卵巢子宮內(nèi)膜異位灶與卵巢癌惡性成分存在于同側(cè)卵巢，但是不具有病理學(xué)的連續(xù)性；10 例患者屬于Van GorpC 類，及卵巢癌同時合并有盆腔EMS病灶，從而導(dǎo)致EAOC組病例數(shù)增多，惡變率高于既往研究。

1 項針對45 歲以上的EAOC 患者與OEM 患者的回顧性分析結(jié)果認(rèn)為，絕經(jīng)期女性是OEM惡變的臨床高危因素［5］。我們對育齡期OEM 女性的分析結(jié)果顯示，OEM 的平均年齡為（33.1±7.2）歲，EAOC患者的平均年齡為（40.3±10.1）歲，年齡≥40 歲是育齡期OEM 惡變的獨立高危因素。對于≥40 歲的育齡期OEM女性，需要警惕囊腫惡變的風(fēng)險。

Sampson所提出的經(jīng)血逆流學(xué)說是EMS公認(rèn)的最主要的病因?qū)W說。本研究發(fā)現(xiàn)月經(jīng)頻發(fā)的育齡期OEM 患者其EMS 囊腫惡變的風(fēng)險較月經(jīng)周期≥21 d的患者增加5.20倍。分析原因可能是月經(jīng)頻發(fā)患者的經(jīng)血逆流次數(shù)增加，進而促進了EMS病灶的形成和發(fā)展，增加了惡變的風(fēng)險。

目前國內(nèi)外研究均認(rèn)為囊腫直徑是影響OEM 惡變的獨立高危因素。超聲檢查提示囊腫直徑≥7.9～9.0 cm 時需要警惕OEM 發(fā)生惡變的可能。本研究通過多因素回歸分析和ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，超聲檢查囊腫直徑≥7.5 cm是影響育齡期OEM惡變的獨立影響因素。與囊腫直徑＜7.5 cm 的OEM 相比，囊腫直徑≥7.5 cm 的育齡期OEM 惡變風(fēng)險增加了6.06倍。本研究結(jié)果與既往研究結(jié)果相似，提示我們對于囊腫直徑較大的育齡期OEM 患者應(yīng)謹(jǐn)慎選擇保守治療。

根據(jù)臨床超聲評分系統(tǒng)，B 超影像提示囊壁有乳頭狀結(jié)構(gòu)是考慮囊腫惡變的高危因素。本研究結(jié)果顯示，B 超圖像提示囊壁有乳頭是顯著影響育齡期OEM 惡變的獨立高危因素。囊壁有乳頭的育齡期OEM惡變的風(fēng)險增加了26.52倍。上述結(jié)果提示我們在臨床工作中，對于囊壁有乳頭的育齡期OEM需要警惕其惡變潛能，及早進行手術(shù)干預(yù)。

本研究EAOC 組中單側(cè)發(fā)病的患者比例為90.3%，與OEM組有著顯著的差異，且多因素分析提示單側(cè)發(fā)病是OEM 惡變的獨立影響因素，增加了4.17倍的惡變風(fēng)險。我們推測EAOC的單側(cè)發(fā)病可能與OEM 的單側(cè)發(fā)病有關(guān)，在發(fā)生轉(zhuǎn)移和擴散之前，惡性成分僅局限于囊腫內(nèi)部生長。

關(guān)于合并子宮肌瘤對OEM惡變的影響，現(xiàn)階段的研究較少。2017 年進行的流行病學(xué)研究認(rèn)為合并子宮肌瘤或子宮腺肌病對OEM 的惡變并無顯著影響［5］。本研究結(jié)果顯示，合并子宮肌瘤的育齡期OEM 患者惡變風(fēng)險增加了2.92 倍，是育齡期OEM惡變的獨立影響因素。我們推測這可能是由于內(nèi)異癥、子宮肌瘤、子宮腺肌瘤均是雌激素依賴性疾病，但是在本研究中，子宮肌瘤與子宮腺肌癥僅根據(jù)B超影像進行診斷，這可能導(dǎo)致了部分子宮腺肌瘤被誤診為子宮肌瘤，從而影響研究結(jié)果，故本研究結(jié)論還需進一步的觀察和分析。

有關(guān)血清CA125水平預(yù)測EAOC的價值現(xiàn)仍存在著爭議，本研究中，EAOC組和OEM組血清CA125水平比較無顯著差異，表明CA125的水平對于EMS的惡變無顯著影響，這與既往大多數(shù)研究的結(jié)果相似。但Kobayashi等［4］認(rèn)為在惡變發(fā)生前的很長一段時間里，血清CA125的水平存在著上升趨勢。1項研究對1 例初次手術(shù)時CA125＞1 000 U/mL 但病理診斷為良性EMS的患者進行追蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)患者在幾年后死于廣泛轉(zhuǎn)移的卵巢透明細(xì)胞癌。因此對于無生育要求的女性，即使是在最初手術(shù)中只是發(fā)現(xiàn)了EMS，如果術(shù)前CA125水平呈上升趨勢或是處于較高的狀態(tài)，仍建議行根治性手術(shù)。近年來，人附睪蛋白4（humanepididy-misprotein 4，HE4）等腫瘤指標(biāo)結(jié)合CA125 用于盆腔良惡性腫瘤的診斷研究逐漸深入［10］，其在鑒別診斷及術(shù)后檢測中的優(yōu)越性逐漸顯現(xiàn)。本研究中聯(lián)合檢測了HE4 和CA125 的OEM患者數(shù)量尚不多，待擴大此類患者的樣本數(shù)量后，我們將進一步分析血清CA125和HE4水平在預(yù)測育齡期女性O(shè)EM惡變中的價值。

生育史對OEM 惡變的影響目前仍存在爭議。目前大多數(shù)研究都認(rèn)為因EMS 導(dǎo)致的原發(fā)不孕患者罹患卵巢癌的風(fēng)險增加了3～5倍。本研究單因素分析結(jié)果顯示，無生育史的OEM 患者惡變風(fēng)險降低，多因素回歸分析結(jié)果顯示，生育史對育齡期OEM 的惡變并無顯著影響。這一結(jié)果與既往研究結(jié)果沖突，因此需要進一步的研究探索。

痛經(jīng)是育齡期EMS 患者最常見的臨床癥狀。本研究結(jié)果顯示，痛經(jīng)是OEM惡變的保護因素。這與其他的研究結(jié)論相一致［5］。分析痛經(jīng)是OEM 惡變保護因素的原因在于，由于痛經(jīng)癥狀的存在，促使患者及早診治，使OEM在惡變之前就得到了有效的手術(shù)干預(yù)。

本研究通過多因素分析得到了對育齡期OEM惡變具有獨立影響作用的因素，并構(gòu)造了ROC疾病預(yù)測模型，預(yù)測OEM 惡變的準(zhǔn)確率為84.2%，靈敏度為87.1%，特異度為84.2%。這一結(jié)果提示，年齡≥40 歲、月經(jīng)頻發(fā)、超聲檢查見囊壁有乳頭狀結(jié)構(gòu)、囊腫直徑≥7.5 cm、單側(cè)囊腫、合并子宮肌瘤是育齡期OEM惡變的獨立影響因素。在臨床工作中，對具有以上高危因素的OEM患者要提高警惕，盡早診治，可以減少EAOC的發(fā)生，改善患者預(yù)后。